IMMUNTHERAPIE 2017 JETZT AUCH BEI CHRONISCHER MS? Brigitte Wildemann, Neurologische Klinik Universitätsklinikum Heidelberg

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1 IMMUNTHERAPIE JETZT AUCH BEI CHRONISCHER MS? Brigitte Wildemann, Neurologische Klinik Universitätsklinikum Heidelberg

2 MS Therapie H. Houston Merritt The surest way to lose a reputation in neurology is to advocate a treatment for multiple sclerosis HLA-DRB1 HLA-DQB1, IL-7R IL-2R TNFRSF1A Gene Immunsystem Umweltfaktoren heute aktuell: 11 zugelassene Substanzklassen : mindestens 2 neue Zulassungen zu erwarten > 800 Studien

3 Zielstrukturen Peripherie Gehirn/Myelon T B NK

4 Zielstrukturen Peripherie Gehirn/Myelon T B NK

5 Einführung neuer Therapieziele MS Therapeutika EDSS Schubrate MRT-Läsions- Aktivität 3 (T1, T2, Gd+) 1996 MSFC Frei von messbarer klinischer und MRT-Aktivität MS-Therapien in der EU sc IFN β-1b 1995 sc IFN β-1a 1998 im IFN β-1a 1997 GA 2001 Mitoxantron 2000 Natalizumab 2006 Fingolimod 2010 Alemtuzumab Teriflunomid DMF PEG INF β -1a 2014 Ocrelizumab Daclizumab HYP 2016 Cladribin

6 Einführung neuer Therapieziele MS Therapeutika MS-Therapien in der EU injizierbar EDSS Schubrate MRT-Läsions- Aktivität 3 (T1, T2, Gd+) 1996 Interferon-beta Avonex, Rebif, Plegridy Betaferon, Extavia Glatirameracetat Copaxone sc IFN β-1b 1995 sc IFN β-1a 1998 im IFN β-1a 1997 MSFC oral GA 2001 Mitoxantron 2000 Frei von messbarer klinischer und MRT-Aktivität Fingolimod / Siponimod Gilenya Teriflunomid Aubagio Natalizumab 2006 Dimethylfumarat Tecfidera Cladribin Mavenclad Azathioprin Imurek monoklonale Ak / i.v. Natalizumab Tysabri Alemtuzumab Lemtrada 2016 DMF PEG INF β -1a Fingolimod Daclizumab Ocrelizumab Zinbryta Daclizumab HYP Alemtuzumab 2016 Teriflunomid Ocrelizumab Cladribin 2013 Ocrevus Mitoxantron Ralenova

7 Einführung neuer Therapieziele MS Therapeutika MS-Therapien in der EU injizierbar EDSS Schubrate MRT-Läsions- Aktivität 3 (T1, T2, Gd+) 1996 Interferon-beta Avonex, Rebif, Plegridy Betaferon, Extavia Glatirameracetat Copaxone sc IFN β-1b 1995 sc IFN β-1a 1998 im IFN β-1a 1997 MSFC oral GA 2001 Mitoxantron 2000 Frei von messbarer klinischer und MRT-Aktivität Fingolimod / SIPONIMOD Gilenya Teriflunomid Aubagio Natalizumab 2006 Dimethylfumarat Tecfidera CLADRIBIN (Mavenclad ) Azathioprin Imurek monoklonale Ak / i.v. Natalizumab Tysabri Alemtuzumab Lemtrada 2016 DMF PEG INF β -1a Fingolimod Daclizumab Ocrelizumab Zinbryta Daclizumab HYP Alemtuzumab 2016 Teriflunomid OCRELIZUMAB Cladribin 2013? Ocrevus Mitoxantron Ralenova

8 Einführung neuer Therapieziele MS Therapeutika CLADRIBIN bei RRMS CLARITY MS-Therapien in der EU injizierbar EDSS Schubrate MRT-Läsions- Aktivität 3 (T1, T2, Gd+) 1996 Interferon-beta Avonex, Rebif, Plegridy Betaferon, Extavia Glatirameracetat Copaxone sc IFN β-1b 1995 sc IFN β-1a 1998 im IFN β-1a 1997 MSFC oral GA 2001 Mitoxantron 2000 Frei von messbarer klinischer und MRT-Aktivität Fingolimod / SIPONIMOD Gilenya Teriflunomid Aubagio Natalizumab 2006 Dimethylfumarat Tecfidera CLADRIBIN (Mavenclad ) Azathioprin Imurek monoklonale Ak / i.v. Natalizumab Tysabri Alemtuzumab Lemtrada 2016 DMF PEG INF β -1a Fingolimod Daclizumab Ocrelizumab Zinbryta Daclizumab HYP Alemtuzumab 2016 Teriflunomid OCRELIZUMAB Cladribin 2013? Ocrevus Mitoxantron Ralenova

