Lehrbuchempfehlung: IMMUNOLOGIE Janeway, Travers, Walport, Shlomchik Spektrum-Verlag INFORMATIONEN UNTER:

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1 Lehrbuchempfehlung: IMMUNOLOGIE Janeway, Travers, Walport, Shlomchik Spektrum-Verlag INFORMATIONEN UNTER:

2 NATÜRLICHES IMMUNSSTEM Pathogene: Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten, Tumorzellen, Toxine // Allergene fast jede Körperzelle Granulo EC MΦ DC NK Sofortabwehr mit invariablen Rezeptoren (viele Typen pro Zelle) Pattern-Recognition + Aktivierung des adaptiven Immunsystems (Gedächtnis, aggressiver durch bessere Kontrolle) Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie ANTIGEN - PRÄSENTATION REGULATION EFFEKTOR - EBENE T cyt MΦ IL-1 IL-12 TNF-α etc. IL-2 IFN-γ Th1 Ty,δ zytotoxische Zell- Zell-Kontakte U DC MΦ Aktivierung von Regulator T-Zellen zelluläre Immunität ZWEI Signale: Antigen-Erkennung + inflammat. Signal Adhäsionsmoleküle. Prostaglandine, Chemokine, etc. Th0 humorale Immunität NK U B-Ly IL-6 IL-10 Th2 PMN Beteilungung bei zellulärer + humoraler Immunität + fakultativ fast alle anderen Zellen IL-4 IL-5 ohne inffla Signal Toleranz B-Ly Antikörper Treg IL-10, TGF-ß Suppression MHC T-Zell-Rez. Fc-Rez. UNK-Zell-Rez.

3 First line of defense Säuremantel, Lipide, Defensine, Kommensurale Flora, Enzyme Zell-Zell-Verbindungen MΦ Residente Gewebs-Makrophagen z. B. Histiozyten, Kupferzellen, dermale Makrophagen, u.a.

4 Toll-like Rezeptoren, verschiedene TLR-1 bis TLR-11 Andere R. Scavenger-R. CD14, MΦ MΦ Karbohydrat-spezifische R.: Mannose-Rezeptor u.a. PATTERN RECOGNITION MΦ Mehrere Rezeptoren erkennen Pathogenspezifische Oberflächeneigenschaften. Je mehr Rezeptoren binden, desto stärker das Signal: Phagozytose und Entzündung

5 REISSVERSCHLUSS Mannose-Reste MΦ Endotoxin Proteoglykan NO Proteasen, Lipasen, etc Saurer ph ROI Killing im Phagosom

6 NO ROI Proteasen etc Killing im Phagosom Lysosomaler Abbau: In das Phagosom werden der Inhalt von primären Lysosomen eingeschleust. Inhalt: Lysosomale Enzyme, das sind abbauende Enzyme mit saurem ph- Optimum: Proteasen, DNasen. RNasen, Lipasen Lysosomaler Abbau Lysosom Proteasen etc

7 MΦ Mannose-Reste Endotoxin Proteoglykan RUBOR TUMOR DOLOR CALOR Mediatoren der Entzündung = Zytokine + Chemokine und weitere Faktoren: Tumornekrose-Faktor-α (TNF- α), Interferon-γ (IFN- γ), Interleukine: IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-18, (IL-23) Chemokine: verschiedene Andere Faktoren: Prostacycline, NO

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10 Kooperation zwischen Antigenpräsentierender Zelle und T- Lymphozyt für eine Immunantwort TH1-Zytokine IL-12 Antigen ICAM-1 LFA-1 T-Ly,, CD4 + B7 CD28 APC Proliferation Aktivierung TH2-Zytokine IL-10

11 HAUPTHISTOKOMPATIPILITÄTSANTIGENE Stellen eine Art Tablett dar, mit dem FREMD =Antigen dem Adaptiven Immunsystem dargeboten wird. Wir unterscheiden zwischen MHC Klasse I und MHC Klasse II MHC Klasse I ist hauptsächlich für die Präsentation von intrazellulären Antigenen zuständig. MHC Klasse II ist hauptsächlich für die Präsentation von endozytierten oder phagozytierten Antigenen verantwortlich.

12 Invariante Kette (Ii) HLA-DM = Hilfsmolekül rauhes Endoplasmatisches Retikulum HLA-DR = MHC Klasse II besteht aus α- und ß-Kette +

13 Plasmamembran aussen innen

14 Calnexin MHC Klasse I Tapasin TAP = transporter of antigenic peptides rauhes Endoplasmatisches Retikulum ß2-Microglobulin Calretikulin Plasmamembran = aussen Erp57 rauhes Endoplasmatisches Retikulum

15 GENSTRUKTUR DES MHC (HUMAN = HLA, AUF CHROMOSOM 6) TAP-BP DP* DN DM LMP/TAP DO DQ* DR* ß α α α ß ß ß α ß ß α Klasse II HLA Klasse I A C B Klasse III

