Die chronische Entzündung

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1 Die chronische Entzündung Dr. Volker von Baehr 12. Umweltmedizinische Jahrestagung 18./19. Oktober 2013, Berlin

2 Chronische Entzündungserkrankungen die Epidemie des 21. Jahrhunderts Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med. 2002;347:

3 Was haben chronisch entzündlichen Erkrankungen gemeinsam? Sie beruhen auf immunologischen Überreaktionen gegen: Allergene Heuschnupfen, Medikamentenallergien u.a. Autoantigene Diabetes Typ I, Hashimoto, Multiple Sklerose, Zöliakie u.a Infektionserreger (oft kommensale) Parodontitis, Morbus Crohn, Candidiasis, EBV?, CMV? u.a. (bisher) unbekannte Zielantigene Colitis ulcerosa, Mb. Bechterew, Psoriasis u.a.

4 Institut für Medizinische Diagnostik Die Zunahme betrifft insbesondere Länder mit westlichem d.h. höher entwickeltem Lebensstil Was sind die Ursachen für die Zunahme? Genetik? NEIN, nur prädisponierend für bestimmte Erkrankungen Höheres erreichbares Lebensalter? NEIN Was bleibt übrig? Veränderte Ko-Faktoren Umweltfaktoren Triggerfaktoren

5 Umweltfaktoren die sich in den letzten 50 Jahren in westlichen Industrienationen verändert haben Flammschutzmitteleinsatz Fremdmaterialien im Organismus (Zahnmedizin, Orthopädie..) Haustierhaltung (in der Wohnung) Hygiene (geringere Erregerkonfrontation, sterile Wohnbedingungen) Immunmodulierende Therapien und Impfungen Implantationen, Versieglung, Fluoridierung, KFO, Endodontie Konservierung von Lebensmitteln (Behandlung, Blechbüchsen, PET-Flaschen) Kosmetika Lärmbelastung Mobilfunk, elektromagnetische Felder Nahrungsergänzungsmittel und Nahrungsmittelzusätze Medikamentenverschreibung, Wirkstoffvielfalt Ozon- und Luftschadstoffbelastung Pestizide, Herbizide Stress (Arbeitswelt, Ausbildung, Familie.) Weichmacher und Lösungsmittel weltweiter Nahrungsmitteltransfer (Antigenvielfalt) Wohnungsbau (luftdicht!, hohe Materialvielfalt)

6 Was ist Entzündung? Entzündung ist eine Reaktion(skette) des Organismus auf einen äußeren oder innerlich ausgelösten Entzündungsreiz. Ziel ist, den Auslöser zu eliminieren, zu inaktivieren oder zu kontrollieren. Entzündungsauslöser sind: Erreger oder Erregerbestandteile nekrotisches Gewebe/Zellen mechanische Reize (Fremdkörper, Druck) andere physikalische Faktoren (UV-Licht, Wärme, Kälte) chemische Stoffe und Schwermetalle aber (bei entsprechender Disposition) auch: Autoantigene / Immunkomplexe (apathogene) Erreger Allergene

7 Wir müssen unterscheiden zwischen: Akuter Entzündung - biologisch sinnvoll - der Auslöser ist ein tatsächliches Problem (z.b. ein obligat pathogener Infektionserreger, gealterte oder entartete körpereigene Zellen) Chronischer Entzündung - meist Folge einer Über-/Fehlreaktion des Immunsystems z.b. auf (wenig pathogene) Bakterien, Pilze oder persistierende Viren, Allergene, Autoantigene, Schadstoffe, Metalle, Acrylate etc.

8 Wir haben drei Entzündungssysteme Bakterien LPS Pilze Partikel Xenobiotika Makrophage TNF- IL-1 IL-6, IL-8 IL-10, TGF- CRP Monozytäre/ Makrophagozytäre Entzündung Immunkomplexe Viren intrazellulär persistierende Bakterien Xenobiotika T-Lymphozyt IFN- IL-17 IL-2 IL-4 IL-10 Lymphozytäre Entzündung (Immunaktivierung) Allergene (bei Sensibilisierung) Bakterien Pilze Xenobiotika Mastzelle Histamin Leukotriene TGF- Serotonin TNF- u.a. Entzündung durch Mastzellaktivierung, allergische Entzündung

9 TNF- und IL-1 sind die Schlüsselzytokine der systemischen klassischen Entzündungsreaktion Bakterien LPS Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Xenobiotika TNF- IL-1 s juan-gärtner@fotolia.com s marksykes@fotolia.com Aktivierung und Rekrutierung weiterer Immunzellen Fieber Fatigue Anorexie Immunkomplexe markus-schnatmann@fotolia.com Akute Phase- Reaktion / HHN-Achse- Stressantwort u.a.

