Praxis der Viszeralchirurgie Endokrine Chirurgie

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2 Praxis der Viszeralchirurgie Endokrine Chirurgie

3 J. R. Siewert M. Rothmund V. Schumpelick (Herausgeber) Praxis der Viszeralchirurgie Endokrine Chirurgie M. Rothmund (Bandherausgeber) 3. Auflage Mit 420 zum Teil farbigen Abbildungen und 100 Tabellen

4 Herausgeber Prof. Dr. med. Dr. h.c. Volker Schumpelick Medizinische Fakultät der RWTH Aachen Aachen, Deutschland Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jörg Rüdiger Siewert Universitätsklinikum Freiburg Freiburg, Deutschland Prof. Dr. med. Matthias Rothmund PhilippsUniversität Marburg Marburg, Deutschland ISBN DOI / ISBN (ebook) Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Springer Medizin SpringerVerlag Berlin Heidelberg 2007, 2013 Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Planung: Dr. Fritz Kraemer, Heidelberg Projektmanagement: Willi Bischoff, Heidelberg Lektorat: Ursula Illig, Gauting Projektkoordination: Barbara Karg, Heidelberg Umschlaggestaltung: deblik Berlin Herstellung: letex publishing services GmbH, Leipzig Gedruckt auf säurefreiem und chlorfrei gebleichtem Papier Springer Medizin ist eine Marke von Springer DE. Springer DE ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Science+Business Media

5 V Vorwort Ich freue mich, Ihnen, den interessierten Lesern, die 3. Auflage des Bandes Endokrine Chirurgie im Rahmen des 3bändigen Werkes Praxis der Viszeralchirurgie präsentieren zu können. In den letzten 12 Jahren hat sich dieser Band nicht nur bei viszeral und endokrin orientierten Chirurgen als fester Bestandteil ihrer Bibliothek etabliert, sondern auch bei Internisten, Nuklearmedizinern, Pathologen und anderen, die ein einschlägiges Interesse an Erkrankungen der endokrinen Organe, besonders den endokrinen Tumoren haben. Dies ist der Tatsache geschuldet, dass nicht nur die operative Behandlung endokriner Tumoren im Fokus dieses Bandes steht, sondern auch Pathophysiologie, Epidemiologie, Pathologie, Diagnostik und konservative Behandlung. Dr. Krämer, sowie dem Team von letex publishing services. Ich wünsche dem Leser nicht nur Erkenntnisgewinn, sondern auch gelegentlich Freude beim Lesen in diesem Band. M. Rothmund Marburg, im Herbst 2012 Alle Kapitel wurden überarbeitet und auf den aktuellen Stand gebracht. Dabei wurden zahlreiche Kapitel von neuen Autoren völlig neu geschrieben. Einige Kapitel wurden in diese 3. Auflage zusätzlich aufgenommen. Neue Erkenntnisse und Entwicklungen in Diagnostik und Therapie endokriner Erkrankungen, besonders endokriner Tumoren, wurden berücksichtigt, z. B. in der biochemischen Diagnostik von Über und Unterfunktionszuständen oder der minimalinvasiven Chirurgie. Die 3. Auflage markiert einen Generationswechsel in der Herausgeberschaft. Der SeniorHerausgeber tritt mit diesem Band zurück und legt die Weiterentwicklung dieses Buches in die Hände von Prof. Dr. Detlef Bartsch, dessen Funktion bei der Herstellung dieses Bandes mit Redaktion nur unzureichend beschrieben ist. Er hat für große Abschnitte des Buches die herausgeberische Verantwortung mit dem SeniorHerausgeber geteilt. Ich danke allen Autoren für ihre Mitarbeit, Frau Martina Koch aus der Klinik für Viszeral, Thoraxund Gefäßchirurgie in Marburg für ihre mehr als 1 Jahr gehende intensive Arbeit an dem Band sowie dem SpringerVerlag, speziell Frau Illig und Herrn

