Ändern genetische Erkenntnisse unsere Sicht auf den Vitamin D-Mangel? 19. März 2014, 15:00 Uhr

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1 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , Ändern genetische Erkenntnisse unsere Sicht auf den Vitamin D-Mangel? 19. März 2014, 15:00 Uhr Dr. Sabine Schütt

2 Sonne UV-B Haut Pro-Vit D3 Epidermis Pre-Vit D3 Vitamin D3 1α,25(OH) 2 D3 (Calcitriol) Vitamin D3/D2 Nahrung 5 % 95 % in die Zielzellen Niere 25(OH)-D3 (Calcidiol) Leber Provitamin D3 = 7-Dehydrocholesterol (7-DHC) 25(OH)-D = 25-Hydroxyvitamin D 1α,25(OH)2D = 1α,25-Dihydroxyvitamin D

3 Der Vitamin-D-Rezeptor ist ein Transkriptionsfaktor, der die Genexpression Vitamin D-abhängiger Gene reguliert. 1,25- (OH) 2 D 3 Calcitriol DNA VDR Zielzelle

4 Der Vitamin-D-Rezeptor ist ein Transkriptionsfaktor, der die Genexpression Vitamin D-abhängiger Gene reguliert. 1,25- (OH) 2 D 3 Calcitriol DNA VDR VDR Gentranskription Zielzelle

5 Der Vitamin-D-Rezeptor ist ein Transkriptionsfaktor, der die Genexpression Vitamin D-abhängiger Gene reguliert. Immunfunktion antiinflammatorische Zytokine T-Zellproliferation Kalziumhomöostase Knochenmetabolismus 1,25- (OH) 2 D 3 Calcitriol Zellzyklus Apoptose DNA VDR VDR Gentranskription Protein Zielzelle

6 Einfluss von Vitamin D auf das Immunsystem 1. Einfluss auf das unspezifische Immunsystem (Makrophagen) - Induktion antimikrobieller Peptide in Makrophagen - Antientzündliche Wirkung (Hemmung von NFκB) 2. Einfluss auf das spezifische Immunsystem - Verbesserung der Effektorzellantwort von T-Lymphozyten nach erfolgter T-Zellaktivierung - Hemmung der TH1-Immunantwort, Förderung von TH2 3. Einfluss auf die Immuntoleranz - Induktion von T reg -Zellen - Hemmung der Reifung von Dentritischen Zellen

7 Vitamin D3-Mangel ist aber auch mit verschiedenen chronisch entzündlichen Erkrankungen assoziiert! Solide Tumoren Kolon, Brust (Magen Prostata,Niere, Leber) Tuberkulose Respiratorische Infekte Herzinsuffizienz Herzinfarkt Osteoporose Parodontitis Periimplantitis Vitamin D3-Mangel Diabetes mellitus Autoimmunerkrankungen (Rheumatoidarthritis, Morbus Crohn, Multiple Sklerose) Bluthochdruck Arteriosklerose Koronarsklerose Angsterkrankungen Parkinson, Alzheimer Cannell J.J. et al.: Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect (6): S

8 Wieviel Vitamin D braucht der Mensch?

9 Das 25-OH Vitamin D3 ist Ausdruck des Bestandes im Organismus. Calcidiol Calcitriol Achtung: Dimensionsunterschied von 1:1000 beachten!

10 Sonne UV-B Haut Pro-Vit D3 Epidermis Pre-Vit D3 Vitamin D3 1α,25(OH) 2 D3 (Calcitriol) Vitamin D3/D2 Nahrung 5 % 95 % VDBP -VitD3 in die Zielzellen Niere 25(OH)-D3 (Calcidiol) VDBP -VitD3 Leber Provitamin D3 = 7-Dehydrocholesterol (7-DHC) 25(OH)-D = 25-Hydroxyvitamin D 1α,25(OH)2D = 1α,25-Dihydroxyvitamin D VDBP = VitD bindendes Protein

11 Das Vitamin D3 ist kein Vitamin im eigentlichen Sinne, sondern ein Hormon. Analog zum Testosteron-Stoffwechsel gilt auch für Vitamin D3 die sogenannte freie Hormon -Hypothese: Nur freies, nicht gebundenes Vitamin D3 ist biologisch aktiv, während das an Transportpeptide gebundene Vitamin D als inaktives aber schnell verfügbares Reservoir zur Verfügung steht. Der Laborparameter 25(OH)D3 erfasst sowohl das freie als auch das gebundene Vitamin D3.

