Das spezifische Immunsystem. T-Lymphozyten und deren Effektormechanismen

Transkript

1 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Das spezifische Immunsystem T-Lymphozyten und deren Effektormechanismen Dr. med. Volker von Baehr

2 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Zelluläre Elemente des Immunsystems Unspezifisches Immunsystem (angeboren, nicht lernfähig) Monozyten Gewebemakrophagen Granulozyten - Neutrophile (PMN) - Eosinophile - Basophile Spezifisches Immunsystem (erworben, lernfähig) - T-Lymphozyten - B-Lymphozyten Antikörper Mastzellen Natürliche Killerzellen

3 Unspezifisches Immunsystem (Entzündungssystem) Spezifisches Immunsystem T-Zellrezeptor Monozyten/Makrophagen keine Antigenspezifität, d.h. jeder kämpft gegen jedes Antigen keine Gedächtnisreaktion TNF-a und IL-1 hemmen sich selbst wieder (über IL1RA, stnf-r, IL-10) Lymphozyten und Antikörper Antigenspezifität, d.h. jedes Antigen wird von speziellen Lymphozyten attackiert Immunaktivierung nur dann, wenn Gedächtniszellen da sind IFNg, IL-2, IL-4 als Effektorzytokine werden durch T reg -Zellen wieder gehemmt

4 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Humoraler Immundefekt Zellulärer Immundefekt Betroffen sind: Extrazelluläre Antigene Bakterien Würmer Pilze Intrazelluläre Antigene oder veränderte Zellen Viren/Protozoen intrazellulär persist. Bakterien, Tumor- und Autoantigene Verantwortlich sind: Spezifisches Immunsystem Unspezifisches Immunsystem Antikörper Makrophagen, Granulozyten Komplementsystem Mannose-bindendes Lektin (MBL) T-Lymphozyten CD4-Helferzellen CD8-Lymphozyten NK-Zellen Zytokine (IFNg, TNF-a)

5 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Erkennbar am Erregerspektrum bei Immundefekten T-Zelldefekte Herpesviren (HSV 1 und 2), CMV, EBV, Adenovirus, Masern, Protozoen, Tumorprävalenz B-Zelldefekte (Antikörpermangel) Pyogene Bakterien (Streptokokken, Staphylokokken, Haemophilus, Pneumokokken, Meningokokken Komplementdefekte Meningo- und Pneumokokken, Haemophilus MBL-Mangelsyndrom Candida, Meningokokken, Herpes genitalis Phagozytendefekte (z.b. septische Granulomatose) Staphylokokken, Klebsiellen, Candida, Aspergillus

6 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Was bedeutet Spezifität? Selektive Aktivierung Klonale Proliferation Memory-Zellen Effektorzellen T-Zell-Reifung Zytokinfreisetzung Das spezifische Immunsystem hält für jedes Fremdantigen exklusive T-Lymphozyten vor.

7 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Der T-Zell-Rezeptor ist die morphologische Grundlage der Spezifität und der hohen Selektivität Antigen (passend für genau diesen T-Zellrezeptor) Das Immunsystem verfügt über T-Zellen mit verschiedenen Spezifitäten (d.h verschiedene T-Zell-Rezeptoren)

8 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , T-Lymphozyten sind auch funktionell spezialisiert (im Unterschied zu den Makrophagen) Lymphozyten T-Lymphozyten B-Lymphozyten Plasmazellen Antikörper CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127 T reg -Zellen TH17-Helferzellen CD8-Lymphozyten CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL) CD8+CD28- suppressorische T-Zellen

9 CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127 T reg -Zellen TH17-Helferzellen Angriffszellen sezernieren nach Aktivierung IFN-g Aufgabe: Aktivierung zytotoxischer T- Zellen, Elimination von infizierten, veränderten und vermeintlich veränderten Körperzellen Immunmodulierende Zellen sezernieren nach Aktivierung IL-4 und IL-5 Aufgabe: Stärkung der Antikörperproduktion, auch IgE, Trigger der Soforttypallergie Toleranzinduzierende Zellen Bremszellen sezernieren nach Aktivierung IL-10 Aufgabe: Verhinderung und Bremsung von Immunreaktionen, Toleranzerhaltung Kontrollzellen sezernieren nach Aktivierung IL-17 Übernehmen bei Erregern die Aufgabe der dauerhaften Kontrolle wenn diese nicht aus dem Körper entfernt werden Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

10 Das Basisprofil Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

11 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Die funktionellen Subgruppen der CD4-Helferzellen können nur an Hand ihrer Zytokinmuster differenziert werden IFNg = TH1 IL-4 = TH2 hier TH2 > TH1-Dysbalance

12 TH1- und TH2 hemmen sich wechselseitig Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

13 CD28 ist der verlässlichste Marker zur Differenzierung zwischen CD8+ zytotoxischen T-Zellen und T-Suppressorzellen

14 Der Begriff CD8-Suppressorzelle sollte nicht mehr verwendet werden, da mehr als 50 % der CD8- Lymphozyten zytotoxische Effektorfunktionen haben! CD8-Lymphozyten Antigenpräsentierende Zelle (Makrophage) CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL) HLA-I + Peptid CD80 CD8+CD28- suppressorische T-Zellen a TCR CD8 CD28 CD8+CD28+ zytoxische T-Zelle (CTL) nur CD28-positive CD8-Zellen können zur Effektorreaktion aktiviert werden Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

15 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Wie funktioniert die T-lymphozytäre (zelluläre) Immunantwort?