16 Die humanen MHC Klasse II und Klasse I sind hochpolymorph Klasse II Jan 2004 Klasse I DPß + α DQß + α DRß + α B C A

17 Polygenie und Polymorphismus führen zur Expression von durchschnittlich 8 verschiedenen MHC Klasse II und 4 verschiedenen Klasse I Molekülen MΦ

18 Zweite Signale sind für eine Immunantwort entscheidend TH1-Zytokine IL-12 Antigen ICAM-1 LFA-1 T-Ly,, CD4 + B7 CD28 APC Proliferation Aktivierung TH2-Zytokine IL-10

19 NachT-Zell Aktivierung wird IL-2 gebildet, das die Proliferation treibt T T IL-2 T T IL-2

20 Das Fehlen von Zweiten Signalen induziert Toleranz Antigen LFA-1 T-Ly,, CD4 + B7 APC TGF-ß Anergie Toleranz

21 MHC Klasse II T-Zell-Rezeptor Antigen APZ T- Lymphozyt Adaptor-Molekül: CD4 oder CD8 Erkennungs-Stellen

22 Gen-Loci für beiden T-Zellrezeptor-Ketten ~ L1 V α 1 L V α J J C α Gen für die α-kette Chr D ß1 6 D ß2 7 L1 V ß 1 L V ß J C ß1 J C ß2 Gen für die ß-Kette Chr. 7

23 Somatische Rekombination der DNA der ß-Kette ~ L ß V ß D J C ß1 D J C ß2 L ß V ß L ß V ß8 D J Cß2 DNA L ß V ß8 D J Cß2 Vß8Dß2JßCß2 Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie

24 Schritte der T-Zellrezeptor-Synthese DNA L ß V ß D J Cß RNA L ß V ß D J Cß AAAAA RNA gespleisst L H V H D J Cß AAAAA Protein ß α

25 MHC Klasse II T-Zell-Rezeptor APZ Antigen X X T- Lymphozyt X: MHC nicht erkannt = Elimination Hochaffine Bindung an Selbst = Elimination im Thymus Erkennungs-Stellen

26 Nekrose Verlust der Membranintegrität (mitochondrial/ zellulär) Anschwellen der Zelle bzw. der Zellorganellen Verlust der Membranfunktion Unregulierter DNA- Zusammenbruch (Integrität/Funktion) Auslaufen des Zellinhalts Phagozytose Apoptose Chromatin- Kondensation Kern- und DNA- Fragmentierung Zellschrumpfung/ pygnosis Ausbildung von Blebbs Fragmentierung der Zelle in apoptotic bodies Phagozytose durch benachbarte Zellen ENTZÜNDUNG! => Vermeidung einer Entzündungsreaktion

27 Die zwei Hauptwege der Apoptose Über Membranrezeptoren oder aus dem Mitochondrion heraus Nach Hengartner, Nature 2000

28 Primäre humane Keratinozyten nach UV- Bestrahlung Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie

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32 Antigen Fab-Teil = Fragment antigen-binding V L J C L Antigen V H leichte Kette J D Fc-Teil = Fragment constant C H schwere Kette

33 Gen-Loci für leichte und schwere Kette ~ 30 Chr. 22 bis 4 L1 V λ 1 L V λ J C λ Leichte Ketten ~ 40 L1 V κ 1 L V κ J Cκ Chr. 2 Schwere Kette ~ Chr. 14 L H V H D J Cµ

34 Somatische Rekombination der DNA für die schwere Kette ~ L H V H D J Cµ ~ 65 L H V H D J Cµ DNA L H V H D J Cµ

35 Schritte der Antikörper-Synthese DNA L H V H D J Cµ RNA L H V H D J Cµ AAAAA RNA gespleisst L H V H D J Cµ AAAAA Protein

36 btk = Bruton s Tyrosin-Kinase Stammzelle pro-b-zelle Umordnung der schweren Kette prä-b-zelle Umordnung der leichten Kette Knochenmark Wenn bei der Umordnung kein funktionierendes Molekül entsteht, werden die Zellen eliminiert Reife B-Zelle Unreife B-Zelle Elimination autoreaktiver Zellen mit IgM aussen Peripherie

37 IgM IgD DIE HUMORALE IMMUNANTWORT Thymus-abhängig Reife B-Zelle Antigen T-Helfer Zelle (CD4 + ) Cytokine, IL-4, IL-5, IL-6 Klonale Aktivierung! CD40 + CD40L Proliferation Memory B-Zelle reife Plasmazellen

38 DIE HUMORALE IMMUNANTWORT Thymus-unabhängig IgM IgD Antigen (TI) T Aktivierung durch: T T Vernetzung von B-Zellrezeptoren durch repetitive Antigene und/oder Bindung an TLR

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40 Anordnung der Gene für die konstante Region der schweren Kette Cµ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα2 IgM Immer damit beginnend IgD IgG3 IgG1 IgA1 IgG2 IgG4 IgE IgA2 danach dann Switch zu einem der anderen Isotypen

