Aktuelles zur Therapie der MS

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1 KLINIKEN LANDKREIS SIGMARINGEN GmbH AKADEMISCHES LEHRKRANKENHAUS DER UNIVERSITÄT TÜBINGEN Aktuelles zur Therapie der MS PD Dr. med. Oliver Neuhaus Chefarzt Abteilung Neurologie

2 Was ist Multiple Sklerose? Erkrankung des Zentralen Nervensystems Häufigste Ursache körperlicher Behinderung jüngerer Erwachsener Verschiedene ( multiple ) neurologische Symptome Ca Menschen in Österreich betroffen

3 Wie funktioniert die Multiple Sklerose? Peripherie Zentrales Nervensystem Aktivierung Migration Reaktivierung Entzündung Demyelinisierung Axonschaden Adhäsion Mikroglia Makrophage Neuron Oligodendrozyt Penetration Antigenpräsentierende Zelle Mikrobielles Ag ZNS-Ag Aktivierte T-Zelle Autoreaktive T-Zelle Blut-Hirn-Schranke Aktivierte B-Zelle Plasmazelle Entzündung

4 Wie funktioniert die Multiple Sklerose? Peripherie Zentrales Nervensystem Aktivierung Migration Reaktivierung Entzündung Demyelinisierung Axonschaden Adhäsion Mikroglia Makrophage Neuron Oligodendrozyt Penetration Antigenpräsentierende Zelle Mikrobielles Ag ZNS-Ag Aktivierte T-Zelle Autoreaktive T-Zelle Blut-Hirn-Schranke Aktivierte B-Zelle Plasmazelle Demyelinisierung

5 Wie funktioniert die Multiple Sklerose? Peripherie Zentrales Nervensystem Aktivierung Migration Reaktivierung Entzündung Demyelinisierung Axonschaden Adhäsion Mikroglia Makrophage Neuron Oligodendrozyt Penetration Antigenpräsentierende Zelle Mikrobielles Ag ZNS-Ag Aktivierte T-Zelle Autoreaktive T-Zelle Blut-Hirn-Schranke Aktivierte B-Zelle Plasmazelle Axonschaden

6 Verlauf der Multiplen Sklerose Präklinisch KIS RRMS SPMS Gehirnvolumen Schübe, Behinderung T2-Läsionslast Entzündliche MRT-Aktivität Zeit

7 Verlauf der Multiplen Sklerose Präklinisch KIS RRMS SPMS Schübe, Behinderung Gehirnvolumen T2-Läsionslast Vorherrschend Entzündung MRT-Aktivität Vorherrschend Axonschaden Zeit

8 Ideale Therapie der MS Heilung Neuroregeneration Leider unwahrscheinlich Präklinisch KIS RRMS SPMS Therapien gegen Axonschaden gibt es noch nicht Schübe, Behinderung Gehirnvolumen T2-Läsionslast MRT-Aktivität

9 Aktuell gewünschte Therapie der MS Schubfreiheit Progressionsfreiheit Nebenwirkungsfreiheit Schmerzfreie Applikation Krankheitsstillstand Präklinisch KIS RRMS SPMS Schübe, Behinderung Gehirnvolumen T2-Läsionslast MRT-Aktivität

10 Aktuell zur Verfügung stehende Therapien der MS Reduktion der Schubfrequenz um ca % Teilweise Verlangsamung der Progression Keine Nebenwirkungsfreiheit Parenterale Applikation Therapien gegen Entzündung Präklinisch Schübe, Behinderung Gehirnvolumen T2-Läsionslast KIS RRMS SPMS? MRT-Aktivität

11 Therapiestrategien gegen MS Nichtmedikamentöse Therapie Symptomatische Therapie Schubtherapie Immunmodulatorische/-suppressive Langzeittherapie

12 Nichtmedikamentöse Therapie Physiotherapie Ergotherapie Neuropsychologie Logopädie Rehabilitation Palliative Versorgung Kidd D. et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1997 Wollin J. A. et al., Int. J. Palliat. Nurs. 2006

13 Symptomatische Therapie Spastik Fatigue Schmerzen Blasen-, Darm- und Sexualfunktionsstörungen Ataxie und Tremor Kognitive Störungen Depression Paroxysmale Störungen Augenmotilitätsstörungen Dysarthrie und Dysphonie; Dysphagie Epileptische Anfälle MSTKG, Nervenarzt 2004

14 Therapie des akuten Schubes Goldstandard : Methylprednisolon 1000 mg x 3-5 Tage, mit oder ohne oralem Ausschleichen In Einzelfällen von Steroidresistenz kann Plasmaseparation erfolgreich sein MSTKG, Nervenarzt 1999; Schilling S. et al., Nervenarzt 2006

15 Basistherapie der schubförmigen MS Vier verschiedene Produkte zugelassen: Betaferon IFN beta-1b 250 µg s.c. jeden 2. Tag Avonex IFN beta-1a 30 µg i.m. 1 x/woche Rebif IFN beta-1a 22/44 µg s.c. 3 x/woche Copaxone Glatiramerazetat 20 mg s.c. jeden Tag Signifikante Reduktion der Schubrate Günstige Beeinflussung im MRT Teilweise Beinflussung der Krankheitsprogression

