Interferon-gamma. Ein Zytokin mit Januskopf. 02. Mai 2012, 15:00 Uhr

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1 Interferon-gamma Ein Zytokin mit Januskopf 02. Mai 2012, 15:00 Uhr Dr. med. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

2 Wer produziert IFN-gamma? 1. CD4+ TH1-Lymphozyten 2. CD28+CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten 3. Aktivierte Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) 4. Dendritische Zellen (nur im Gewebe, nicht im Blut!) Das bedeutet, dass erhöhte Werte im Blut spezifisch auf eine TH1- bzw. zytotoxische T-Zellaktivierung schließen lassen.

3 IFN-γ ist das Zytokin der Angriffsseite des spezifischen Immunsystems Lymphozyten T-Lymphozyten B-Lymphozyten Plasmazellen Antikörper CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127 T reg -Zellen TH17-Helferzellen CD8-Lymphozyten CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL) CD8+CD28- suppressorische T-Zellen Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

4 CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127 T reg -Zellen TH17-Helferzellen Angriffszellen sezernieren nach Aktivierung IFN-γ Aufgabe: Aktivierung zytotoxischer T- Zellen, Elimination von infizierten, veränderten und vermeintlich veränderten Körperzellen Immunmodulierende Zellen sezernieren nach Aktivierung IL-4 und IL-5 Aufgabe: Stärkung der Antikörperproduktion, auch IgE, Trigger der Soforttypallergie Toleranzinduzierende Zellen Bremszellen sezernieren nach Aktivierung IL-10 Aufgabe: Verhinderung und Bremsung von Immunreaktionen, Toleranzerhaltung Kontrollzellen sezernieren nach Aktivierung IL-17 Übernehmen bei Erregern die Aufgabe der dauerhaften Kontrolle wenn diese nicht aus dem Körper entfernt werden Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

5 Aktivierte CD4 (TH1)- und CD28+/CD8+ Lymphozyten sind die entscheidenden Produzenten des IFN-γ ,

6 Bakterien LPS Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Immunkomplexe Makrophage TNF-α IL-1 IL-6 IL-8 u.a. Myelomonozytäre Entzündung Viren intrazellulär persistierende Bakterien Xenobiotika (z.b. Metalle, Acrylate, Biozide usw.) T-Lymphozyt IFN-γ IL-17 IL-4 IL-10 u.a. Lymphozytäre Entzündung (TH1-Immunaktivierung) Allergene (bei Sensibilisierung) Mastzelle Bakterien Pilze Xenobiotika (z.b. Flammschutzmittel, Biozide usw.) Histamin Leukotriene TGF-β Serotonin u.a. Entzündung durch Mastzellaktivierung (Typ I)-allergische Entzündung

7 Was macht IFN-gamma? IFN-γ ist ein Glykoprotein aus 143 Aminosäuren Wirkt durch Bindung an IFN-γ-Rezeptoren auf: - T-Lymphozyten - Natürlichen Killerzellen - Granulozyten - Makrophagen - Lymphozyten - Endothelzellen - Nervenzellen IFN-γ gehört zu den Typ-II-Interferonen (Typ I-Interferone sind IFN-α und IFN-β)

8 IFN-γ wirkt pleiotrop (d.h. auf verschiedene Zellen) über spezifische Rezeptoren TH1-Zelle IFN-γ T-Zelle TH1-Priming CD8+/ Zytolyse Endothelzelle Adhäsions- Moleküle Homing Granulozyt Makrophage NK-Zelle Respiratory Burst Entzündung APC Entzündung Zytolyse

9 Was macht IFN-gamma? IFN-γ wird immunzellaktivierend: - aktiviert Makrophagen u.a. zur Steigerung der MHC-II-Expression Verbesserung der Antigenpräsentation - fördert die Produktion von bakteriziden Substanzen wie Stickstoffmonoxid und reaktiven Sauerstoffverbindungen Verbesserung des Respiratory Burst der Monozyten, Makrophagen und Granulozyten Essentiell für die Abtötung intrazellulärer Erreger in Makrophagen (v.a. Mykobakterien aber auch Borrelien, Chlamydien, Mykoplasmen etc.) ABER: auch Verstärkung des oxidativen Stress

10 Eine verminderte TH1-Immunkompetenz hat nicht selten eine reduzierte Radikalbildung in Granulozyten zur Folge d.h. eine antioxidative Therapie kann immunsuppressiv sein!

