Neues aus der medikamentösen Therapie

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1 Neues aus der medikamentösen Therapie Dr. Andrea Viehöver Neurologische Universitätsklinik Im Neuenheimer Feld Heidelberg

2 Multiple Sklerose Verlaufsformen Klinisch isoliertes Syndrom (CIS) Schubförmige MS ( relapsing remitting, RRMS) Sekundär progrediente MS (SPMS) Primär progrediente MS (PPMS) 2014 Novartis Pharma GmbH

3 Multiple Sklerose Häufige Symptome Quelle:

4 Multiple Sklerose Pathologie Immunvermittelte chronisch entzündliche Erkrankung des ZNS (Zentralnervensystem: Gehirn und Rückenmark) Führt zu Demyelinisierung (Abnahme der Isolierschicht von Nervenfasern) und axonalem Schaden (Verlust von Nervenfasern) Juni Novartis Dr. Andrea Pharma Viehöver GmbH

5 Multiple Sklerose Ursache unbekannt Autoimmunerkrankung Genetische Faktoren Viren/Bakterien? Umwelteinflüsse Immunsystem Gene Umwelt

6 MS-Therapie 2018 Peripherie Gehirn/Myelon T B NK

7 Therapie der MS: neue Ziele keine Behinderungszunahme klinische Kriterien keine Schübe NEDA* keine Kontrastmittelaufnehmenden Läsionen im MRT keine neuen Läsionen im MRT MRT-Kriterien *NEDA = no evidence of disease activity

8 Einführung neuer MS-Therapien in der EU Therapieziele Medikamentöse MS - Therapien EDSS* 1983 Schubrate 1993 MRT-Läsions- Aktivität 1996 MSFC 2000 Frei von messbarer klinischer und MRT-Aktivität subkutanes Interferon β-1b 1995 subkutanes Interferon β-1a 1998 Intramuskuläres Interferon β- 1a 1997 Glatiramer Natalizumab azetat Fingolimod 2010 Mitoxantron 2000 Alemtuzumab Teriflunomid Dimethylfumarat pegyliertes Interferon β -1a 2014 Daclizumab 2016 Cladribin 2017 Ocrelizumab 2018

9 Therapie der MS Risiko-Nutzen-Abwägung Nutzen/Risiko-Abwägung Krankheitsaktivität Sicherheit Wirksamkeit neue Medikamente

10 Einführung neuer MS-Therapien in der EU Therapieziele Medikamentöse MS - Therapien EDSS* 1983 Schubrate 1993 MRT-Läsions- Aktivität 1996 MSFC 2000 Frei von messbarer klinischer und MRT-Aktivität subkutanes Interferon β-1b 1995 subkutanes Interferon β-1a 1998 Intramuskuläres Interferon β- 1a 1997 Glatiramer Natalizumab azetat Fingolimod 2010 Mitoxantron 2000 Alemtuzumab Teriflunomid Dimethylfumarat pegyliertes Interferon β -1a 2014 Daclizumab 2016 Cladribin 2017 Ocrelizumab 2018

11 Wirkstoffe und Handelsnamen ab 2016 verfügbar Daclizumab Zinbryta 3/2018 vom Markt genommen!!! ab 2017 verfügbar Cladribin Mavenclad ab 2018 verfügbar Ocrelizumab Ocrevus

12 Daclizumab (Zinbryta ) Steckbrief Art der Substanz Therapeutischer Antikörper gegen die Alpha-Untereinheit des hochaffinen IL- 2-Rezeptors (CD25) auf T-Zellen Darreichungsform und Dosis Wirkmechanismus Fertigspritze mit 150 mg 1 x monatlich, 1 ml Injektionsvolumen zur subkutanen Applikation Blockade der Bindung von IL-2 an CD25 Hemmung von Effektor-T-Zellreaktionen Reduktion regulatorischer T-Zellen Hemmung der Entwicklung von Lymphoid Tissue-Inducer-Zellen Expansion immunmodulatorischer CD56 bright NK-Zellen