16 Basistherapie des klinisch isolierten Syndroms (KIS) Zwei Produkte zugelassen: Avonex IFN beta-1a (CHAMPS-Studie) Betaferon IFN beta-1b (BENEFIT-Studie) Zwei Produkte mit erwiesener Wirksamkeit: Rebif IFN beta-1a (ETOMS-Studie) Copaxone Glatiramerazetat (PreCISe-Studie) Verzögerung der Entwicklung einer klinisch definierten MS Jacobs L. et al., N. Engl. J. Med. 2000; Filippi M. et al., Lancet 2004; Miller D. et al., AAN 2006; AAN 2008

17 Eskalationstherapie der schubförmigen MS Zwei Produkte zugelassen: Ebexantron Mitoxantron 12 mg/m 2 i.v. 3-monatlich Tysabri Natalizumab 300 mg i.v. 4-wöchentlich Reduktion der Schubrate Beinflussung der Krankheitsprogression Hartung H. P. et al., Lancet 2002 Polman C. H. et al., N. Engl. J. Med Rudick R. A. et al., N. Engl. J. Med. 2006

18 Therapie der sekundär chronisch progredienten MS Ein Produkt zugelassen: Betaferon IFN beta-1b (EUSPMS-Studie) Ein Produkt zur Eskalationstherapie zugelassen: Ebexantron Mitoxantron (MIMS-Studie) Reduktion der Schubrate Beinflussung der Krankheitsprogression Kappos L. et al., Neurology 2004; Hartung H.-P. et al., Lancet 2002

19 Basistherapie der primär chronisch progredienten MS Bisher kein Produkt mit erwiesener Wirksamkeit Versuche mit Steroidstößen können sinnvoll sein

20 Wirkorte von Interferon beta T-Zell-Migration Antigen-präsentierende Zelle Peripherie T-Zell-Reaktivierung Zentrales Nervensystem Makrophagenl-Reaktivierung Sekretion pro-entzündlicher Zytokine Antigenpräsentierende Zelle MHC-II Mikrobielles Ag TCR Autoreaktive T-Zelle Aktivierung Makrophage TH1 Migration Adhäsion Penetration Adhäsionsmoleküle, Proteasen Blut-Hirn-Schranke Reaktivierung Mikroglia MHC-II ZNS-Ag TCR IFN-γ IFN-γ IL-2 Entzündung Makrophage Aktivierte T-Zelle Aktivierte B-Zelle Effektorzellen TNF-α TNF-α O 2 NO Komplement Plasmazelle (i) (ii) Neuron Demyelinisierende Antikörper Zielzellen Demyelinisierungmuster (i) - (iv) Oligodendrozyt (OG) (iii) (iv) (i) T-Zell- und Makrophagen- Angriff (ii) Antikörper- Angriff (iii) OG-Apoptose (iv) Primäre OG- Degeneration Axonschaden Axonschwellung Lobulierung Diskonnektion Autoreaktive T-Zelle Zytokinshift TH1 TH2

21 Wirkorte von Mitoxantron Antigen-präsentierende Zelle Peripherie Zentrales Nervensystem Effektorzelle: Makrophage Antigenpräsentierende Zelle MHC-II Mikrobielles Ag TCR Autoreaktive T-Zelle Aktivierung Makrophage TH1 Autoreaktive T-Zelle Migration Adhäsion Penetration Adhäsionsmoleküle, Proteasen Blut-Hirn-Schranke Reaktivierung Mikroglia MHC-II ZNS-Ag TCR IFN-γ IFN-γ IL-2 Entzündung Makrophage Aktivierte T-Zelle Aktivierte B-Zelle Effektorzellen TNF-α Effektorzelle: B-Zelle TNF-α O 2 NO Komplement Plasmazelle (i) (ii) Neuron Demyelinisierende Antikörper Zielzellen Demyelinisierungmuster (i) - (iv) Oligodendrozyt (OG) (iii) (iv) (i) T-Zell- und Makrophagen- Angriff (ii) Antikörper- Angriff (iii) OG-Apoptose (iv) Primäre OG- Degeneration Axonschaden Axonschwellung Lobulierung Diskonnektion

22 Wirkort von Natalizumab Peripherie Zentrales Nervensystem Antigenpräsentierende Zelle MHC-II Mikrobielles Ag TCR Autoreaktive T-Zelle Aktivierung Makrophage TH1 Migration Adhäsion Penetration Adhäsionsmoleküle, Proteasen Blut-Hirn-Schranke MHC-II Reaktivierung Mikroglia TCR ZNS-Ag Migration der autoreaktiven T-Zelle IFN-γ IFN-γ IL-2 Entzündung Makrophage Aktivierte T-Zelle Aktivierte B-Zelle Effektorzellen TNF-α TNF-α O 2 NO Komplement Plasmazelle (i) (ii) Neuron Demyelinisierende Antikörper Zielzellen Demyelinisierungmuster (i) - (iv) Oligodendrozyt (OG) (iii) (iv) (i) T-Zell- und Makrophagen- Angriff (ii) Antikörper- Angriff (iii) OG-Apoptose (iv) Primäre OG- Degeneration Axonschaden Axonschwellung Lobulierung Diskonnektion

23 Was steht vor der Tür? Kombinationen Alemtuzumab, Daclizumab, Rituximab Orale Immunsuppressiva (Cladribine, Laquinimod) Fingolimod (Beeinflussung des Homings von T-Lymphozyten) Statine? Neuroprotektive oder neurorestaurative Ansätze?