12 Weniger als 1 % des Gesamt-Vitamin D ist frei verfügbar (biologisch aktiv). Vitamin D3 ~ 85 % gebunden an VDBP (Vitamin D-bindendes Protein) ~10 % gebunden an Albumin ~1 % frei verfügbar biologisch aktiv Der Laborparameter 25(OH)D3 erfasst sowohl das freie als auch das gebundene Vitamin D3.

13 Vitamin D bindendes Protein (VDBP) VDBP bindet und transportiert Vitamin D und seine Metabolite ursprünglich bezeichnet als group-specific component Globulin (GC-Globulin) polymorphes monomeres Serumprotein: 58 kda VDBP-Gen liegt auf Chromosom 4 und umfasst 13 Exone beinahe ausschließlich in der Leber synthetisiert (in geringen Mengen auch in Niere, Testis und Fettgewebe)

14 Die Expression des Vitamin D bindenden Proteins (VDBP) ist vorrangig genetisch determiniert. Der Blutspiegel des VDBP ist nicht durch Vitamin-D-Metabolite selber reguliert. Er vermindert sich bei Leberkrankheiten, Mangelernährung (verminderte Bildung) und bei nephrotischem Syndrom (vermehrte Ausscheidung in der Niere). Er erhöht sich bei Schwangerschaft und Östrogentherapie. Das VDBP ist polymorph. Der Polymorphismus T420K hat den größten Einfluss auf den VDBP-Spiegel.

15 Der T420K-Polymorphismus im VDBP-Gen führt zu einem erniedrigten VDBP-Spiegel. VDBP KK TK TT VDBP-Genotype K - Lysin T - Threonin Lauridsen et al. (2001): Mean serum concentration of vitamin D-binding protein is related to the Gc phenotype in women. Clin Chem 47(4):753

16 Der T420K-Polymorphismus hat einen Selektionsvorteil in sonnen-armen Regionen gehabt. T420K Prävalenz VDBP-Spiegel T ~70% d. kaukasischen Bevölkerung am höchsten ~90% d. schwarzen Bevölkerung K ~30% d. kaukasischen Bevölkerung am geringsten ~10% d. schwarzen Bevölkerung

17 TT TK KK VDBP-Genotyp Der T420K-Polymorphismus im VDBP-Gen ist signifikant assoziiert mit erniedrigten 25-OHD3-Spiegeln. Lauridsen et al. (2005):Plasma concentrations of 25-hydroxy-vitamin D and 1,25-dihydroxy-vitamin D are related to the phenotype of Gc (vitamin D-binding protein): a cross-sectional study on 595 early postmenopausal women. Calcif Tissue Int. 77(1):15-22.

18 Niedrige 25-OHD3-Spiegel müssen nicht zwingend eine Unterversorgung mit freiem Vitamin D3 anzeigen. keine erhöhten PTH-Spiegel niedrigste Frequenz an premenopausalen Frakturen TT TK KK VDBP-Genotyp Missing signs of vitamin D insufficiency Der T420K-Polymorphismus im VDBP-Gen ist signifikant assoziiert mit erniedrigten 25-OHD3-Spiegeln. Lauridsen et al. (2005):Plasma concentrations of 25-hydroxy-vitamin D and 1,25-dihydroxy-vitamin D are related to the phenotype of Gc (vitamin D-binding protein): a cross-sectional study on 595 early postmenopausal women. Calcif Tissue Int. 77(1):15-22.