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14 Schub Langzeittherapie Wie sind die neuen Medikamente einzuordnen? 1.Wahl 2.Wahl mild/moderat hochaktiv Alemtuzumab Cladribin Natalizumab Fingolimod Ocrelizumab Dimethylfumarat alle Interferone Glatiramerazetat Teriflunomid Mitoxantron Cyclophosphamid Azathioprin Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

15 Cladribin (Mavenclad ) Steckbrief Art der Substanz Darreichungsform und Dosis Wirkmechanismus Achtung Deoxyadenosin-Analogon, Prodrug, nach Aufnahme in die Zelle durch Phosphorylierung in die aktive Substanz Cladribin-Triphosphat überführt Tabletten mit gewichtsadaptierter Dosis (max. 2 Tabletten pro Tag) an 2x5 Tagen im ersten Jahr und an weiteren 2x5 Tagen im zweiten Jahr; danach keine weitere Einnahme Zerstört Lymphozyten sowohl der B-Zell- als auch der T-Zell-Reihe Cladribin wirkt nachhaltig Infektionen sind möglich. Auslösung von Krebserkrankungen? Weitere Sicherheitsdaten erforderlich Cladribin ist erbgutschädigend (bei Frauen und Männern) Schwangerschaft innerhalb von sechs Monaten nach der letzten Tabletteneinnahme vermeiden

16 Cladribin (Mavenclad ) Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Einschlusskriterien (u.a.) Patienten mit schubförmiger MS EDSS 5,5 1 Schub im letzten Jahr Ausschlusskriterien (u.a.) Mehr als zwei immunmodulatorische Therapien Immunsuppressive Vortherapie Verminderung weißer Blutkörperchen Schwangere oder stillende Frauen Chronische Infektionskrankheit.

17 Jährliche Schubrate Cladribin (Mavenclad ) Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Jährliche Schubrate um ca. 58% reduziert.

18 Prozentsatz schubfreier Patienten Cladribin (Mavenclad ) Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Schubfrei blieben ca. 80% Wochen

19 Cladribin / CLARITY-Studie Nebenwirkungen / Sicherheit - Alle Infekte: Cladribin: 48% Placebo: 43% - Schwere Infekte: Cladribin: 2,6% Placebo: 1,6% - Kopfschmerz: Cladribin: 22% Placebo: 17% - Neubildungen bösartig und gutartig: Cladribin: 1,4% Placebo: 0%

20 Cladribin (Mavenclad ) Nebenwirkungen Plazebo (n=435) Cladribin (n=884) Alle Ereignisse in Prozent 73,3 82,4 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 6,4 8,7 Schwere Ereignisse mit Todesfolge 0,5 0,5 Schwerwiegende Infektionen 1,6 2,6 Krebserkrankungen 0 1,1 Die häufigsten unerwünschten Ereignisse EMA Kopfschmerzen 17,2 22,4 Lymphopenie 1,8 26,7 Erkältungskrankheiten 12,9 13,6 Infekt oberer Respirationstrakt 9,7 12,0 Übelkeit 9,0 10,5.

21 Cladribin (Mavenclad ) Mehr Sicherheitsdaten erforderlich

22 Cladribin (Mavenclad ) Weitere Sicherheitsdaten Zulassung im August 2017 durch EMA erfolgt: Schubförmige MS Hohe Krankheitsaktivität Die Autoren der Studie kommen zu dem Schluss, dass Cladribin-Tabletten in Dosierungen der CLARITY-Studie das Krebsrisiko bei RRMS-Patienten über 2 Jahre nicht erhöhen. Die vermeintliche Risikoerhöhung versus Placebo kam durch die ungewöhnlich niedrige Krebsrate in der Placebo-Gruppe zustande.