9 Einführung neuer Therapieziele MS Therapeutika OCRELIZUMAB bei RRMS OPERA I OPERA II MS-Therapien in der EU injizierbar EDSS Schubrate MRT-Läsions- Aktivität 3 (T1, T2, Gd+) 1996 Interferon-beta Avonex, Rebif, Plegridy Betaferon, Extavia Glatirameracetat Copaxone sc IFN β-1b 1995 sc IFN β-1a 1998 im IFN β-1a 1997 MSFC oral GA 2001 Mitoxantron 2000 Frei von messbarer ARR reduction klinischer und MRT-Aktivität vs IFN β-1a 5 p< Fingolimod / SIPONIMOD Gilenya Teriflunomid Aubagio Natalizumab 2006 Dimethylfumarat Tecfidera CLADRIBIN (Mavenclad ) Azathioprin Imurek 46% vs IFN β-1a monoklonale Ak / i.v. Natalizumab Tysabri Alemtuzumab Lemtrada 2016 DMF PEG INF β -1a Fingolimod Daclizumab Ocrelizumab Zinbryta Daclizumab HYP Alemtuzumab 2016 Teriflunomid OCRELIZUMAB Cladribin 2013? Ocrevus Mitoxantron Ralenova 47% ARR reduction p<0.0001

10 Einführung neuer Therapieziele MS Therapeutika MS-Therapien in der EU injizierbar EDSS Schubrate MRT-Läsions- Aktivität 3 (T1, T2, Gd+) 1996 Interferon-beta Therapieziel: NEDA Avonex, Rebif, Plegridy Betaferon, Extavia Glatirameracetat Copaxone sc IFN β-1b 1995 sc IFN β-1a 1998 im IFN β-1a 1997 no evidence of disease activity MSFC oral GA 2001 Mitoxantron 2000 Frei von messbarer klinischer und MRT-Aktivität Fingolimod / SIPONIMOD Gilenya Teriflunomid Aubagio Natalizumab 2006 Dimethylfumarat Tecfidera CLADRIBIN (Mavenclad ) Azathioprin Imurek monoklonale Ak / i.v. Natalizumab Tysabri Alemtuzumab Lemtrada 2016 DMF PEG INF β -1a Fingolimod Daclizumab Ocrelizumab Zinbryta Daclizumab HYP Alemtuzumab 2016 Teriflunomid OCRELIZUMAB Cladribin 2013? Ocrevus Mitoxantron Ralenova

11 Einführung neuer Therapieziele MS Therapeutika MS-Therapien in der EU injizierbar EDSS Schubrate MRT-Läsions- Aktivität 3 (T1, T2, Gd+) 1996 Interferon-beta Therapieziel: NEDA Avonex, Rebif, Plegridy Betaferon, Extavia Glatirameracetat Copaxone sc IFN β-1b 1995 sc IFN β-1a 1998 im IFN β-1a 1997 no evidence of disease activity MSFC oral GA 2001 Mitoxantron 2000 Frei von messbarer klinischer und MRT-Aktivität Fingolimod Nutzen/Risiko-Abwägung / SIPONIMOD Gilenya Teriflunomid Aubagio Natalizumab 2006 Dimethylfumarat Tecfidera CLADRIBIN Sicherheit (Movectro ) Azathioprin Imurek n = 714 n = 9 n = 4 monoklonale Ak / i.v. Natalizumab Tysabri Alemtuzumab Krankheitsaktivität Lemtrada 2016 DMF PEG INF β -1a Fingolimod Daclizumab Ocrelizumab Zinbryta Daclizumab HYP Alemtuzumab 2016 Teriflunomid Wirksamkeit OCRELIZUMAB Cladribin 2013? Ocrevus neue Medikamente Mitoxantron Ralenova

