Was kann man erwarten?

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1 Neue Therapien der Multiplen Sklerose Was kann man erwarten? Prim. Univ.-Doz. Dr. Christian Eggers Neurologie mit Stroke Unit Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Linz

2 Derzeitige Medikamente in der Behandlung der Multiplen Sklerose Schubtherapie Hochdosis-Cortison (i.v.) Intervalltherapie Interferone (IFNß1a und -1b) (Avonex, Betaferon, Rebif ) Glatirameracetat (Copaxone ) Natalizumab (Tysabri ) Mitoxantron (Novantron ) (Immunglobuline) (Azathioprin)

3 Derzeitige Medikamente in der Behandlung der Multiplen Sklerose Warum sind neue Medikamente in der MS-Therapie nötig? Wirkungsstärke: Reduktion der Schubrate: Betaferon: ca 34% Rebif: ca 32% Avonex: ca 32% Copaxone: ca 29% Mitoxantron: ca 69% Tysabri: ca 68% Immunglobuline: gar nicht sicher wirksam

4 Derzeitige Medikamente in der Behandlung der Multiplen Sklerose Warum sind neue Medikamente in der MS-Therapie nötig? / Risiken / Unannehmlichkeiten Betaferon, Rebif, Avonex: Grippe, Blutbild, Leber, Schilddrüse, Hautknoten, Spritzenmüdigkeit Copaxone: Beklemmungen der Brust, Hautknoten, Spritzenmüdigkeit Mitoxantron: Herzschwäche, Sekundärneoplasien (Leukämie) Tysabri: - Progressiv multifokale Leukenzephalopathie (PML) - infusionsassoziierte Reaktionen,

5 Neue Medikamente in der Behandlung der Multiplen Sklerose (noch nicht zugelassen) Cladribine Fingolimod (FTY 720) BG-12 (Dimethyl-Fumarat) Laquinimod Teriflunomid Alemtuzumab Daclizumab Rituximab Vitamin D...

6 Cladribine (Movectro ) Wirkweise insgesamt Nukleosidanalogon (interferiert mit Synthese der DNA), vermindert Zahl und Aktivität von Lymphozyten Phase III: multizentrisch, randomisiert, Kontrolle gegen Placebo ca oral (Tablette) in Zyklen für einige Wochen im Jahr Minderung der Schubrate um ca. 57% Entzündungsherde im MRT: Minderung um ca 87% verminderte Lymphozytenzahl, Gürtelrose, fraglich vermehrtes Auftreten von Tumoren Zulassung für Herbst 2010 erwartet Weitere Studien laufen (CIS, Extension, Kombi mit Rebif )

7 Fingolimod Wirkweise wirkt auf Lymphozytenrezeptor (Sphingosin-Rezeptor) Lymphozyten können Lymphknoten nicht mehr verlassen Phase III: zwei multizentrische, randomisierte Studien Kontrolle gegen Placebo und gegen Avonex ca oral (Tablette) einmal täglich Minderung der Schubrate: gegen Placebo ca. 57% Minderung der Schubrate: gegen Avonex ca. 57% Lymphopenie, Herzrhythmusstörungen (Verlangsamung, Leitungsblock), Herpes-Infektionen (teils tödlich), Netzhautschwellung, erhöhte Leberwerte, Hautkrebs wird für 2011 erwartet

8 BG-12 (Dimethyl-Fumarat) Wirkweise Immunmodulator (Suppression) Phase IIb: multizentrische, randomisierte Studie Kontrolle gegen Placebo ca 260 oral (2 bis 3 Tabletten pro Tag) Reduktion von KM-anreichernden MR-Läsionen: 69% (Minderung der Schubrate: 32%) Hautrötung, Hitzegefühl, Bauchschmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen - teils Gewöhnung Zwei laufende, teils placebo-kontrollierte Phase-III-Studien Ende der Studien voraussichtlich April 2011

9 Laquinimod Wirkweise behindert Einwanderung von Lymphozyten ins Gehirn zwei Phase-II-Studien, randomisiert, placebo-kontrolliert, 36 Wochen ca 500 oral (2-3 Tabletten pro Tag) Reduktion von KM-anreichernden MR-Läsionen: ca 50% (Trend zu geringerer Schubaktivität) keine relevanten (geringe Laborveränderungen; Leber) Zwei laufende, teils placebo-kontrollierte Phase-III-Studien Ende der Studien voraussichtlich April 2011