23 Cladribin (Mavenclad ) Langfristige Anwendungsbeobachtung MAGNIFY-Studie Rekrutierung ab ca. August 2018 prospektive Phase IV Studie MS, hochaktiver Verlauf: 1 Schub im Vorjahr und mind. 1 KM+ cmrt Läsion oder >9 T2 Läsionen unter MS Therapie >2 Schübe im Vorjahr (ohne bisherige Therapie oder mit) Ausschlusskriterien: Vortherapie mit Fingolimod, Natalizumab, Alemtuzumab, Ocrelizumab, Mitoxantron primärer Endpunkt Eintritt der Wirksamkeit anhand cmrt Daten baseline, dann monatlich bis Monat 6 Studiendauer 2 Jahre

24 Schub Langzeittherapie Wie sind die neuen Medikamente einzuordnen? 1.Wahl 2.Wahl mild/moderat hochaktiv Alemtuzumab Cladribin Natalizumab Fingolimod Ocrelizumab Dimethylfumarat alle Interferone Glatiramerazetat Teriflunomid Mitoxantron Cyclophosphamid Azathioprin Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

25 MS-Therapie 2018 Peripherie Gehirn/Myelon T B NK

26 B-Zelldepletion B-Zellen und T-Zellen tauschen Signale aus und aktivieren sich so gegenseitig B-Zelle T-Zelle

27 Ocrelizumab bei RMS OPERA I und OPERA II Fragestellung: Design: Ziel: Prim.Endpunkt: Sek. Endpunkt Dauer: Ist eine Entfernung der B-Zellen mit dem Antikörper Ocrelizumab zur Schubprophylaxe der MS wirksam? Insgesamt mehr als 1600 Patienten weltweit Testung gegen Interferon-beta (Rebif ) Bessere Reduktion der jährliche Schubrate als Rebif Jährliche Schubrate (bestätigt nach 96 Wochen) EDSS, MRT Parameter, weitere Tests (MSFC, SF-36) 2 Jahre

28 Ocrelizumab Steckbrief Art der Substanz Darreichungsform und Dosis Wirkmechanismus Therapeutischer Antikörper gerichtet gegen CD 20 zerstört B-Zellen 300 mg i.v. an Tag 1 und 14 Wiederholung der Infusionen alle 24 Wochen in einer Dosis von 600 mg i.v. Zerstört reife B-Lymphozyten Die Zulassung wurde für die schubförmige MS und für die primär chronisch progrediente MS erteilt!

29 Ocrelizumab (OCREVUS ) schubförmige MS (RRMS) primär progrediente MS (PPMS)

30 Adjusted ARR at 96 Weeks* Adjusted ARR at 96 Weeks* Ocrelizumab bei RMS (OPERA I und OPERA II) 0,5 Schubratenreduktion: 46% p< ,5 Schubratenreduktion: 47% p< ,4 0,4 0,3 0,292 0,3 0,290 0,2 0,156 0,2 0,155 0,1 0,1 0,0 IFN β-1a 44 μg (n=411) Ocrelizumab 600 mg (n=410) 0,0 IFN β-1a 44 μg (n=418) Ocrelizumab 600 mg (n=417)

31 Ocrelizumab bei RMS (OPERA I und OPERA II) Patienten mit Zunahme der Behinderung [%]

32 Ocrelizumab bei RMS (OPERA I und OPERA II)

33 Ocrelizumab bei PPMS (ORATORIO) Fragestellung: Ist eine B-Zelldepletion mit Ocrelizumab zur Therapie der primär progredienten MS wirksam? Design: Ocrelizumab vs Placebo (Verhältnis 2:1) Ziel: 732 Patienten Verminderung der Behinderungsprogression Prim. Endpunkt: Behinderungsprogression nach 12 Wo. (EDSS 1 Punkt zur Baseline oder 0,5 bei EDSS 5,5 Sek. Endpunkt: Dauer: Behinderungsprogression (24 Wochen), MRT Läsionen, weitere Test mindestens 120 Wochen

34 Ocrelizumab (Ocrevus ) Primär chronisch progrediente MS!

35 Prozent Patienten mit Zunahme von Behinderung Ocrelizumab (Ocrevus ): Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Testung bei primär chronisch progredienter MS 24% Wochen

36 Prozent Patienten mit verschlechterter Gehstrecke Ocrelizumab (Ocrevus ) Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Testung bei primär chronisch progredienter MS Wochen

37 Ocrelizumab Sicherheit und Nebenwirkungen - Alle Ereignisse: Ocrelizumab: 83% Rebif : 83% - Alle Infekte: Ocrelizumab: 59% Rebif : 53% - Schwere Infekte: Ocrelizumab : 1,3% Rebif : 2,9% - Bösartige Tumore: Ocrelizumab ges.: 4 Rebif ges.: 2