11 Was macht IFN-gamma? IFN-γ wirkt immunaktivierend: - steigert in Synergismus mit IL-2 und TNF-α die Zytotoxizität von CD28+/CD8+ zytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen Eine intakte TH1-Hilfe ist Voraussetzung für eine gute NK-Zellfunktion

12 Was macht IFN-gamma? IFN-γ wirkt immunmodulierend: IFN-γ hemmt die TH2-Lymphozyten und bremst IL-4 Verhinderung der TH2-Dominanz

13 Was macht IFN-gamma? IFN-γ wirkt immunmodulierend: IFN-γ fördert die Synthese der IgG1 und IgG3-Subklassen TH1-Milieu IFN-γ IgG1/IgG3 TH2-Milieu IL-10 + IL-4 IgG2/IgG4

14 TH1-Milieu IFN-γ IgG1/IgG3 TH2-Milieu IL-10 + IL-4 IgG2/IgG4

15 Was macht IFN-gamma? IFN-γ wirkt immunstabilisierend: - fördert in B-Lymphozyten den Klassenwechsel der Antikörper von IgM zu IgG Verbesserung der humoralen Immunität z.b. ist bei Patienten mit chronischer Borreliose bekannt, dass ein IFN-γ-Defizit in Folge einer TH2-Dominanz dazu führen kann, dass die protektiven OspC-IgG-Antikörper nicht gebildet werden.

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17 Was macht IFN-gamma? IFN-γ wirkt selbst zytotoxisch: antivirale und antitumorale Wirkung Masernvirus CD4 TH1 CD8 Masern spezifische T-Zelle Antigen-spezifische Erkennung Aktivierung Zellteilung Entzündung IFN-γ

18 Typ-IV-Allergien und auch Autoimmunreaktionen nutzen die selben Mechanismen! Nickelionen IFN-γ Perforine Granzyme CD4 TH1 CD8 Nickelspezifische T-Zelle

19 Aber: IFN-γ trägt auch zur chronischen Immunaktivierung bei Bakterien Makrophagen Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Immunkomplexe Viren intrazellulär persistierende Bakterien Y Y Y Y Y Y TNF-α IL-1 + IFN-γ gestörte Regulationsfunktion u.a. von Immunzellen, v.a. T reg -Zellen chronische Immunaktivierungen/ systemische Entzündung gestörte Immuntoleranz Allergene (bei Sensibilisierung) Xenobiotika (z.b. Flammschutzmittel, Biozide usw.) T-Lymphozyten Allergien, Autoimmunreaktionen, chronische (ungebremste) Infektionen und Entzündungen

20 IFN-γ ist für zahlreiche systemische Entzündungseffekte verantwortlich

21 IFN-γ fördert die chronische Entzündung im Rahmen der Multisystemerkrankung Stressoren wie z.b. bakterielle und virale Antigene, Pilze, Umweltallergene, Xenobiotika (Pestizide, Lösungsmittel), physische Traumata, schwerer psychologischer Stress Nitrosativer Stress Stickstoffmonoxid Superoxid Mitochondriopathie ATP Peroxynitrit inos silent Inflammation IL-1, TNF-α IL-6, IL-8 IFN-γ NFkB Verlust von T reg -Zellen Gestörte Immuntoleranz Oxidativer Stress z.b. Malondialdehyd

22 ..das heißt, dass IFN-γ auch Ursache der Multisystemerkrankung ist.

23 Was macht IFN-gamma? IFN-γ wirkt zentralnervös: - Limbisches System Induktion von Fatigue und Appetitlosigkeit - Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) Störung der Serotoninsynthese im ZNS

24 IFN-γ aktivierte die IDO-Aktivität und hemmt damit den Tryptophan-Serotoninweg im ZNS Serotonin: Tryptophan + Kynurenine: IFN-γ (auch TNF-α) + Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) Stimmung Schlaf Appetit Sexualverhalten Oxenkrug, Ann N Y Acad Sci 2010 Neurotoxische Wirkung Glutamat-Rezeptor-Wirkung Hemmung des Tryptophan-Transports über die Blut-Hirn-Schranke depressive Symptomatik

25 Deshalb sollte bei erhöhter IDO-Aktivität kein Tryptophan oder 5-HTTP substituiert werden!!!

26 Interferon-gamma-Nachweis im Labor? 1. als Entzündungsmarker im Serum zum Nachweis einer TH1- Immunaktivierung Achtung: IP-10 ist sensitiver als IFN-γ selbst 2. Nach Vollblutstimulation zur Analyse der Verteilung von TH1/TH2/TH17 und T reg -Zellen 3. Nach in vitro-stimulation von Patientenlymphozyten mit Antigenen bei der Effektorzelltypisierung zur: a: Auswahl eines individuell geeigneten TH1-Stimulators b: Charakterisierung von allergen- oder antigenspezifischen T-Lymphozyten

27 Ein normales IFN-γ im Blut (Serum) schließt eine TH1-Immunaktivierung nicht sicher aus

28 IP-10 ist ein idealer Serummarker für das Ausmass der TH1-Immunaktivierung in den letzten Tagen aktivierte TH1-CD4-Zelle IFN-γ sehr niedrige und schwankende Serumspiegel IP-10 stabil im Serum messbar pg/ml im Serum IP-10 IFN-γ Stunden Tage IP-10 = IFN-γ-inducible protein 10

29 Das IP-10 ist auch sensitiver als das früher verwendete Neopterin (bei gleicher Aussage)

30 Interferon-gamma-Nachweis im Labor? 1. als Entzündungsmarker im Serum zum Nachweis einer TH1- Immunaktivierung Achtung: IP-10 ist sensitiver als IFN-γ selbst 2. Nach Vollblutstimulation zur Analyse der Verteilung von TH1/TH2/TH17 und T reg -Zellen 3. Nach in vitro-stimulation von Patientenlymphozyten mit Antigenen bei der Effektorzelltypisierung zur a: Auswahl eines individuell geeigneten TH1-Stimulators b: Charakterisierung von allergen- oder antigenspezifischen T-Lymphozyten

31 Die T-lymphozytären Zytokine sind im Gegensatz zu Makrophagenzytokinen erst nach einer in-vitro Zellstimulation messbar

32 Interferon-gamma-Nachweis im Labor? 1. als Entzündungsmarker im Serum zum Nachweis einer TH1- Immunaktivierung Achtung: IP-10 ist sensitiver als IFN-γ selbst 2. Nach Vollblutstimulation zur Analyse der Verteilung von TH1/TH2/TH17 und T reg -Zellen 3. Nach in vitro-stimulation von Patientenlymphozyten mit Antigenen bei der Effektorzelltypisierung zur a: Auswahl eines individuell geeigneten TH1-Stimulators b: Charakterisierung von allergen- oder antigenspezifischen T-Lymphozyten

33 Eine in vitro-stimulation von IFN-γ spricht dafür, dass TH1-Lymphozyten durch das Immunpräparat stimuliert werden

34 Zusammenfassung IFN-γ wird von aktivierten TH1-CD4-Zellen, zytotoxischen CD28+/CD8+T-Lymphozyten, aktivierten NK-Zellen und (bedingt) dentritischen Zellen sezerniert. IFN-γ aktiviert CD28+/CD8+ zytotoxische T-Zellen, NK-Zellen, Makrophagen und Granulozyten zu ihren Effektorzellantworten IFN-γ fördert in B-Lymphozyten den Klassenwechsel von IgM zu IgG IFN-γ stimuliert v.a. die IgG-1 und IgG-3-Subklassen ABER:

35 Zusammenfassung ABER: IFN-γ ist bei chronischen Entzündungen auch der Vermittler von Entzündungssymptomen (z.b. Fatigue, Anorexie, Schmerz, Depression) Eine TH1-Immunaktivierung hat direkte und indirekte Auswirkungen auf das gesamte Neuro-Endokrino-Immunsystem (ATP, MDA-LDL, TH1/TH2, Tryptophan/Kynurenin, Glutathion u.a.) Im Labor kann die IFN-γ Entzündungsaktivität im Organismus am sichersten über das IP-10 bestimmt werden. Die Verteilung von TH1-Zellen in Relation zu TH2 oder TH17-Zellen wird im stimulierten Zytokinprofil untersucht.

36 Nächste online-fortbildung am Mastzellen - Bedeutung für die Immunabwehr beim Gesunden sowie ihre Rolle bei Allergien, Urtikaria und chronischen Entzündungen 16. Mai 2012, 15:00 Uhr Dr. med. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de