TH17-Zellen. Ist ein Defekt verantwortlich für persistierende Candidainfektionen. 24. Oktober 2012, 15:00 Uhr

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1 TH17-Zellen Ist ein Defekt verantwortlich für persistierende Candidainfektionen 24. Oktober 2012, 15:00 Uhr Dr. med. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

2 Was sind TH17-Zellen? Labordiagnostik zur Differenzierung von TH17-Zellen Die Rolle von TH17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen TH17-Zellen und Darmimmunität TH17-Defekt als eine Ursache persisitierender Candida- Infektionen Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

3 TH17-Zellen gehören zum spezifischen Immunsystem Unspezifisches Immunsystem (angeboren, nicht lernfähig) Monozyten Gewebemakrophagen Spezifisches Immunsystem (erworben, lernfähig) T-Lymphozyten Granulozyten - Neutrophile (PMN) - Eosinophile - Basophile Mastzellen Natürliche Killerzellen B-Lymphozyten Antikörper Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

4 Unspezifisches Immunsystem (Entzündungssystem) Spezifisches Immunsystem T-Zellrezeptor Monozyten/Makrophagen keine Antigenspezifität, d.h. jeder kämpft gegen jedes Antigen keine Gedächtnisreaktion TNF-α und IL-1 hemmen sich selbst wieder (über IL1RA, stnf-r, IL-10) Lymphozyten und Antikörper Antigenspezifität, d.h. jedes Antigen wird von speziellen Lymphozyten attackiert Immunaktivierung nur dann, wenn Gedächtniszellen da sind IFNγ, IL-4, IL-17 als Effektorzytokine werden durch T reg -Zellen wieder gehemmt

5 Humoraler Immundefekt Zellulärer Immundefekt Betroffen sind: Extrazelluläre Antigene Bakterien Würmer Pilze, Hefen Intrazelluläre Antigene oder veränderte Zellen Viren/Protozoen, Pilze, Hefen intrazellulär persist. Bakterien, Tumor- und Autoantigene Verantwortlich sind: Spezifisches Immunsystem Unspezifisches Immunsystem Antikörper Makrophagen, Granulozyten Komplementsystem Mannose-bindendes Lektin (MBL) T-Lymphozyten CD4-Helferzellen (TH1, TH17) CD8-Lymphozyten NK-Zellen Zytokine (IFNγ, TNF-α)

6 Die Verantwortlichkeit ist auch erkennbar am Erregerspektrum bei Immundefekten T-Zelldefekte Herpesviren (HSV 1 und 2), CMV, EBV, Adenovirus, Masern, Protozoen, Pilze, Hefen (v.a. Candida), Tumorprävalenz B-Zelldefekte (Antikörpermangel) Pyogene Bakterien (Streptokokken, Staphylokokken, Haemophilus, Pneumokokken, Meningokokken) Komplementdefekte Meningo- und Pneumokokken, Haemophilus MBL-Mangelsyndrom Candida, Meningokokken, Herpes genitalis Phagozytendefekte (z.b. septische Granulomatose) Staphylokokken, Klebsiellen, Candida, Aspergillus

7 Auch TH-17-Zellen werden antigenspezifisch aktiviert! TH-17 Antigen (passend für genau diesen T-Zellrezeptor)

8 T-Lymphozyten sind auch funktionell spezialisiert (im Unterschied zu den Makrophagen) Lymphozyten T-Lymphozyten B-Lymphozyten Plasmazellen Antikörper CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127 T reg -Zellen TH17-Helferzellen CD8-Lymphozyten CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL) CD8+CD28- suppressorische T-Zellen

9 CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127 T reg -Zellen TH17-Helferzellen Angriffszellen sezernieren nach Aktivierung IFN-γ Aufgabe: Aktivierung zytotoxischer T- Zellen, Elimination von infizierten, veränderten und vermeintlich veränderten Körperzellen Immunmodulierende Zellen sezernieren nach Aktivierung IL-4 und IL-5 Aufgabe: Stärkung der Antikörperproduktion, auch IgE, Trigger der Soforttypallergie Toleranzinduzierende Zellen Bremszellen sezernieren nach Aktivierung IL-10 Aufgabe: Verhinderung und Bremsung von Immunreaktionen, Toleranzerhaltung Kontrollzellen sezernieren nach Aktivierung IL-17 Übernehmen bei Erregern die Aufgabe der dauerhaften Kontrolle wenn diese nicht aus dem Körper entfernt werden