19 Bei geringeren Ressourcen können niedrige VDBP-Spiegel eine ausreichende Vitamin D-Wirkung sicherstellen. Vitamin D3 ~ 85 % gebunden an VDBP ~10 % gebunden an Albumin ~1 % frei verfügbar biologisch aktiv

20 T420T T420K K420K T420T freies Vitamin D3 freies Vitamin D3 freies Vitamin D3 25(OH)D3 in µg/l Vitamin D- bindendes Protein Vitamin D- bindendes Protein Vitamin D- bindendes Protein A B C 25(OH)D3-Spiegel: Einschätzung 25(OH)D3-Spiegel: Spiegel des Vit.-bindenden Protein: Spiegel an freiem Vitamin D3: Vitamin D3-Unterversorgung: Träger T420K-Polymorphismus: 32.8 normal normal ausreichend nein nein 17.3 erniedrigt erniedrigt ausreichend nein ja 17.3 erniedrigt normal Mangel! ja nein

21 Die Knochenmineraldichte war nicht assoziiert mit dem Gesamt- 25(OH)D-Spiegel. Dahingegen waren sowohl das freie als auch das biologisch aktive 25(OH)D signifikant assoziiert mit der Knochenmineraldichte.

22 Entscheidend ist das freie, biologisch aktive Vitamin D p = p = Knochenmineraldichte g/cm 2 Total 25(OH)D nmol/l p = p = VDBP-gebundenes 25(OH)D nmol/l freies 25(OH)D nmol/l biologisch aktives 25(OH)D nmol/l Powe et al. J Bone Min Research 2010: Bestimmung des freien Vitamin D nach Bikle et al. 1986, J Clin Endocrinol Metab Bestimmung des biologisch aktiven Vitamin D (freies + Albumin-gebundendes) nach Vermeulen et al. 1999, J Clin Endo Metab

23 Die vorliegende Studie stützt die These, dass eher das bioaktive Vitamin D, und nicht das wie bisher als Standardparameter verwendete Gesamt-Vitamin D, ein relevanter Parameter für Vit D-Status hinsichtlich Wirkung auf den Mineralmetabolismus ist.

24 GC-Gen = VDBP-Gen Der Polymorphismus rs4588 (T420K) im Vitamin-D-bindenden Protein ist assoziiert mit einem unzureichenden Anstieg an 25(OH)D3 unter Vitamin- D3-Gabe.

25 Träger des Träger des T420K-Polymorphismus sprechen unzureichend auf eine Vitamin D-Supplementierung an. Polymorphismus Im VDBP rs4588 = T420K Assoziation mit 25(OH)D3-Mangel vor Vitamin-D3-Gabe n = 313 n = 50 Assoziation mit unzureichendem Anstieg an 25(OH)D3 unter Vitamin-D3-Gabe p = p = IU/Tag über 6 Monate Cholecaciferol Muindi JR et al. (2013): Horm Cancer. 4(4):

26 GC-Gen = VDBP-Gen Der Polymorphismus rs4588 (T420K) im Vitamin-D-bindenden Protein ist assoziiert mit einem unzureichenden Anstieg an 25(OH)D3 unter Vitamin- D3-Gabe. Patienten mit diesem Genotyp benötigen daher möglicherweise eine höhere Vitamin-D3-Dosierung.???

27 Vitamin D Supplementierung: Window of opportunity? Intestinale Ca-Hyperabsorption? Hyperkalzämie als Folge der gesteigerten Knochenresorption? Zitterman A. 2003: Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? Review, Brit J Nutr. 89:552

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29 T420T T420K K420K T420T freies Vitamin D3 freies Vitamin D3 freies Vitamin D3 25(OH)D3 in µg/l Vitamin D- bindendes Protein Vitamin D- bindendes Protein Vitamin D- bindendes Protein A B C 25(OH)D3-Spiegel: Einschätzung 25(OH)D3-Spiegel: Spiegel des Vit.-bindenden Protein: Spiegel an freiem Vitamin D3: Vitamin D3-Unterversorgung: Träger T420K-Polymorphismus: 32.8 normal normal ausreichend nein nein 17.3 erniedrigt erniedrigt ausreichend nein ja 17.3 erniedrigt normal Mangel! ja nein