10 Teriflunomid Wirkweise Hemmung der Dihydro-Orotate Dehydrogenase Minderung der Lymphozytenzahl Phase-II-Studie ca 180 oral Reduktion von KM-anreichernden MR-Läsionen: ca 50% (Trend zu Minderung der Schubrate und EDSS-Progression) gute Verträglichkeit Zwei laufende, teils placebo-kontrollierte Phase-III-Studien Ende der Studien voraussichtlich April 2011 Eine laufende Studie zum CIS

11 Alemtuzumab Wirkweise monoklonaler Antikörper gegen CD52 (Minderung aller Arten von Lymphozyten, Monozyten und NK-Zellen) Phase II-Studie, randomisiert, kontrolliert gegen Rebif ca 330 Infusion in Serien für wenige Tage im Jahr Minderung der Schubrate: 74% (Verlangsamung der Zeit bis Behinderung: 71%) Immunthrombozytopenie, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Goodpasture Syndrom Zwei laufende Phase-III-Studien (ca Pat.)

12 Rituximab Wirkweise monoklonaler Antikörper gegen CD20 (Minderung der Zahl der B-Lymphozyten) Phase II-Studie, randomisiert, placebo-kontrolliert, 48 Wochen Beobachtung 110 Infusionen in Serien Entzündungsherde im MRT: signifikante Minderung (Minderung der Schubrate: knapp signifikant) Infusionsassoziierte Reaktionen, keine schweren Ereignisse vorerst keine weitere Entwicklung in RRMS

13 Daclizumab Wirkweise monoklonaler Antikörper gegen CD25 (Minderung der Zahl der B-Lymphozyten) Phase II-Studie, zusätzlich zu Interferon, randomisiert, placebo-kontrolliert, 24 Wochen 230 Infusion in Serien Entzündungsherde im MRT: Minderung um 72% (Schubrate: geringer aber nicht signifikant) Infektionen, aber keine opportunistischen Infektionen laufende Phase-III-Studie

14 Rituximab für die primär progrediente MS Phase II-Studie, randomisiert, placebo-kontrolliert, 96 Wochen 439 Infusion in Serien Verzögerung der Behinderungsprogression: nicht signifikant Entzündungsherde im MRT: Minderung Nur in der Subgruppenanalyse Hinweis für Wirkung bei jungen Pat. mit Entzündungsaktivität (aber Vorsicht!!!) Infusionsassoziierte Reaktionen, keine schweren Ereignisse vorerst keine weitere Entwicklung

15 Vitamin D Phase I/II-Studie, randomisiert, kontrolliert (keine Vit-D- Gabe) nicht verblindet(!), Beobachtung über ein Jahr 49 oral als Tabletten (ca ie/tag) Anstieg der Calcium-Spiegel im Blut Verträglichkeit gegeben (vorsichtige Hinweise auf geringere Schubrate (nicht verblindet!)) keine Probleme Phase-II-Studie geplant

16 Aufdehnung der Halsvenen? Abnormale Halsvenen mit Ultraschall darstellbar Vergesellschaftung mit MS und Eisenablagerungen im Hirn Aufdehnung mit Katheter-Angiographie ist technisch machbar Aufdehnung mit Katheter-Angiographie wurde durchgeführt Bericht von deutlichen Erfolgen Nachweis der abnormal (erscheinenden) Halsvenen nicht verblindet für Diagnose Aufdehnung mit Katheter-Angiographie: Behandler und Pat. nicht verblindet Keine Kontrollgruppe Vergesellschaftung der Pathologie der Halsvenen mit MS-Untertyp ist unwahrscheinlich Unplausibel hohe Korrelation der Pathologie der Halsvenen mit MS (OR 43!) Ein Todesfall und eine Notfall-Op am offenen Herzen als Komplikation der Maßnahme

17 Ein warnendes Beispiel: Flecainid Der akute Herzinfarkt macht Rhythmusstörungen Rhythmusstörungen sind mit Herzerkrankungen bis hin zum Herztod assoziiert Flecainid vermindert Herzrhythmusstörungen (EKG) Flecainid millionenfach eingesetzt in der Behandlung von Rhythmusstörungen Verdachtsfälle von Herztod bei Flecainid 1991 große kontrollierte, randomisierte Studie: Gabe von Flecainid bzw. Placebo bei Pat. mit frischem Herzinfarkt Ergebnis: Pat. mit Flecainid starben signifikant häufiger an Herztod

18 Fampridine für motorische Störungen Phase III-Studie, randomisiert, kontrolliert (Placeobo), Beobachtung über 14 Wochen Tabletten pro Tag Signifikante Besserung der Gehgeschwindigkeit Schwindel, Benommenheit, Übelkeit; keine gefährlichen NW Zulassung beantragt