Neue Wege in der Therapie der Multiplen Sklerose. Diagnose MS: Grundprinzip. Klinische Diagnose. Unterstützung

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Eike Kerner
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1 Neue Wege in der Therapie der Multiplen Sklerose Diagnose MS: Grundprinzip II. Herbsttagung Herz-Hirn-Stoffwechsel Schkopau, Prof. Dr. F. Then Bergh Multiple Sklerose, sofern keine andere Ursache Klinische Diagnose Unterstützung Entzündung Liquor Gültig seit Schumacher, 1965 Multiple Sklerose, sofern keine andere Ursache Räumliche Disseminierung Neuer Schub Neurologischer Befund Evozierte Potentiale cmrt smrt Zeitliche Dynamik Neuer Schub, Progression Evozierte Potentiale cmrt smrt 1

2 McDonald, 2010 McDonald, Monate MRT nativ MRT nativ Multiple sclerosis MRT nativ Multiple sclerosis McDonald, 2010 MRT nativ Multiple sclerosis MRT Gd+ N=718; Leray E et al. Brain

KKNMS / DGN 2014 CIS 1. Schub Copolymer-1 Interferon beta (Teriflunomid?) Hirnstammsyndrom Mäßige Rückbildung Asymptomatische MRT-Läsionen (>3 oder >9?

3 KKNMS / DGN 2014 CIS 1. Schub Copolymer-1 Interferon beta (Teriflunomid?) Hirnstammsyndrom Mäßige Rückbildung Asymptomatische MRT-Läsionen (>3 oder >9?) OKB positiv Moderate RR-MS Moderate RR-MS Interferon beta Copolymer-1 Dimethylfumarat Teriflunomid Copolymer-1 Interferon beta Teriflunomid Dimethylfumarat Präferenz für Bewährtes Robuste Haut, robuster Geist Schwacher Magen Kinderwunsch Spritzen, das schaffe ich nie! Begleiterkrankungen Psoariasis bzw rheumatisch bis nicht vertragen nicht wirksam besseres Medikament zur Verfügung Nachsorge jährlich! >1 gut zurückgebildeter Schub EDSS progredient cmrt: > 3 neue T2-Läsionen, 1 KM+ Läsion 3

(Hoch)Aktive RR-MS CIS 1. Schub Aktive Erkrankung unter Basis therapie, s.o. 2 oder mehr Schübe / Jahr mit mäßiger

(Teriflunomid?) Hirnstammsyndrom Mäßige Rückbildung Asymptomatische MRT-Läsionen (>3 oder >9?

OKB negativ Starke Wirkung manchmal starke Risiken (Hoc

4 (Hoch)Aktive RR-MS CIS 1. Schub Aktive Erkrankung unter Basis therapie, s.o. 2 oder mehr Schübe / Jahr mit mäßiger Rückbildung cmrt aktiv in 6-12 Monaten Fingolimod Natalizumab Daclizumab Alemtuzumab Copolymer-1 Interferon beta (Teriflunomid?) Hirnstammsyndrom Mäßige Rückbildung Asymptomatische MRT-Läsionen (>3 oder >9?) OKB positiv Warten und klinische und MRT- Kontrolle nach 3-6 Monaten Optikusneuritis Gute Rückbildung <3 MRT-Läsionen OKB negativ Starke Wirkung manchmal starke Risiken (Hoch)Aktive RR-MS Aktive Erkrankung unter Basis therapie, s.o. 2 oder mehr Schübe / Jahr mit mäßiger Rückbildung cmrt aktiv in 6-12 Monaten Fingolimod Natalizumab Daclizumab Alemtuzumab Lymphopenie JCV-Infektion Haut-NW Sek Autoimmunität 4

5 Fingolimod: Hirn-Herz- Stoffwechsel Fingolimod: Hirn-Herz- Stoffwechsel Sphingosin-1-P- Modulator Hemmt Lymphozyten-Egress aus LK Hirn: Second-line für (hoch-)aktive MS Herz: Passagere Bradykardie bei Erst-einnahme; RR- Anstieg um 5mmHg Aktive RR-MS was für wen? Natalizumab: guter Effekt, gute Therapieüberwachung; je nach Situation evtl begrenzt auf zwei Jahre Daclizumab: z.b. persistierende Lymphopenie unter anderen Med, überwachte Therapie Fingolimod: Zuverlässige Patienten, Frauen ohne Kinderwunsch, sehr gut verträglich; gesamtes Sicherheitsspektrum? Alemtuzumab: Superzuverlässige Patienten, eher früherer Verlauf (Immun-Reset?) Was kommt demnächst? Cladribin: Zulassungsantrag RRMS Phase I Inter fer one in Vorbereitung Phase II Fc- IFb Ocrelizumab: Phase III positiv für Interferon Phase III omega RRMS und PPMS Interferon Ta u Apoth e ke Siponimod Phase III positiv für SPMS Ofatumumab Phase III kommt IFNb1b PEG IFNb IFNb1a Az ath ioprin Masitinib Mitoxantrone Laquinimod Anti-pr olifer p.o. ativa Dosisvergleich Te ri fl u n o mi d Cop-1 = oral = parenteral Pixantrone Vaccinier ung, Desensitisierung To v a x i n ATX-MS-1467 PI2301 Dacliz u mab Rituximab Spezifische mab/fc-fr g Ale mtu z u mab Ozanimod Fingolimod Natalizumab Laqu i n i mod ATL-1102 Firategrast AJM-300 Riluzol Cladribin Fumarat, BG12 THC Zenapax Ocrelizumab 4-AP SR Ofatumumab LY Siponimod Lymphozyten- Transport TB C4746 R1295 MLN-0002 MM (T-0047) Immunr egulation Symptomatisch 5