12 Einführung neuer Therapieziele MS Therapeutika MS-Therapien in der EU injizierbar EDSS Schubrate MRT-Läsions- Aktivität 3 (T1, T2, Gd+) 1996 Interferon-beta Therapieziel: NEDA Avonex, Rebif, Plegridy Betaferon, Extavia Glatirameracetat Copaxone sc IFN β-1b 1995 sc IFN β-1a 1998 im IFN β-1a 1997 no evidence of disease activity Leitlinien oral MSFC GA 2001 Mitoxantron 2000 Frei von messbarer klinischer und MRT-Aktivität Fingolimod / Siponimod Gilenya Teriflunomid Aubagio Natalizumab 2006 Dimethylfumarat Tecfidera Cladribin Movectro Azathioprin Imurek monoklonale Ak / i.v. Natalizumab Tysabri Alemtuzumab - Daclizumab Lemtrada - Ocrelizumab - Cladribin 2016 DMF PEG INF β -1a Fingolimod Da Daclizumab Ocrelizumab Zinbryta Daclizumab HYP Alemtuzumab 2016 Teriflunomid Ocrelizumab Cladribin 2013? Ocrevus Mitoxantron Ralenova

13 Progrediente MS Formen der progredienten MS SPMS PPMS sekundär chronisch >> primär chronisch Ursachen?

14 Progrediente vs schubförmige MS schubförmige MS Anatomie graue Substanz weiße Substanz Entzündungsherd undichte Blut-Hirn-Schranke mehr Entzündung Koch et al., Nat Rev Neurol 2013

15 Progrediente vs schubförmige MS SPMS / PPMS Anatomie graue Substanz weiße Substanz Entzündungsherd dichte Blut-Hirn-Schranke weniger Entzündung Koch et al., Nat Rev Neurol 2013

16 Progrediente vs schubförmige MS RRMS versus SPMS / PPMS Anatomie graue Substanz RRMS weiße Substanz Entzündungsherd weniger Entzündung SPMS / PPMS mehr Entzündung mehr Entzündung weniger Entzündung Koch et al., Nat Rev Neurol 2013

17 Progrediente MS SPMS / PPMS Entzündung -versteckt hinter intakter BHS -diffus in der/n -grauen Substanz und -weißen Substanz -Hirnhäuten dichte Blut-Hirn-Schranke für Medikamente schwer zugänglich Koch et al., Nat Rev Neurol 2013

18 Therapie der progredienten MS Aktuell Studien -18 klinische Studien mit -anti-entzündlichen Substanzen Patienten PPMS -keine Medikamente SPMS -3 (4) Medikamente Leitlinien DGN 2014

19 Therapie der progredienten MS Aktuell Studien -18 klinische Studien mit -anti-entzündlichen Substanzen Patienten - Daclizumab PPMS -keine Medikamente SPMS -3 (4) Medikamente Leitlinien DGN 2014

20 Studien bei progredienter MS OLYMPUS (Rituximab vs Plazebo) 439 Patienten mit PPMS -2 x 1000 mg Rituximab -alle 6 Monate (4x) Rituximab (mak) -bindet und zerstört -B-Zellen Frage -Effekt auf neurol. Behinderung -nach 2 Jahren B-Zelle T-Zelle Ak gegen B-Zellen Hawker et al., Ann Neurol 2009

21 Studien bei progredienter MS OLYMPUS (Rituximab vs Plazebo) 439 Patienten mit PPMS -2 x 1000 mg Rituximab -alle 6 Monate (4x) Subgruppe -< 51 Jahre -KM-anreichernde Herde Frage -Effekt auf neurol. Behinderung -nach 2 Jahren Hawker et al., Ann Neurol 2009

22 Studien bei progredienter MS ORATORIO (Ocrelizumab vs Plazebo) 732 Patienten mit PPMS -2 x 600 mg Ocrelizumab -alle 6 Monate (mindestens 4x) Ocrelizumab (mak) -bindet und zerstört -B-Zellen Frage -Effekt auf neurol. Behinderung -nach 2 Jahren B-Zelle T-Zelle Ak gegen B-Zellen Montalban et al., NEJM 2016

23 Studien bei progredienter MS ORATORIO (Ocrelizumab vs Plazebo) 732 Patienten mit PPMS -2 x 600 mg Ocrelizumab -alle 6 Monate (mindestens 4x) Ergebnisse Frage -Effekt auf neurol. Behinderung -nach 2 Jahren 24% 29% Montalban et al., NEJM 2016