38 Ocrelizumab (Ocrevus ) Nebenwirkungen aus der ORATORIO-Studie Plazebo (n=238) Ocelizumab (n=468) Alle Ereignisse 215 (90,0%) 462 (95,1%) Unerwünschtes Ereignis, das zum Therapieabbruch führte 8 (3,3 %) 20 (4,1%) Todesfälle 1 (0,8 %) 4 (0,8 %) Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 53 (22,2 %) 99 (20,4 %) Schwere Infektionen 14 (5,9 %) 30 (6,2 %) Krebserkrankungen gesamt 2 (0,8 %) 11 (2,3 %) Brustkrebs 0 (0 %) 4 (0,8 %) Basaliom 1 (0,4 %) 3 (0,6 %) Gebärmutterhalskrebs 1 (0,4 %) 0 (0 %) Lymphom 0 (0 %) 1 (0,2 %) Gebärmutterkrebs 0 (0 %) 1 (0,2 %) Fibröses Histiozytom 0 (0 %) 1 (0,2 %) Bauchspeicheldrüsenkrebs 0 (0 %) 1 (0,2 %)

39 Ocrelizumab (Ocrevus ) Langfristige Anwendungsbeobachtung CONFIDENCE-Studie prospektive Phase IV Studie Schubförmige oder primär progrediente MS Pat. > 18 J., bisher keine Behandlung mit Ocrelizumab Ausschlusskriterien: Teilnahme an anderen Studien, mögliche Kontraindikationen Primärer Endpunkt: Erfassung und Charakterisierung unerwünschter Ereignisse

40 Weitere Entwicklungen

41 Ofatumumab (Phase III)

42 Ofatumumab (Phase III) Einschluss: - schubförmige MS - Alter: Jahre - Eines der folgenden Kriterien: - mind. 1 Schub im letzten Jahr - mind. 2 Schübe in den letzten 2 Jahren - mind. 1 Kontrastmittelherd im letzten Jahr - EDSS Punkte Ausschluss - Krankheitsdauer > 10 Jahre und EDSS < Chronische Infektionen (Hepatitis, HIV, TBC ) - jegliche vorausgehende B-Zelldepletion - Vortherapie mit Alemtuzumab, Mitoxantron, Knochenmarktransplantation, bzw. starke Immunsuppression - KEIN Ausschluss für die meisten anderen MS- Therapeutika nach Einhalten einer Auswaschphase (einschl. Natalizumab)

43 Siponimod bei SPMS Expand-Studie Phase 3, Placebo-kontrolliert, 2mg Siponimod für bis zu 3 Jahren 1651 Patienten mit SPMS und EDSS 3,0-6,5 Primärer Endpunkt: Zeit bis 3 Monats confirmed disability progression (CDS)

44 Siponimod bei SPMS Expand-Studie Relative Reduktion einer bestätigten Behinderungsprogression um 21% gegenüber Placebo Risikoreduktion auch in vorgegebenen Untergruppen, z.b. Patienten, die keine unterlagerten Schübe haben MRT-Befunde des Schädels waren ebenfalls besser in der Siponimod-Gruppe Interpretation: Siponimod reduced the risk of disability progression with a safety profile similar to that of other S1P modulators and is likely to be a useful treatment for SPMS

45 Biotin bei PPMS und SPMS Epub 1. September 2016

46 Biotin bei PPMS und SPMS Fragestellung: Patienten: Kann die hochdosierte Gabe von Biotin die Symptome bei MS lindern? Mittleres Alter um 50 Jahre Körperlich schwer beeinträchtigt (EDSS um 6.0) Design: Placebo-kontrollierte Studie 253 Patienten an 17 Zentren in Frankreich Ziel: Dauer: Verbesserung der Behinderung 1 Jahr

47 Fazit Es tut sich viel in der MS-Therapie: Zwei neue Zulassungen seit 2017 Neues Therapieziel: Frei von Krankheitsaktivität Informationen zu allen MS-Therapien + neutrale Patientenaufklärungen unter: