Neue Therapieprinzipien bei schubförmigen und chronischen MS- Verläufen. Dr. med. Ju?a Scheiderbauer Nürnberg, DMSG Mi?

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1 Neue Therapieprinzipien bei schubförmigen und chronischen MS- Verläufen Dr. med. Ju?a Scheiderbauer Nürnberg, DMSG Mi?elfranken

2 Was ist MulKple Inhalt Sklerose und 1) Pathologische Grundlagen schubförmiger und chronischer MS 2) Neue Therapieprinzipien: Daclizumab, Ocrelizumab, BioKn, StammzelltransplantaKon 3) Haben wir es hier mit echtem Fortschri? für Betroffene zu tun? Die hochgestellten Zahlen ( 1,2,3 ) im Text sind Quellenangaben, eine Übersicht der Quellen findet sich am Ende der PräsentaKon. 2 von 32

3 Pathologische Kennzeichen der schubförmigen MS Was ist MulKple Sklerose und Entzündung innerhalb von MS- Läsionen, auch in grauer Substanz Störung der Blut- Hirn- Schranke in frischen Läsionen Akute Demyelinisierung (Defekt der Zellisolierung) Läsion grundsätzlich um ein zentrales Blutgefäß herum gelegen Vermehrung von Stützzellen in älteren Läsionen 3 von 32

4 Pathologische Kennzeichen der chronischer MS Was ist MulKple Sklerose und Diffuse Entzündung innerhalb und außerhalb von MS- Läsionen, auch in grauer Substanz SynapKsche Verluste in grauer Substanz (Verlust von Nervenverbindungen) Chronische Demyelinisierung (Defekt der Zellisolierung) Axonale DegeneraKon (Nervenfasern- Absterben) Mikroglia- AkKvierung (Immunzellen, die nur im Gehirn vorkommen) Erschöpfung der Natriumkanäle in demyelinisierten Stellen 4 von 32

5 Was ist MulKple Man beachte: Sklerose und Grundsätzlich wurden neurodegenerakve wie Veränderungen wird sie auch behandelt? schon früh in Läsionsbiopsien von Betroffenen mit schubförmiger MS nachgewiesen Der Beginn von chronischer MS ist nicht pathologisch klar definiert, es gibt Übergangs- und Mischformen Behinderungsgrad CIS Entzündung RR-MS Neurodegeneration SP-MS 5 von 32

6 Faktoren für eine bleibende Was Behinderung ist MulKple Sklerose und Eine große Rolle spielen: NeurodegeneraKve Vorgänge Rückbildungsfähigkeit der Schubsymptome Entwicklung einer chronischen Verlaufsform Zeit bis zum Beginn der chronisch progredienten Phase und eine weniger große Rolle spielen: KrankheitsakKvität beruhend auf entzündlichen Vorgängen Gesamtzahl der Schübe Anzahl stummer MRT- Herde 6 von 32

7 Medikamentöse TherapieopKonen in der MS- Leitlinie 7 von 32

8 TherapieopKonen bei chronischer MS Trierer Aktions-Gruppe KonservaKve Therapie: Sport und Physiotherapie SymptomaKsche medikamentöse Therapien Eingesetzte verlaufsmodulierende Medikamente: KorKson, Mitoxantron, Betaferon 8 von 32

9 Was ist MulKple Man beachte: Sklerose und Sämtliche verlaufsmodulierenden Medikamente, die bei MS bisher eingesetzt werden, wirken auf das Immunsystem, also die Entzündungskomponente der Erkrankung, ein, und nicht auf die neurodegenerakve Komponente. 9 von 32

10 Daclizumab (Zinbryta ) 1 Was Eigenschaoen ist MulKple und Anwendung Sklerose und Humanisierter Monoklonaler AnKkörper, bindet an CD25, ein Rezeptor auf T- Zellen Genauer Wirkmechanismus bei MS unklar, entweder direkte oder indirekte RedukKon von so genannten akkvierten T- Zellen Als Nebeneffekt werden aber auch nicht akkvierte, regulatorische T- Zellen um ca. 50% vermindert, die wichkg sind für eine normale Immuntoleranz. 1 x monatlich 150 mg subcutan (unter die Haut in Fe?gewebe spritzen) Darf nicht gegeben werden bei schwerer LeberfunkKonsstörung oder Transaminasen (Leberwerte) oberhalb des zweifachen der oberen Norm 10 von 32