10 IL-23 TH-0 naive T-Zelle TGF-β, IL-6 + TH-17 GM-CSF Granulopoese TNF-α Systemische Entzündung IFNγ, IL-12, IL4 IL-17 Zielzellen von IL-17 sind: Monozyten B- und T-Lymphozyten Fibroblasten Endothelzellen Epithelzellen (u.a. Darm)

11 Was sind TH17-Zellen? Labordiagnostik zur Differenzierung von TH17-Zellen Die Rolle von TH17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen TH17-Zellen und Darmimmunität TH17-Defekt als eine Ursache persisitierender Candida-Infektionen Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

12 Im quantitativen Immunprofil habe ich keine Aussage über die T-Helfer-Subpopulationen g 31 15,7 0,

13 Durchführung des T-Helferzellstatus (TH1/TH2/TH17-Profil) Basalansatz Zugabe von Mitogenen ConA + SEB Bestimmung von IFNγ,IL-4, IL-17, IL-2 und IL-10 im Zellkulturüberstand 50 Patientenblut Zentrifugation nach 24 h 500 µl RPMI ConA = Concanavalin A (Lektin welches antigen-unspezifisch alle T-Lymphozyten stimuliert) SEB = staphylococcal enterotoxin B = Superantigen, universeller Ligand für T-Zellrezeptoren

14 Die funktionellen Subgruppen der CD4-Helferzellen können nur an Hand ihrer Zytokinmuster differenziert werden IFNγ = TH1 IL-4 = TH2 hier TH2 > TH1-Dysbalance Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

15 Kontrolle nach 6-wöchiger immunmodulierender Therapie (hier mit Bio Bran erfolgt) Jetzt TH2 / TH1-Balance erreicht Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

16 Warum ist dieser TH1/TH2-Ausgleich so wichtig? Traumata Bakterien Pilze Pestizide Metalle Industriegifte Lösungsmittel EMF Weichmacher Viren Nahrungsmittel Nitrosativer Stress Stickstoffmonoxid Superoxid Mitochondriopathie ATP Peroxynitrit Oxidativer Stress inos Entzündung TNF-α IFN-γ Histamin Gestörte Immuntoleranz TH2-Dominanz Verlust von T reg -Zellen Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia, Posttraumatic Stress Disorder, Gulf War Syndrome and Others, ISBN X

17 Was sind TH17-Zellen? Labordiagnostik zur Differenzierung von TH17-Zellen Die Rolle von TH17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen TH17-Zellen und Darmimmunität TH17-Defekt als eine Ursache persisitierender Candida-Infektionen Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

18 Die TH1-/TH2-Balance-Theorie ist bei Autoimmunerkrankungen nicht ausreichend um die Pathogenese zu erklären Chronische Infektionen Allergie Autoimmunität TH1 TH2 1. CD4-Helferzellen exprimieren bei RA verstärkt IFN-γ 2. Funktion von T reg -Zellen ist bei RA vermindert ABER Die Neutralisation von IFN γ oder die genetische Defizienz von IFN γ (IFN γ -/- knock out mouse) verhindert nicht die RA. Lubberts E, 2008 Cytokine 41: 84-91

19 TH17-Zellen fördern v.a. in der Frühphase der Rheumatoidarthritis (RA) die Progression Kulturen von Synovialzellen RA-betroffener Gelenke produzieren spontan hohe Mengen an IL-17 Chaboud M. 1999, Arthritis Rheum 42: IL-17 ist in Synovialflüssigkeit RA-betroffener Gelenke in der Frühphase der Erkrankung erhöht Raza K. Arthritis Res Ther. 2005; 7: Hohe IL17-Spiegel sind prädiktiv für einen schweren Krankheitsverlauf Edmonds J et al. 2006, Arthritis Rheum 54: RA-Patienten zeigen auch in peripheren Blutzellen eine erhöhte IL-17-Expression Kohno M. 2008, Mod Rheumatol 18: NSAIR und Steroid-behandelte Patienten zeigen normale Werte an IL-17 Yamada H. 2008, Ann Rheum Dis 67:

20 TH17-Zellen fördern gemeinsam mit TNF-α die Knochen- Erosion und Knorpeldestruktion bei der RA Abb. aus J.Leipe Z. Rheumatol 2009;