41 Die Antikörper-Isotypen unterscheiden sich in ihren Fc-Teilen

42 Struktur von IgA und IgM Figure 4-23

43 Anordnung der Gene für die konstante Region der schweren Kette Cµ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα2 IgM Immer damit beginnend IgD IgG3 IgG1 IgA1 IgG2 IgG4 IgE IgA2 danach dann Switch zu einem der anderen Isotypen

44 Warum sind Antikörper protektiv? 1. Neutralisation von Toxinen 2. Anti-adhäsiv (Bakterien, Viren) 3. Markieren zum Abräumen/Fressen 4. Aktivieren Killing über Antikörperabhängige cytotoxische Lymphozyten (ADCC) 5. Aktivieren die Komplementkaskade

45 Fc-Rezeptoren auf verschiedenen Zellen FcγRI FcγRII-A FcγRII-B2 FcγRII-B1 FcγRIII FcεRI FcαR1 CD64 CD32 CD32 CD32 CD16 CD89 Makrophagen B-Ly NK-Z Mast-Z Makr. Neutrophile Mastz. Eos Eos Neutro Eosinophile Makr. Baso Eos Dend.Z. Thrombos Mastz Langerh. Neutro Phagocytose, Endozytose Block Kill Degran. Kill Aktiv. Degran. Deaktiv. Deaktiv Phagoz.

46 Fcε R1 auf Mastzellen: die Ausnahme von der Regel!

47 NK-T Zellen können Kranke/fremde Zellen abtöten über einen Antikörper-abhängigen Prozess Zielzelle: z.b. Tumorzelle, Virus-infizierte Zelle, Fremdzelle ADCC = Antibody-dependent cellular cytotoxicity FcRIII NK-T T Lymphozyt Apoptose IL-12 IFN-γ, IFN-α, IFN-ß Granzyme B, Perforin u.a.

48 Die Komplement-Kaskade KLASSISCHER WEG ALTERNATIVER WEG LEKTIN WEG C3b PHAGOZTOSE- SIGNAL Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie ZELL-LSE

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50 Die klassische Komplement-Kaskade Antikörper-Antigen-Komplex C1q + C1r + C1s C1INH C4b C4 C4a C4BP C2a C2 C2b Komplex C4aC2b Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie C3a C3 C3b MCP = C3 Konvertase

51 Der Lektin-Weg Mannosereste auf der Oberfläche des Pathogens Mannan-bindendes Lektin (MBL) + MASP-1, MASP-2 C4 C4b C4a C4BP C2 Komplex C2a C2b C4aC2b Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie C3a C3 C3b MCP = C3 Konvertase

52 Der alternative Weg C3 spontane Hydrolyse C3(H 2 O) + B + D C3(H 2 O)Bb = C3 Konvertase C3 C3a C3b DAF decay accelerating factor

53 Die Komplementrezeptoren C3a C3 C3b CR1 CR1:CD35 Phagozytose, Transport Auf Ery, MΦ, Granulos, B-Ly und andere C3a-Rezeptor: Aktiviert G-Protein auf Endo, Mastz., MΦ CR4 CR4: CD11c,CD18 Phagozytose auf MΦ, Granulos, CR3 CR3: CD11b,CD18 Phagozytose auf MΦ, Granulos,

54 Der Membran-Attacke Komplex C3b = C5 Konvertase C5 C5a C5b C6 C7 CD59 Protectin C8 C9 Membran

55 Defizienzen der Komplement-Kaskade KLASSISCHER WEG Defizienzen: C1, C2, C4, C3 = Immunkomplex-Erkrankungen ALTERNATIVER WEG Defizienzen: Faktor D, P = Infektionen mit pyogenen Bakt., keine Immunkomplex- Erkrankungen C3b LEKTIN WEG Defizienz: MBL = gehäuft Infektionen, meist nur im Kindesalter PHAGOZTOSE- SIGNAL Defizienz: C8 = nur Neisseria Infektionen ZELL-LSE Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie

56 NATÜRLICHES IMMUNSSTEM Pathogene: Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten, Tumorzellen, Toxine // Allergene fast jede Körperzelle Granulo EC MΦ DC NK Sofortabwehr mit invariablen Rezeptoren (viele Typen pro Zelle) Pattern-Recognition + Aktivierung des adaptiven Immunsystems (Gedächtnis, aggressiver durch bessere Kontrolle) ANTIGEN - PRÄSENTATION REGULATION MΦ IL-1 IL-12 TNF-α etc. IL-2 IFN-γ Th1 DC Aktivierung von Regulator T-Zellen zelluläre Immunität ZWEI Signale: Antigen-Erkennung + inflammat. Signal Adhäsionsmoleküle. Prostaglandine, Chemokine, etc. Th0 B-Ly IL-6 IL-10 Th2 humorale Immunität + fakultativ fast alle anderen Zellen IL-4 IL-5 ohne inffla Signal Toleranz Treg IL-10, TGF-ß Suppression Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie EFFEKTOR - EBENE T cyt Ty,δ zytotoxische Zell- Zell-Kontakte U MΦ NK U PMN Beteilungung bei zellulärer + humoraler Immunität B-Ly Antikörper MHC T-Zell-Rez. Fc-Rez. UNK-Zell-Rez.