11 Daclizumab (Zinbryta ) 1,2,3 Was Wirksamkeit ist MulKple laut Studienergebnissen Sklerose und SELECT Placebo/Daclizumab DECIDE Avonex/Daclizumab Teilnehmer RRMS RRMS Studiendauer 52 Wochen Wochen Status im Jahr davor 1,3 bis 1,6 Schübe, EDSS 2,5 bis 2,8 Schubrate in Studie 0,46 / 0,21 AR * 0,25, RR * 54% Schubfreie PaKenten am Studienende 0,39 / 0,22 AR * 0,17, RR * 44% 64% / 81% 51% / 67% MRT- Besserung Ja Ja Weniger Behinderung Nein Nein 11 von 32

12 Was ist MulKple Sklerose und 12 von 32

13 Daclizumab (Zinbryta ) 1 Nebenwirkungen, häufiger als bei Avonex 1% schwere, Arzneimi?el- assoziierte Leberschäden, darunter AutoimmunhepaKKs mit Leberversagen und Todesfolge HautreakKonen bei 37% Immunvermi?elte Erkrankungen an weiteren Organsystemen (Darm, Lymphknoten, Blutgefäße, Lunge, Niere, Blutblä?chen, Sarkoidose) Schwere allergische ReakKonen bei 3,6% Brustkrebserkrankungen und Non- Hodgkin- Lymphome häufiger als erwartet (185 bzw. 58 pro PaKentenjahre gegenüber 43 bzw. 126) InfekKonsrisiko (65% alle InfekKonen, 4% schwerwiegende InfekKonen) Depression, Krampfanfälle 13 von 32

14 Ocrelizumab (Ocrevus ) 4,5 Was Eigenschaoen ist MulKple und Anwendung Sklerose und Humanisierter Monoklonaler AnKkörper, Bindet an CD20, ein Rezeptor auf B- Zellen, die darauuin selekkv absterben Dadurch kommt es zu einer Reduzierung der Immunogenität der B- Zellen Die B- Zellen können sich wieder regenerieren und ihre Fähigkeit zur InfekKonsabwehr bleibt erhalten 600 mg intravenös alle 24 Wochen, nur bei der ersten Gabe zweimal 300 mg verteilt auf zwei Gaben im Abstand von 14 Tagen Prophylaxe von InfusionsreakKonen mit 100 mg Methylprednisolon intravenös vor jeder Ocrelizumab- Infusion 14 von 32

15 Was Wirksamkeit ist MulKple laut Studienergebnissen Sklerose und OPERA I Rebif/Ocrelizumab Teilnehmer RRMS RRMS OPERA II (iden?sch) Rebif/Ocrelizumab Studiendauer 96 Wochen 96 Wochen Status im Jahr davor 1,3 Schübe, EDSS 2,8 Schubrate in Studie 0,29 / 0,16 AR * 0,13, RR * 45% 0,29 / 0,16 AR * 0,13, RR * 45% Schubfreie PaKenten Keine Angabe Keine Angabe MRT- Besserung Ja Ja Nach 24 Wochen bestäkgte Behinderungsprogression Ocrelizumab (Ocrevus ) bei RRMS 4 9,8% / 5,8% AR* 4%, RR* 41% 11,6% / 8,0% AR* 3,6%, RR* 31% 15 von 32

17 Teilnehmer Studiendauer Was Wirksamkeit ist MulKple laut Studienergebnis Sklerose und wie wird sie ORATORIO behandelt? Placebo/Ocrelizumab PPMS 120 Wochen PaKentenauswahl Alter J., EDSS 3,0 6,5, Erkrankungsdauer < 10 Jahre Nach 12 Wochen bestäkgte Behinderungsprogression Nach 24 Wochen bestäkgte Behinderungsprogression MRT- Besserung (weniger neue Läsionen, weniger Hirnvolumenverlust) Ocrelizumab (Ocrevus ) bei PPMS 5 39,3% / 32,9% AR* 6,4%, RR* 16,3% 35,7% / 29,6% AR* 6,1%, RR* 17,1% Ja 17 von 32

19 Ocrelizumab (Ocrevus ) 4,5 Nebenwirkungen OPERA I und OPERA II im Vergleich zu Rebif: Gleich viele unerwünschte Ereignisse: ca. 80% Meist InfusionsreakKonen (34,4%) oder InfekKonen Schwerwiegende Nebenwirkungen weniger in Ocrelizumabgruppe Erhöhte Krebshäufigkeit ORATORIO im Vergleich zu Placebo: entsprechend 2,3% Krebserkrankungen (0,8% in Placebogruppe) 19 von 32