21 Bedeutung von IL-17 / TH17-Zellen bei anderen rheumatologischen Erkrankungen Bei ankylosierender Spondylarthritis sind hohe IL-17-Serumspiegel messbar. Wendling D Joint Bone Spine 74; Bei seronegativer Spondylarthritis sind sowohl mehr TH17-Zellen wie TH1-Zellen im peripheren Blut vorhanden. Jandus C. 2008, Arthritis Rheum 58: Patienten mit SLE zeigen erhöhte IL-17-Spiegel im Blut und vermehrt TH17-Zellen. Die ConA/SEB-induzierte ex vivo Produktion von IL-17 ist erhöht. Wong C. 2008, Clin Immunol 127: CD4-Zellen von Patienten mit Mb. Wegener weisen in vitro einen höheren Anteil an TH17-Zellen auf. Abdulahad WH, 2008, Arthritis Rheum.;58: Bei Patienten mit Lyme Arthritis ist die Zahl der IL-17-produzierenden Synovialzellen nach in vitro-stimulation mit Borrelienantigen erhöht. Infante-Duarte C. 2000, J Immunol 165:

22 Als bekannter Verstärker entzündlicher Autoimmunerkrankungen ist ein erhöhtes IL-17 als Aktivitätsmarker anzusehen.

23 Was sind TH17-Zellen? Labordiagnostik zur Differenzierung von TH17-Zellen Die Rolle von TH17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen TH17-Zellen und Darmimmunität TH17-Defekt als eine Ursache persisitierender Candida-Infektionen Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

24 IL-17 hat zwei Gesichter 1. IL-17 ist Auslöser und Verstärker entzündlicher Autoimmunerkrankungen 2. IL-17 ist Bremse von Entzündungsreaktionen im Darm auf bakterielle Antigene, Candida und Nahrungsmittelantigene (?)

25 TH17-Zellen steuern die Wohngemeinschaft von Fremdantigenen im Darm und dämpfen überschießende Immunreaktionen Immunogene Darmbewohner Bakterien und Lipopolysaccharide Pilze (z.b. Aspergillus) Hefen (z.b. Candida) Nahrungsmittel Chronisch entzündliche Darmerkrankungen werden gefördert durch gestörte Interaktionen zwischen der bakteriellen Flora und dem intestinalen Immunsystem Lochner M et al. 2011, J. EXP. MED ; 208:

26 TH17-Zellen hemmen die TH1-Immunantwort gegen intestinale Fremdantigene Darmlumen B-Zelle IFN-γ? Angriff Akzeptanz Intestinale Submukosa TH-1 IL-12 TGF-β, IL-6 IL-23 TH-17

27 Bei erhöhter Darmpermeabilität (leaky gut) sind die TH17-Zellen besonders beschäftigt Hinweis: Eine reduzierte DAO kann zwar Hinweis auf eine Schädigung der Darmwand sein, kann aber auch genetische Ursachen haben. Die DAO ist kein leaky gut-marker.

28 Patienten mit mukokutaner Candidiasis (CMC) zeigen geringere IL-17 Antworten als gesunde Probanden (IC) IL-17 mrna- Expression IL-17 nach Candida und Mitogen- Stimulation

29 Eine verminderte IL-17 Antworten ist eine Prädisposition für persistierende Candida-induzierte Entzündungen.

30 Das Standardprogramm bei Candida-Infektneigung behält aber seine Gültigkeit!

31 IL-17 und andere Erreger? Unsere Daten unterstützen das Modell, dass die IL-23/IL-17A/TH17- getriggerte Inflammation die Infektion mit Aspergillus fördert und die anti-mykotische Immunresistenz schwächt.

32 Zusammenfassung - TH17-Zellen sind neben den TH1-, TH2- und T reg -Zellen die vierte funktionelle Population der CD4-Helferzellen. - Die Labordiagnostik erfolgt mit dem T-Helferzellstatus (TH1/TH2/TH17). - Bei Autoimmunerkrankungen sprechen erhöhte IL-17-Werte für eine Krankheitsaktivität. - TH17-Zellen hemmen die TH1-Immunantwort gegen intestinale Fremdantigene und kontrollieren persistierende Infektionen. - Erniedrigte IL-17-Werte sind eine Prädisposition für rezidivierende Candida-induzierte Entzündungsgeschehen. - Eine gezielte Induktion der TH-17-Zellen ist bisher nicht möglich (und wahrscheinlich auch zu gefährlich). - Eine Beeinflussung des TH1/TH2/TH17-Profils ist über klassische immunmodulierende Maßnahmen zu erreichen. Eine Laborkontrolle ist anzuraten.