Neue Therapien in der MS

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Erna Maus
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1 Neue Therapien in der MS Prof. Dr. Heinz Wiendl Direktor Klinik für Allg. Neurologie Westfälische Wilhelms-Universität Münster

2 Diese Veranstaltung wurde unterstützt von: -Biogen Idec -TEVA Pharma

3 MS: Therapiesituationen (I) Biomarker entzündlich demyelinisierender KH (II) Behandlung nach dem ersten Schub (und vorher) (III) Behandlung der schubförmigen MS (IV) Behandlung der progredienten MS (V) Therapie in speziellen Situationen und Problemfelder der Immuntherapie

vorher) (III) Behandlung der schubförmigen MS (IV) Behandlung der

4 Multiple Sklerose Präklinisch RIS CIS RRMS SPMS Klinische Schwelle Atrophie Totale Läsionslast MRT-Aktivität Zahl der Läsionen

5 Multiple Sklerose Präklinisch RIS CIS RRMS SPMS Klinische Schwelle Atrophie Totale Läsionslast MRT-Aktivität Zahl der Läsionen

6 Welche Immuntherapie für welchen Patienten DGN Leitlinien MS 2012

7 Neue Medikamente: Anforderungen Bessere Wirksamkeit Schubrate u. Behinderungprogression Reparatur eingetretener Schäden Wirksamkeit bei allen MS-Krankheitsverläufen Erhöhte Sicherheit und Verträglichkeit auch langfristig sicher minimale Beeinträchtigung im Alltag Bequemere/bessere Anwendbarkeit Tabletten, Infusionen einfache Lagerung, Handhabung, seltene Einnahme

MS-Krankheitsverläufen Erhöhte Sicherheit und Verträglichkeit auch langfristig sicher

8 Orale Therapie: der heilige Gral?

9 Hoffnungsträger- die neuen orals Kandidaten: 1. FTY720 (Fingolimod) 2. Cladribine 3. BG00012 (Fumarsäure) 4. Teriflunomide 5. Laquinimod

10 Fingolimod (Gilenya): ein neuer Stern am Himmel?! Fingolimod moduliert S1P-Rezeptoren auf Lymphozyten und Neuronen Fingolimod wirkt bei der MS über das Immunsystem und im ZNS Blut Efferente Lymphe S1P Gradient Lymphknoten

und Neuronen Fingolimod wirkt bei der MS über das

11 Annualisierte Schubrate: 52% Reduktion vs etablierte Standardtherapie über 1 Jahr Primary endpoint % vs IFN beta-1a p< % vs IFN beta-1a p<0.001 Annualised relapse rate* IFN beta-1a IM (n=431) Oral fingolimod 0.5 mg (n=429) Oral fingolimod 1.25 mg (n=420) IFN beta-1a IM, interferon beta-1a intramuscularly; Intent-to-treat population; *adjusted for treatment group, country, baseline number of relapses in previous 2 years and baseline Expanded Disability Status Scale; confirmed relapses; p=0.159 for fingolimod 0.5 vs 1.25 mg Cohen J. NEJM 2010

12 Orale Medikamente Substanz Wirkmechanismus Dosisregime Zulassungsstudien BG12 (Biogen Idec) vielfältig; neuroprotektive, anti-inflammatorisch, immunomodulatorisch 2-3x tägl. oral DEFINE CONFIRM 2-Jahresdaten verfügbar JA Laquinimod (Teva/Active Biotech) vielfältig; Antigen- Präsentation, verhindert ZNS-Infiltrierung, verstärkt Th2-Antwort 1x tägl. oral BRAVO ALLEGRO Ja Teriflunomid (Sanofi-Aventis) inhibiert Lymphozyten Proliferation 1x tägl. oral TEMSO TOWER TENERE Ja

oral DEFINE CONFIRM 2-Jahresdaten verfügbar JA Laquinimod (Teva/Active Biotech) vielfältig; Antigen- Präsentation,

13 Teriflunomide: Studienergebnisse O Connor et al., N Engl J Med Oct 6;365(14):

14 Orale Medikamente DEFINE (Sekundärer Endpunkt) CONFIRM (Primärer Endpunkt) p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0128 p < 0, % p < 0, % 0,401-44% - 51% - 29% * Schubrate berechnet mittels binomialer Regression, adjustiert für EDSS bei Baseline ( 2,0 vs. >2,0), Alter bei Baseline (<40 vs. 40 Jahre), Region und Anzahl der Schübe im Jahr vor Studieneinschluss. Schübe vom INEC bestätigt. Gold R, et al. NEJM 2012; 367(12): ; Fox RJ et al. NEJM 2012; 367(12):

EDSS bei Baseline ( 2,0 vs. >2,0), Alter bei Baseline (<40 vs.