24 Studien bei progredienter MS ORATORIO (Ocrelizumab vs Plazebo) MRT (O: 488 / P: 244 Patienten) Ergebnisse -Gad+ Läsionen (O: 25,5% / P: 24,7%) -Gad+ Läsionen, n (O: 1.2 / P: 0.6) -T 2 -Läsionslast vergleichbar -Hirnvolumen vergleichbar vergleichbar positive Effekte -V. d. Gehgeschwindigkeit -V. d. T 2 -Läsionsvolumens -V. d. Hirnvolumens mit Gad+ Läsionen 24% ohne Gad+ Läsionen Montalban et al., NEJM 2016

25 Studien bei progredienter MS ORATORIO (Ocrelizumab vs Plazebo) 732 Patienten mit PPMS -2 x 600 mg Ocrelizumab -alle 6 Monate (mindestens 4x) Frage -Effekt auf neurol. Behinderung -nach 2 Jahren Zulassung -USA: 03/ (RRMS u. PPMS) -Europa: erwartet für 09/17 Sicherheit -Infusionsreaktionen 39,9% (O) vs 25,5% (P) -Atemwegsinfektionen 10,9% (O) vs 5,9% (P) -Herpesvirus-Infektionen 4,7% (O) va 3,3 (P) -bösartige Tumore 2.3% (O) vs 0.8% (P) -Todesfälle 0.8% (4, O) vs 0,4% (1, P) Montalban et al., NEJM 2016

26 Studien bei progredienter MS INFORMS (Fingolimod vs Plazebo) Fingolimod -zugelassen bei RRMS Fingolimod (Gilenya ) -überwindet BHS -schützt im Tierexp. vor entz. Schädigung Astrozyt anti-entzündlich -durch Effekte am -Lymphknoten Oligodendrozyt Neuron Mikoglia Calabresi et al., Lancet Neurol 2014

27 Studien bei progredienter MS INFORMS (Fingolimod vs Plazebo) Fingolimod -zugelassen bei RRMS Fingolimod bei RRMS -positiver Effekt auf -Hirnvolumenminderung anti-entzündlich -durch Effekte am -Lymphknoten AAN 2015

28 Patienten mit Progression im primären Endpunkt [%] (Bestätigung nach 3 Monaten) Studien bei progredienter MS INFORMS (Fingolimod vs Plazebo) 970 Patienten mit PPMS -Gilenya 0,5 mg oral/tag Ergebnisse Ergebnisse Placebo Frage -Effekt auf neurol. Behinderung -nach 3 Jahren p = 0,689 Fingolimod Studiendauer [Wochen] Lublin et al., Lancet 2016

29 Studien bei progredienter MS EXPAND (Siponimod vs Plazebo) 1530 Patienten mit SPMS -Abkömmling von Fingolimod -mit/ohne Schübe -2 mg oral/tag Frage -Effekt auf neurol. Behinderung -nach maximal 5 Jahren Ergebnisse 21% -Erfolg vor allem bei -jüngeren Patienten mit -Krankheitsdauer < 10 J und -geringem Behinderungsgrad Kappos, ECTRIMS 2016

30 Studien bei progredienter MS Neuroprotektiva / Neuroregeneration Simvastatin vs Plazebo -140 Patienten mit SPMS -80 mg oral/tag Ergebnisse Frage -Effekt auf Hirnvolumen -nach 2 Jahren 43% Chataway et al., Lancet 2014 han et al., Lancet Neurology

31 Studien bei progredienter MS Neuroprotektiva / Neuroregeneration Biotin -Vitamin B7 -Vitamin H -Myelinsynthese/-reparatur Vitamin B Präparate enthalten meist kein Biotin

32 Studien bei progredienter MS Neuroprotektiva / Neuroregeneration MS-SPI (ohne rad. Aktivität) -154 Patienten mit SPMS o. PPMS -MD mg/d o. Plazebo -12 Monate (V: 103 / P: 51) -12 Monate (alle Verum) Frage -Umkehr der Progredienz -Anteil der Pat. mit Verbess. EDSS Gehgeschwindigkeit Ergebnisse derzeit Prüfung durch Zulassungsbehörden Tourbah et al. Mult Scler 2016

33 Neues Wirksamkeit erwiesen in großen Studien (Phase III), anti-entzündlich Cladribin (RRMS) Ocrelizumab (RRMS, PPMS) Siponimod (SPMS) in kleineren Studien (Phase II), neuroprotektiv Simvastatin Biotin in Erprobung mehrere Wirkstoffe Effekte durch Vitamin D Rauchen Körpergewicht Schwangerschaft