20 Hochdosis- BioKn 6 Was Eigenschaoen ist MulKple und Anwendung Sklerose und Vitamin H, verstärkt vermutlich Remyelinisierung und erhöht die EnergieprodukKon im Gehirn Falls Zulassung erfolgt, wäre es das erste verlaufsmodulierende Medikament mit Wirkung auf die NeurodegeneraKon 3 x täglich 100 mg oral (als Table?e) einnehmen Bislang keine Nebenwirkungen oder Gegenanzeigen bekannt Dosis entspricht dem fachen der täglich als Vitamin notwendigen Dosis Frei verkäuflich als Nahrungsergänzungsmi?el in einer Dosierung von max. 10 mg pro Table?e, in Hochdosisanwendung gilt es als Arzneimi?el 20 von 32

21 Teilnehmer Studiendauer Hochdosis- BioKn 6 Was Wirksamkeit ist MulKple laut Studienergebnis Sklerose und MD1003 (high- dose bio?n) for the treatment of progressive mul?ple sclerosis Placebo/Hochdosis- Bio?n 154 Betroffene mit SPMS oder PPMS 12 Monate PaKentenauswahl Alter J., EDSS 4,5 7,0, Erkrankungsdauer nicht eingeschränkt PaKenten mit EDSS- Verbesserung 0% / 12,6% PaKenten mit EDSS- Verschlechterung MRT- Besserung (weniger neue Läsionen) 13,6% / 4,2% AR* 9,4%, RR* 69,1% Nein 21 von 32

23 Autologe (eigene) hämatopoeksche (blutbildende) Was StammzelltransplantaKon ist MulKple Sklerose 7 und wie wird Prozeduren: sie behandelt? Mobilisierung von eigenen Blutstammzellen mi?els Chemotherapie und Wachstumsfaktor, Sammeln dieser im Blut zirkulierende Stammzellen Anschließend intensive Chemotherapie 48 Stunden nach der letzten Dosis Reinfusion der autologen hämatopoekschen Stammzellen Isolierung und intensive Überwachung, bis Blutbildung und Immunsystem wieder funkkonieren 23 von 32

24 Autologe hämatopoeksche StammzelltransplantaKon 7 Pa?entenauswahl 24 Studienteilnehmer mit RRMS, StammzelltransplantaKon zwischen 2001 und 2009 Zuvor schwere, schlecht rückgebildete und häufige Schübe trotz Immuntherapie, die innerhalb von fünf Jahren nach Diagnose schon zu relakv schwerer Behinderung geführt ha?en 24 von 32

25 Teilnehmer Nachbeobachtung StammzelltransplantaKon, kein Kontrollarm 24 Teilnehmer, 12 x RRMS, 12 x SPMS* 3 bis 13 Jahre PaKentenauswahl Alter J., EDSS 3,0 6,0, Erkrankungsdauer 1,3 11,2 Jahre Sicherheit Schübe Autologe hämatopoeksche StammzelltransplantaKon 7 Bei allen Teilnehmern ist das Transplantat angewachsen 1 Teilnehmer verstarb an schweren KomplikaKonen Schwerwiegende Nebenwirkungen häufig (InfusionsreakKonen, InfekKonen) Bei keinem überlebenden PaKenten traten weitere Schübe auf Behinderung Chronische Progression bei 6/23 PaKenten (26%), unabhängig von MS- Verlauf vor StammzelltransplantaKon Verbesserung bei 40% 25 von 32

26 Was ist MulKple Sklerose und Vorher Behinderungsprogression vor und nach der Stammzelltransplantation (Figure 3. Progression of disabilities before and after autologous haemopoietic stem-cell transplantation(a) Time from diagnosis to a sustained EDSS of 3 0 and EDSS of 6 0. Patients reached EDSS 3 0 after a median of 2 2 years, and EDSS 6 0 after a median of 6) 7 Nachher 26 von 32