16 1. Erkennung Antigenspezifische CD4- und CD8-Lymphozyten erkennen das Antigen spezifisch und werden aktiviert Masernvirus CD4 TH1 Teil des Virus ist das Antigen CD8 Masern spezifische T-Zelle Antigen-spezifische Erkennung

17 2. Aktivierung und Vermehrung CD4-Helferzellen unterstützen die Aktivierung zytotoxischer CD8-Lymphozyten über Zytokine wie IL-2 und IFN-g Masernvirus CD4 TH1 Helferzytokine IL-2, IFN-g CD8 Masern spezifische T-Zelle Antigen-spezifische Erkennung Aktivierung Zellteilung Entzündung IFN-g Perforine Granzyme

18 3. Effektorreaktion Zytotoxische CD8-Lymphozyten attackieren die veränderten Körperzellen IFN-g Perforine Granzyme Masernvirus CD4 TH1 CD8 Masern spezifische T-Zelle IFN-g Perforine Granzyme

19 Typ-IV-Allergien und auch Autoimmunreaktionen nutzen die selben Mechanismen! Nickelionen IFN-g Perforine Granzyme CD4 TH1 CD8 Nickelspezifische T-Zelle IFN-g Perforine Granzyme

20 Die Effektormechanismen der zytotoxischen CD8-Lymphozyten CD8 Granzyme Perforin IFN-g Targetzelle Lyse (Perforineffekt) Nekrose (programmierter Zelltod Apoptose) CD8 Antikörper gegen das Zielantigen Lyse (Perforineffekt) unter Vermittlung eines Antikörpers ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) CD8 CD95 FAS- Ligand DNA- Abbau Todeskuss Induktion von Zellapoptose

21 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Was bremst die T-lymphozytäre (zelluläre) Immunantwort?

22 Antigen-spezifische regulatorische T-Zellen bremsen die Effektorzellantwort CD4 T reg Nickelionen CD4 TH1 IL-2, IFN-g CD8 Nickelspezifische T-Zelle

23 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Toleranz und Entzündungsstop ist eine wichtige Aufgabe des Immunsystems TH1 IFN-g ENTZÜNDUNG IL12 CD4-Helferzelle TH0 TGF T reg TOLERANZ IL10 IL-10 IL4 TH2 IL-4 HUMORALE IMMUNANTWORT Soforttypallergie (IgE) IL-23 TH2 TH17 IL-17 CHRONISCHE ENTZÜNDUNG?

24 Das Monitoring der Treg-Zellen ist obligat bei Tumorpatienten unter immunstimulierender Therapie! Regulatorische T-Lymphozyten (T reg -Zellen)

25 Die gestörte T reg -Bremse trägt zur Entwicklung der Multisystemerkrankung bei Bakterien Makrophagen Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Immunkomplexe Viren intrazellulär persistierende Bakterien Y TNF-a IL-1 + IFN-g gestörte Regulationsfunktion u.a. von Immunzellen, v.a. T reg -Zellen chronische Immunaktivierungen/ systemische Entzündung gestörte Immuntoleranz Allergene (bei Sensibilisierung) Xenobiotika (z.b. Flammschutzmittel, Biozide usw.) T-Lymphozyten Allergien, Autoimmunreaktionen, chronische (ungebremste) Infektionen und Entzündungen

26 Das TH1-Zytokin IFN-g ist für zahlreiche systemische Entzündungseffekte verantwortlich

27 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , IP-10 - idealer Serummarker für die TH1- Immunaktivierung aktivierte TH1-CD4-Zelle IFN-g sehr niedrige und schwankende Serumspiegel IP-10 stabil im Serum messbar pg/ml im Serum IP-10 IFN-g Stunden Tage IP-10 = IFN-g-inducible protein 10

28 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Aber: Eine entzündliche Multisystemerkrankung ist mehr als nur eine Aktivierung des Immunsystems s marksykes@fotolia.com Nervensystem Neuropeptide Immunsystem TNF-a IL-1 IFN-g Katecholamine Cortisol Katecholamine Cortisol Neuropeptide Endokrinium IL-1 IL-6 s juan-gärtner@fotolia.com markus-schnatmann@fotolia.com

29 die sich in zahlreichen unspezifischen Parametern zeigt Störung des Tryptophanstoffwechsels Entzündung Oxidativer Stress Mitochondriopathie

30 Zusammenfassung - Lymphozyten und Antikörper gehören zum spezifischen Immunsystem - Antigenspezifität heißt, dass jedes Antigen von speziellen Lymphozyten attackiert wird - Die funktionelle Differenzierung der Lymphozyten ist nur durch funktionelle Analysen möglich (TH1 / TH2 / TH17-Profil) - Die T-zelluläre Immunantwort ist uniform bei Virus- und Tumorerkrankungen aber auch Typ IV-Allergien und bei Autoimmunität - Eine TH1-Immunaktivierung hat Auswirkungen auf das gesamte Neuro- Endokrino-Immunsystem (ATP, MDA-LDL, TH1 / TH2, Glutathion u.a.) - IFN-g ist das Effektorzytokin der TH1-Zellen, IP-10 ist aber der bessere Serummarker - T reg -Zellen sind die Gegenspieler der TH1-Lymphozyten

31 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Nächste online-fortbildung am 5. Oktober 2011, Uhr Wie interpretiert man den quantitativen Immunstatus Vorstellung von Befunden aus den Bereichen Tumorimmunität, chronische Infektion und Autoimmunerkrankungen Dr. med. Volker von Baehr

32 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,