15 Laquinimod, Phase III

16 Laquinimod, Phase III

17 Hoffnungsträger: monoklonale Antikörper Anti-CD25 (Daclizumab) Anti-CD20 (Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab) B B CD20 CD20 Natalizumab Anti-alpha4 Integrin (Natalizumab) Anti-CD52 (Campath-1) Natalizumab

Ofatumumab) B B CD20 CD20 Natalizumab Anti-alpha4

18 Nutzen/Risiko 68% Reduktion der Schubrate 1 54% Reduktion der Behinderungsprogression 1 37% Patienten frei von Krankheitsaktivität 2 Nachhaltige EDSS- Verbesserung bei >1 von 4 Patienten 3 Nutzen Risiko PML-Risiko 1.82 von Weitere Nebenwirkungen gemäß Packungsbeilage Natalizumab Wie können wir das Risiko einer PML besser einschätzen? PML=progressive multifokale Leukoenzephalopathie. 1. Polman C et al. N Engl J Med. 2006;354: ; 2. Havrdová E et al. Lancet Neurol. 2009;8: ; 3. Phillips JT et al. Mult Scler. 2011;17: ; 4. Biogen Idec, data on file.

82 von 1000 4 Weitere Nebenwirkungen gemäß Packungsbeilage Natalizumab Wie können wir das Risiko einer PML besser einschätzen?

19 Kann ein Bluttest Risiken vorhersagen?

20 JC-Virus Ak-Serologie: ein potentieller Biomarker für PML Risiko? Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) Bestimmung der Anti-JC- Virus Antikörper (AK) Hohe Sensitivität (~ 97,5 %) Geringe falsch-negative Rate (~ 2,5%) 450 nm Chromogenes Substrat Anti-human IgG HRP Anti-JCV Antikörper in Plasma/Serum JCV-VLP (Virus-ähnliche Partikel) Gorelik L, et al. Anti-JCV Antibodies: Implications for PML Risk Stratification. Ann Neurol 2010; 68:

97,5 %) Geringe falsch-negative Rate (~ 2,5%) 450 nm Chromogenes Substrat Anti-human IgG HRP Anti-JCV

21 Risikosignaturbestimmung in Münster

22 Alemtuzumab

23 Schubrate pro Jahr (kombinierter primärer Endpunkt) CARE-MS I CARE-MS II 0,6 0,6 bereinigte ARR (95-%-KI) 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Verringerung -54,9% p<0,0001 0,39 0,18 bereinigte ARR (95-%-KI) 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Verringerung -49,4% p<0,0001 0,52 0,26 IFNβ-1a s.c. (n=187) Alem. 12 mg/tag (n=376) IFNβ-1a s.c. (n=202) Alem. 12 mg/tag (n=426) Jahre 0 2 Jahre 0 2 Cohen et al., Lancet 2012; Coles et al., Lancet 2012

24 Neues von den Alten

25 Neues Interferon (PEGyliert) Pegylierung kovalente Bindung eines inerten Polymers (Polyethylenglykol) an IFN beta-1a Verlängerung der Halbwertzeit Höhere IFN-Exposition (C max, AUC 168h ) Reduzierte Applikationshäufigkeit Alle 2 oder 4 Wochen s.c. Hypothese zum Nutzen der Therapie Vergleichbare oder höhere Wirksamkeit als etablierte DMTs? Günstiges Sicherheitsprofil? Therapievereinfachung? Verbesserung der Adhärenz? Baker DP et al. J Interferon Cytokine Res 2010; 30: Hu X et al. J Clin Pharmacol 2011

26 Neues Interferon (PEGyliert) Phase-III-Studie ADVANCE bei Patienten mit RRMS Jährliche Schubrate 0,397 0,256 0,288 Risikoreduktion der Behinderungsprogression in beiden Gruppen 38 % Placebo IFN 2 Wochen IFN 4 Wochen Multizentrische, randomisierte, doppelblinde und Placebo-kontrollierte Studie, Jahre, EDSS-Score 5,0, randomisiert (1:1:1) Placebo (n = 500), Peginterferon beta-1a 125 µg s.c. alle 2 Wochen (n = 512), Peginterferon beta-1a 125 µg s.c. alle 4 Wochen (n = 500)

27 Therapie in Spezialsituationen Neues Handbuch mit konkreten Handlungs- und Therapieempfehlungen in Spezialsituationen: Schwangerschaft und Kinderwunsch Impfungen Reisen Narkosen / OP Epilepsie Sport Ernährung Kompetenznetz Multiple Sklerose

28 FAZIT Neue orale Medikamente stehen vor der Zulassung (Teriflunomid, Fumarsäure -> Laquinimod) Monoklonale Antikörper zeigen vielversprechende Ergebnisse und werden eine Bereicherung der Therapieoptionen darstellen (Alemtuzumab) Die alten Wirkprinzipien werden weiter verfeinert und stehen als solide Therapieoptionen zur Verfügung (S1P1, Peginterferon, Cop 3x/Woche)

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