27 Daclizumab (Zinbryta ) 1 Was Bewertung ist MulKple Sklerose und Mehrere Gutachter der amerikanischen Arzneimi?elbehörde FDA haben die Zulassung nicht befürwortet, die amerikanische ProdukKnformaKon trägt die schärfste Form der Warnung In der europäischen ProdukKnformaKon wird die Frage immunvermi?elter Erkrankungen durch Daclizumab (außer Leberschäden) nicht themaksiert Noch keine Aufnahme in MS- Leitlinienempfehlungen erfolgt, PaKentennutzen völlig unklar Kosten jährlich Fazit des arznei- telegramms: Wir raten beim derzei-gen Kenntnisstand von der Anwendung des teuren An-körpers ab. 27 von 32

28 Ocrelizumab (Ocrevus ) 4,5 Was Bewertung ist MulKple Sklerose und Wegen neuarkgen Wirkprinzip (B- Zellen) möglicherweise BehandlungsopKon für RRMS- PaKenten mit hoher klinischer KrankheitsakKvität (Schübe), die auf andere TherapieopKonen nicht angesprochen haben. Für PPMS- PaKenten kleiner, vermutlich nicht relevanter Nutzen, weil die ORATORIO- Studie über die PaKentenauswahl PaKenten mit zusätzlicher SchubakKvität herausgesucht hat, und die Behinderungsprogression staksksch nur für 3-6 Monate aufgehalten wird. Ein Nutzen bezüglich NeurodegeneraKon wurde mit diesem Studienkonzept nicht nachgewiesen. Kosten und Zulassungsauflagen bleiben abzuwarten. 28 von 32

29 Hochdosis- BioKn Was Bewertung ist MulKple Sklerose und Eine einzige Studie mit auch noch so guten Ergebnissen muss erst durch Folgestudien bestäkgt werden, damit das Medikament zugelassen werden kann. Sofern dies der Fall sein wird, wäre es das erste verlaufsverbessernde Medikament bei MS und das erste verlaufsmodulierende Medikament ohne Wirkung auf das Immunsystem. Kosten und Zulassungsauflagen bleiben abzuwarten. 29 von 32

30 Autologe hämatopoeksche StammzelltransplantaKon 7 Bewertung Sowohl wirksam als auch risikoreich Wegen schwerer Risiken: Anwendungsbeschränkung auf Betroffene, die schnell eine starke Behinderung entwickelt haben, aber sonst in sehr gutem Allgemeinzustand sind Nach dieser Studie geeignet für Betroffene mit RRMS und möglicherweise SPMS Die genauer Durchführung der StammzelltransplantaKon ist noch von Zentrum zu Zentrum verschieden, zu wenig strukturierte Forschung, unseriöse Anbieter veröffentlichen ihre Ergebnisse gar nicht 30 von 32

31 Fazit: Bringen die neuen Medikamente echten Fortschri?? Daclizumab: Nein! Ocrelizumab für RRMS: Möglicherweise Ocrelizumab für PPMS: Wirksamkeit überhaupt nur für kleine Untergruppe und sehr kurzen Zeitraum nachgewiesen, für die meisten PPMS- Betroffenen ist das irrelevant BioKn: Ja, für progressive MS, falls die Daten sich bestäkgen StammzelltransplantaKon: Ja, für sehr schwer Betroffene 31 von 32

32 Quellenangaben: Was ist MulKple Sklerose und 1. arznei- telegramm 2016; Jg. 47, Nr Gold et al., Daclizumab high- yield process in relapsing- remi ng mulkple sclerosis (SELECT): a randomised, double- blind, placebo- controlled trial. Published online April 4, 2013 h?p://dx.doi.org/ / S (12) Kappos et al., Daclizumab HYP versus Interferon Beta- 1a in Relapsing MulKple Sclerosis. N Engl J Med 2015;373: DOI: /NEJMoa Hauser et al., Ocrelizumab versus Interferon Beta- 1a in Relapsing MulKple Sclerosis. NEJM.org DOI: /NEJMoa Montalban et al., Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive MulKple Sclerosis. NEJM.org DOI: /NEJMoa Tourbah et al., MD1003 (high- dose biokn) for the treatment of progressive mulkple sclerosis: A randomized, double- blind, placebo- controlled study. Mult scler Nov; 22(13); Atkins et al., ImmunoablaKon and autologous haemopoiekc stem- cell transplantakon for aggressive mulkple sclerosis: a mulkcentre single- group phase 2 trial. The Lancet; Volume 388, No , p , 6 August 2016

33 Was ist MulKple Sklerose und Danke für Ihre Aufmerksamkeit