6 Idealisierte schubförmige MS Schubtherapie 1 x Steroide ausreichend gesichert Oral 100mg absteigend i.v. (oder oral) 5x500mg i.v. 3x1000mg Überwiegend aus der Ära vor DMT Danach im evidenzfreien Raum, LL: Nochmals Steroide, zb 3x2000mg dann Plasmapherese, ggf Immunadsorption mit Ansprechraten bis 70% Eskalation Schubtherapie Immunadsorption MS-Schub Extrakorporale Therapie Plasmapherese Fallserien Immunadsorption Fallserien Kein prospektiver Vergleich Durchführung wird einfacher, zumal mit Immunadsorption Oft peripher, oft täglich möglich Sehr selten Fremdeiweiß-Transfusion Geringere Volumenschwankungen Responder Rate [% ] > offenbar andere Mechanismen als Steroide -> Evtl die bessere Therapie für manche MS- Patienten?

$EMMA EMMA Escalating therapy in steroid-refractory relapses of Multiple sclerosis - comparing Methylprednisolone to immunoadsorption DFG-Antrag wohlwollend zur Überarbeitung aufgefordert (Hürde 2$

7 EMMA EMMA Escalating therapy in steroid-refractory relapses of Multiple sclerosis - comparing Methylprednisolone to immunoadsorption DFG-Antrag wohlwollend zur Überarbeitung aufgefordert (Hürde 2 genommen ) Busch, Stoppe, Franke, Neuhaus, Then Bergh Busch, Stoppe, Franke, Neuhaus, Then Bergh Vorsicht vor dem Gd+ Herd Vielen Dank! Frau C.K., 26 J. 2 Monate re betonte Dysästhesie psychosomatisch 7

Vorsicht vor dem Gd+ Herd Risiko für progredienten Verlauf: Geringer bei guter Schubrückbildung, n=600 Frau C.K., 26 J.

Neurology 2015;85:722-729 Daclizumab: Anti-CD25- Antikörper Phase-III DECIDE : Schubrate >1800 Patienten, 1:1, Daclizumab vs

Durch IL-2 und dessen Bindung an den intermediär-affinen IL-2- Rezeptor werden NK-Zellen aktiviert und proliferieren *Geschätzt

Disability Status Scale Score ( 2,5; > 2,5) zur Baseline und Alter zur Baseline ( 35,>35 Jahre).

Multiple Sklerose, 2) 180 Tage nach Therapieabbruch oder 3) Ende der Behandlungsperiode. # Reduktion vs. IFN be t a-1a i.m.

8 Vorsicht vor dem Gd+ Herd Risiko für progredienten Verlauf: Geringer bei guter Schubrückbildung, n=600 Frau C.K., 26 J. 2 Monate re betonter Schmerz psychosomatisch Jahre Martina Nov otna et al. Neurology 2015;85: Daclizumab: Anti-CD25- Antikörper Phase-III DECIDE : Schubrate >1800 Patienten, 1:1, Daclizumab vs IFN-beta 1a T-Zell-Rezeptor- Aktivierung 45% Relative Reduktion # (95% KI: 36 53) p<0,001* Von T-Zellen nicht gebundenes IL-2 Durch IL-2 und dessen Bindung an den intermediär-affinen IL-2- Rezeptor werden NK-Zellen aktiviert und proliferieren *Geschätzt mit negativem binomialen Regressionsmodell, angepasst an die Schubrate zur Baseline, v orherige Anwendung von IF N beta, Expanded Disability Status Scale Score ( 2,5; > 2,5) zur Baseline und Alter zur Baseline ( 35,>35 Jahre). Die Patienten wurden nach dem frühesten der folgen de n E re ig n isse z en si ert : 1 ) Be ginn einer alternativen Medikation für Multiple Sklerose, 2) 180 Tage nach Therapieabbruch oder 3) Ende der Behandlungsperiode. # Reduktion vs. IFN be t a-1a i.m. KI, Konfidenzintervall;HYP, high-yi el d p roce ss; I F N, I nt e rf ero n ; i. m., i nt ra musku l ä r; s. c., su bku t a n. Kappos L, et al. N E n gl J Me d. 2015;373: IFN beta-1a 30 µg i.m. (n=922) Daclizumab 150 mg s.c. (n=919) HYP 8

Patienten mit anhaltender Behinderun gs p ro g res s i on, % Phase-III DECIDE : Progression Risikoreduktion: 27% HR: 0,73 (95% KI: 0,55 0,98) p=0,03 Prozentualer Anteil mit anhaltender Progression:

9 Patienten mit anhaltender Behinderun gs p ro g res s i on, % Phase-III DECIDE : Progression Risikoreduktion: 27% HR: 0,73 (95% KI: 0,55 0,98) p=0,03 Prozentualer Anteil mit anhaltender Progression: Woche 48: 4% vs. 7% Woche 96: 9% vs. 12% Woche 144: 13% vs. 18% BL Studiendaue r (Wochen) IFN beta-1a 30 µg i.m DAC HYP 150 mg s.c Ein Präparat Zinbryta (Biogen) 150mg 1x alle 4 Wochen s.c. Daclizumab: s.c. Beobachten Allergische und nicht-allergische Injekionsreaktionen Leberwerte Vorsicht: Hautausschläge bei bis zu 30% Oft mild, aber immerhin 5% der Studienpatienten brachen deshalb die Behandlung ab Autoimmunhepatitis, Colitis in Einzelfällen 9

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