10 Alle vermittelten Effekte sind sinnvoll bei einer akuten (notwendigen) Entzündungsantwort Knochen Osteoklastenaktivität Knochenresorption Parodontitis Osteoporose Schleimhaut/Haut Kollagenase u.a. ammp8 Proteinasen Gewebeabbau Muskel Proteinkatabolismus Schmerzwahrnehmung Muskelatrophie Fibromyalgie Fettgewebe Lipoproteinlipase Fettsäurefreisetzung Cachektin-Wirkung Immunsystem Anlockung weiterer Immunzellen (Chemotaxis) T-Zellaktivierung (IFN-g ) Adhäsionsmoleküle Verstärkung der lokalen Entzündung TNF- IL-1 Nervensystem Fieber, Anorexie Fatigue IDO-Aktivität Depression Gefäßendothel Adhäsionsmoleküle Arteriosklerose Schlaganfallrisiko Hormonsystem ACTH, Cortisol Sexualhormone Stresseffekte Mitochondrien ATP-Bildung

11 Es sind die selben Entzündungssysteme und mechanismen die für die akute und auch die chronische Entzündung verantwortlich sind. Was aber bei der akuten Entzündung biologisch sinnvoll ist, ist beim chronischen Entzündungsverlauf für die Pathologie und die Krankheitssymptome verantwortlich. Die Evolution konnte unser Immunsystem in so kurzer Zeit auf chronische Entzündungen nicht vorbereiten Straub 2012

12 Das CRP ist zum Nachweis der chronischen Entzündung nicht ausreichend sensitiv! TNF- IL-1 IL-6 IL-10, TGF- Akute Phase- Reaktion CRP Entzündungsreiz (auf Einzelzellniveau) 90 2h 4h 8h 12h Tage

13 Die chronische Entzündung betrifft nicht nur das Immunsystem Neuropeptide, Vegetatives Nervensystem Zytokine Nervensystem Hormone Neuropeptide, Vegetatives Nervensystem Immunsystem Hormone Endokrinium Zytokine s juan-gärtner@fotolia.com markus-schnatmann@fotolia.com

14 Das Immunsystem aktiviert die Hypothalamus- Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse Neuropeptide, Vegetatives Nervensystem Zytokine Nervensystem Hormone Neuropeptide, Vegetatives Nervensystem Immunsystem Hormone Endokrinium Zytokine s juan-gärtner@fotolia.com markus-schnatmann@fotolia.com

15 Der Kortisolanstieg dient der Immunregulation und der Kontrolle der Entzündung Gehirn CRH Proentzündliche Zytokine (TNF-, IL1, IFN u.a.) s marksykes@fotolia.com Hypophyse ACTH Nebenniere s juan-gärtner@fotolia.com markus-schnatmann@fotolia.com Aktivierte Immunzellen Antigen Glukokortikoide

16 Das Immunsystem beeinflusst über die Zytokine die Hormonsynthese auch unmittelbar. Neuropeptide, Vegetatives Nervensystem Zytokine Nervensystem Hormone Neuropeptide, Vegetatives Nervensystem Immunsystem Hormone Endokrinium Zytokine s juan-gärtner@fotolia.com markus-schnatmann@fotolia.com

17 TNF- fördert die Cortisolsynthese in der Nebenniere und hemmt die Synthese der Sexualhormone Nebenniere Gonaden Cholesterin TNF hydroxy-dhea Pregnenolon 17a-Hydropregenolon DHEA DHEA(S) Progesteron 17a-Hydroprogesteron TNF- TNF- Androstendion Östron 11-Desoxykortikosteron + 11-Desoxykortisol TNF- TNF- Kortikosteron 18-Hydroxy-Kortikosteron Kortisol Testosteron + 17 Östradiol Aldosteron Kortison TNF- Straub R.H. Pathophysiologie komplexer chronischer Erkrankungen, Band 1

18 Bei chronischer Entzündung zeigt sich oft ein erhöhtes Cortisol und ein vermindertes DHEAS im Blut

19 Aber auch viele Hormone zeigen Effekte auf Immunzellen Neuropeptide, Vegetatives Nervensystem Zytokine Nervensystem Hormone Neuropeptide, Vegetatives Nervensystem Immunsystem Hormone Endokrinium Zytokine s juan-gärtner@fotolia.com markus-schnatmann@fotolia.com

20 ... denn alle Immunzellen tragen auch Hormonrezeptoren (modifiziert nach Straub R.H. Pathophysiologie komplexer chronischer Erkrankungen Band 1) Hypothalamus Hypophyse Drüsen GHRH CRH GH ACTH TSH TRH Somatostatin Prolaktin Cortisol Östrogene Testosteron Monozyten/ Makrophagen?? T-Zellen? keine B-Zellen NK-Zellen???????? Granulozyten??????????

21 Zytokine vermitteln zahlreiche Effekte im ZNS Neuropeptide, Vegetatives Nervensystem Zytokine Nervensystem Hormone Neuropeptide, Vegetatives Nervensystem Immunsystem Hormone Endokrinium Zytokine s juan-gärtner@fotolia.com markus-schnatmann@fotolia.com

22 Serotonin steuert zahlreiche Funktionalitäten im ZNS L-Tryptophan Blut-Hirn-Schranke Serotonin 5-Hydroxytryptamin (5-HT) Tryptophanhydroxylase Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase Stimmung Schlaf Appetit Sexualverhalten Temperaturregulation Schmerzwahrnehmung

23 IFN- und TNF- induzieren die Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) und hemmen so die Serotoninsynthese im ZNS Blut-Hirn-Schranke Serotonin L-Tryptophan + IFN- +TNF- + Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) Kynurenine Stimmung Schlaf Appetit Sexualverhalten Temperaturregulation Schmerzwahrnehmung Oxenkrug, Ann N Y Acad Sci 2010 Neurotoxische Wirkung Glutamat-Rezeptor-Wirkung Hemmung des Tryptophan-Transports über die Blut-Hirn-Schranke depressive Symptomatik

24 Deshalb sollte trotz Serotoninmangel bei erhöhter IDO- Aktivität kein Tryptophan substituiert werden!!!

25 Wie könnten Stressoren die Immunantwort beeinflussen und chronische Entzündung induzieren? Flammschutzmitteleinsatz Fremdmaterialien im Organismus (Zahnmedizin, Orthopädie..) Haustierhaltung (in der Wohnung) Hygiene (geringere Erregerkonfrontation, sterile Wohnbedingungen) Immunmodulierende Therapien und Impfungen Implantationen, Versieglung, Fluoridierung, KFO, Endodontie Konservierung von Lebensmitteln (Behandlung, Blechbüchsen, PET-Flaschen) Kosmetika Lärmbelastung Mobilfunk, elektromagnetische Felder Nahrungsergänzungsmittel und Nahrungsmittelzusätze Medikamentenverschreibung, Wirkstoffvielfalt Ozon- und Luftschadstoffbelastung Pestizide, Herbizide Stress (Arbeitswelt, Ausbildung, Familie.) Weichmacher und Lösungsmittel weltweiter Nahrungsmitteltransfer (Antigenvielfalt) Wohnungsbau (luftdicht!, hohe Materialvielfalt) Indem sie die Immuntoleranz stören!!!!

26 Institut für Medizinische Diagnostik Kunststoffe Psychologischer Stress Metalle Pilze Biozide Industriegifte EMF Mercaptane/Thioether Bakterien Lösungsmittel Weichmacher Viren Nitrosativer Stress + Nahrungsmittel Superoxid Peroxynitrit inos gestörte Immuntoleranz Mitochondriopathie Chronische Entzündung Oxidativer Stress Entwicklung weiterer Sensibilisierungen Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Lehrstuhl Biochemie an der Washington State University ML.:Explaining 'Unexplained Illnesses

27 Institut für Medizinische Diagnostik Kunststoffe Psychologischer Stress Metalle Pilze Biozide Industriegifte EMF Mercaptane/Thioether Bakterien Lösungsmittel Weichmacher Viren Nitrosativer Stress + Nahrungsmittel Superoxid Peroxynitrit inos gestörte Immuntoleranz Mitochondriopathie Chronische Entzündung Oxidativer Stress Entwicklung weiterer Sensibilisierungen

28 Die Immuntoleranz wird wesentlich durch die regulatorischen T-Lymphozyten (T reg -Zellen) realisiert. Eine Störung im Immunsystem hat auch den Verlust der Toleranz zur Folge d.h. entzündungsbedingte Immunfehlfunktionen können die Entwicklung von Allergien, Autoimmunerkrankungen und Chronischen Entzündungen fördern.

29 1. Erkennung Antigenspezifische CD4- und CD8-Lymphozyten erkennen das Antigen spezifisch über den T-Zellrezeptor Virus CD4 Teil des Masernvirus CD8 Masernspezifischer T-Lymphozyt Antigen-spezifische Erkennung

30 2. Aktivierung und Vermehrung CD4-Helferzellen unterstützen die Aktivierung zytotoxischer CD8-Lymphozyten über Zytokine wie IL-2 und IFN- CD4 Helferzytokine IL-2, IFN- Teil des Masernvirus CD8 Masernspezifischer T-Lymphozyt Antigen-spezifische Erkennung Aktivierung Zellteilung Entzündung IFN- Perforine Granzyme

31 3. Effektorzellantwort T-Lymphozyten eliminieren die infizierte Targetzelle IFN- Perforine Granzyme Angriff CD4 IL-2 IFN- CD8 Masernspezifischer T-Lymphozyt Antigen-spezifische Erkennung Aktivierung Zellteilung Entzündung IFN- Perforine Granzyme

32 Der selbe Mechanismus greift bei der Typ IV-Allergie Allergene/ Haptene IFN- Perforine Granzyme CD4 IL-2 IFN- CD8 IFN- Perforine Granzyme

33 ... und bei zellulär bedingten Autoimmunerkrankungen im Falle einer gestörten Immuntoleranz Autoantigene IFN- Perforine Granzyme CD4 IL-2 IFN- CD8 IFN- Perforine Granzyme

34 IFN- Perforine Granzyme TGF- IL-10 CD4 T reg CD4 CD8 IFN- Perforine Granzyme T reg -Zellen hemmen parakrin andere T-Lymphozyten über Ausschüttung von TGF-β und Interleukin-10 sowie über direkten Kontakt.

35 Die Immuntoleranz wird gestört durch: - Chronische Entzündung ( Alarmstimmung ) myelomonozytäre Entzündung (TNF-, IL-1, Histamin, TH1 TH2-Shift, oxidativer/nitrosativer Stress) - gestörte Zellinterkationen im Immunsystem Adhäsionsmoleküle, T-Zellaktivierung - ungünstiges Reaktionsmilieu z.b. Säure-/Basenhaushalt, Mitochondriopathie, Spurenelementmangel - gestörte neuroendokrine Regelkreise (Stressantwort) Die Immuntoleranz ist nicht messbar aber Parameter der chronischen Entzündung!

36 Die Labordiagnostik der chronischen Entzündung unterscheidet sich von der bei akuter Entzündung Akute Entzündung Chronische Entzündung CRP und andere Akute-Phase-Proteine der Leber Leukozytose TNF- Entzündung? IP-10 TH1-Immunaktivierung? Histamin Mastzellaktivierung? MDA-LDL Oxidativer Stress? Nitrotyrosin Nitrosativer Stress? ATP (in Leukozyten) Mitochondrienfunktion?

37 Institut für Medizinische Diagnostik Kunststoffe Metalle Pilze Bakterien Biozide Psychologischer Stress Mercaptane/Thioether EMF Industriegifte Lösungsmittel Weichmacher Viren Nitrosativer Stress Nitrotyrosin + Nahrungsmittel Superoxid inos Peroxynitrit Mitochondriopathie ATP intrazellulär Oxidativer Stress MDA-LDL Chronische Entzündung TNF- IP-10 Histamin gestörte Immuntoleranz Entwicklung weiterer Sensibilisierungen

38 Mitochondriopathie und Oxidativer Stress sind (oft) Teil der systemischen Entzündung

39 Institut für Medizinische Diagnostik Dieser Befund schließt eine chronische Entzündung weitestgehend aus

40 Institut für Medizinische Diagnostik Die Qualität der Immuntoleranz ist von vielen Einflussfaktoren abhängig Einflussfaktoren -Spurenelemente -Vitamine -...

41 Institut für Medizinische Diagnostik Vitamin D ist nicht nur antientzündlich sondern könnte auch die Immuntoleranz beeinflussen Kunststoffe Metalle Pilze Bakterien Biozide Psychologischer Stress Mercaptane/Thioether EMF Industriegifte Lösungsmittel Weichmacher Viren VitD3 Nitrosativer Stress + Nahrungsmittel? Superoxid VitD3 Mitochondriopathie inos Peroxynitrit VitD3 Oxidativer Stress VitD3 Chronische Entzündung VitD3 gestörte Immuntoleranz Entwicklung weiterer Sensibilisierungen

42 Vitamin D3-Mangel ist mit verschiedenen chronisch entzündlichen Erkrankungen assoziiert! Solide Tumoren Kolon, Brust (Magen Prostata,Niere, Leber) Tuberkulose Respiratorische Infekte Herzinsuffizienz Herzinfarkt Osteoporose Parodontitis Periimplantitis Vitamin D3-Mangel Diabetes mellitus Autoimmunkrankheiten (Rheumatoidarthritis, Morbus Crohn, Multiple Sklerose) Bluthochdruck Arteriosklerose Koronarsklerose Angsterkrankungen Parkinson, Alzheimer Cannell J.J. et al.: Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect. 2006: S

43 Vitamin D fördert die Entwicklung von regulatorischen T-Lymphozyten (T reg ). 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and IL-2 combine to inhibit T cell production of inflammatory cytokines and promote development of regulatory T cells expressing CTLA-4 and FoxP3. Jeffery LE, J Immunol ;183: CD4 TGF- IL-10 CD4 T reg CD8 IFN- Perforine Granzyme

44 7-Dehydrocholesterol Haut Provitamin D3 UV-B Vitamin D3 CYP 2R1 Leber 25-Hydroxyvitamin D Calcidiol gebunden an Vitamin D-bindendes Protein (GC-Gen) Niere (Keratinozyten, Immunzellen) 1, 25-Dihydroxyvitamin D Calcitriol + 1 -Hydroxylase (= CYP27B1-Hydroxylase) - PTH IFN FGF23 (aus Knochen) Leptin (aus Fettgewebe) Zielzellen Bindung an Vitamin D-Rezeptor Transkription Vitamin D-abhängiger Gene

45 rs4588 = T436K Assoziation mit 25(OH)D3-Mangel p = Assoziation mit unzureichendem Ansprechen bei Vitamin-D3-Gabe p = GC-Gen = Vitamin-D bindendes Protein Der Polymorphismus rs4588 im Vitamin-D-bindenden Protein ist assoziiert mit einem Vitamin-D3-Mangel und mit einem unzureichenden Anstieg an 25(OH)D3 unter Vitamin-D3-Gabe. Patienten mit diesem Genotyp benötigen daher möglicherweise eine höhere Vitamin-D3-Dosierung.

46 Institut für Medizinische Diagnostik Diagnostik und Therapie bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen? Kunststoffe Metalle Pilze Bakterien Biozide Psychologischer Stress Mercaptane/Thioether EMF Industriegifte Lösungsmittel Weichmacher Viren Nitrosativer Stress + Nahrungsmittel Superoxid Peroxynitrit inos gestörte Immuntoleranz Mitochondriopathie Chronische Entzündung Oxidativer Stress Entwicklung weiterer Sensibilisierungen

47 Zusammenfassung Bei chronisch entzündlichen Erkrankungen ist der Verlust der Toleranz gegen Autoantigene und andere Fremdantigene (Erreger, Allergene) ein zentraler pathogenetischer Faktor. Die chronische Entzündung ist assoziiert mit Störungen in zahlreichen biologischen Regelkreisen, erkennbar an einer Vielzahl von pathologischen Labormarkern. Cave: kausal beteiligt vs. Epiphenomen! Die mit einer chronischen Entzündung assoziierten Laborwertveränderungen sind (fast) immer unspezifisch. Umwelttrigger können die chronische Entzündung fördern. Unkontrollierte immunstimulierende Therapien sind bei Patienten mit chronischen Entzündunserkrankung kontraindiziert.