6 Inhaltsverzeichnis 1 Hypophyse und Hypothalamus G. Brabant, M. Buchfelder 1.1 Physiologie von Hypophyse und Hypothalamus Epidemiologie und Pathogenese von Hypophysentumoren Allgemeine Diagnostik Ophthalmologische Diagnostik bei suprasellären Prozessen Bildgebende Diagnostik bei raumfordernden Prozessen im Sellabereich Diagnostik hormoninaktiver Tumoren Diagnostik von Unterfunktionszuständen Hypophysenvorderlappen insuffizienz Diabetes insipidus Diagnostik von Überfunktionszuständen Übersekretion von GH: Akromegalie und Gigantismus Übersekretion von Prolaktin: Hyperprolaktinämie und Prolaktinome Übersekretion von ACTH: Morbus Cushing Übersekretion von ACTH: NelsonSyndrom Übersekretion von LH oder FSH: Gonadotropinproduzierende Adenome Übersekretion von TSH: inappropriate Sekretion von TSH und Thyreotropinome Kraniopharyngeome Seltene Tumoren im Sellabereich und Entzündungen Therapie der Hypophysenvorder lappeninsuffizienz Therapie des Diabetes insipidus Therapie von Hypophysenadenomen Operative Verfahren Radiotherapie Therapie von Akromegalie und Gigantismus Therapie von Prolaktinomen Therapie des Morbus Cushing Therapie des NelsonSyndroms Therapie der inappropriaten Sekretion von TSH Therapie der hormoninaktiven Hypophysenadenome Therapie der Kraniopharyngeome Nachsorge Schilddrüse M. Boucher, K.M. Derwahl, M. Dietlein, C. Dotzenrath, H. Dralle, J. Feldkamp, O. Gimm, P. Goretzki, M. Gotthardt, M. Grußendorf, J.T. Heverhagen, H. Höffken, M. Hofmann, S. Hofmann, M. Hüfner, K. Joseph, M. Luster, A. Machens, T.J. Musholt, A. Pfestroff, J. Rüschoff, S. Scheel, K.W. Schmid, K.M. Schulte, P.M. SchummDraeger, C. Schwarz, D. Simon, F.A. Verburg, A. Zielke 2.1 Epidemiologie und Pathophysiologie der Schilddrüsenerkrankungen Epidemiologie Pathophysiologie der Schilddrüse Chirurgische Anatomie Embryologie Topographie Arterielle Blutversorgung Venöser Abfluss Innervation

7 Inhaltsverzeichnis VII Lagebeziehung der Schilddrüse zu den Nebenschilddrüsen Lymphabfluss der Schilddrüse und die Strukturen des Trigonum caroticum Pathologie der benignen Schilddrüsenerkrankungen Entzündungen der Schilddrüse Schilddrüsenvergrößerung (Struma) CZellhyperplasie Gutartige Tumoren der Schilddrüse Diagnostik der Schilddrüsenerkrankungen Funktionsuntersuchungen der Schilddrüse Sonographie der Schilddrüse Radiologische Schnittbildverfahren Nuklearmedizinische Diagnostik Feinnadelpunktionszytologie Euthyreote Knotenstruma Rationelle Diagnostik Medikamentöse Prophylaxe und Therapie Operative Therapie Prophylaxe und Therapie des Rezidivs Hyperthyreose Autonomien Immunthyreopathie Jodinduzierte Hyperthyreose Diagnostisches Vorgehen bei solitärem oder dominantem Knoten Minimalinvasive Therapie benigner Schilddrüsenerkrankungen Definition Bedeutung Indikation zur MIVAT Technik und Komplikationen Vorteile und Nachteile Maligne Schilddrüsentumoren Pathologie der malignen Schilddrüsentumoren Differenzierte Schilddrüsenkarzinome P. Goretzki, C. Dotzenrath Medulläre Schilddrüsenkarzinome Undifferenzierte Schilddrüsenkarzinome Nichtepitheliale Schilddrüsentumoren und Metastasen Thyreoiditis Akute Thyreoiditis Subakute Thyreoiditis (de Quervain) Autoimmunthyreoiditis Sonderformen der Thyreoiditis Perineoplastische Thyreoiditis Operative Therapie der Thyreoiditis Nebenschilddrüsen A. Bergenfelz, E. Blind, Th. Clerici, M. Dietel, C. Franzius, M. Gotthardt, E. Karakas, K. Lorenz, B. Niederle, M.B. Niederle, T. Schilling, K. Schlosser, R. Schneider, M. Rothmund, H.J. Wagner, D. Weismann, A. Zielke 3.1 Pathophysiologie Regulation des Kalziumhaushaltes Parathormon Regulation der Parathormonsekretion ,25DihydroxyVitaminD 3 Hormon

8 VIII Inhaltsverzeichnis Kalzitonin Parathormonrelated Protein Einteilung der Kalziumstoffwechselstörungen Formen des Hyperparathyreoidismus Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie Chirurgische Anatomie Entwicklungsgeschichte Makroskopische Anatomie der normalen Nebenschilddrüsen Makroskopische Pathologie der Nebenschilddrüsen Pathologie Regulation Historie Entwicklungsgeschichte Makroskopische Anatomie Topographie und Lagevariationen Mikroskopische Anatomie Funktionelle Mikroskopie Systematik des Hyperparathyreoidismus Pathologie des primären Hyperparathyreoidismus Primäre Nebenschilddrüsenhyperplasie Pathologie des sekundären Hyperparathyreoidismus Weitere Nebenschilddrüsenläsionen Kooperation zwischen Chirurgen und Pathologen bei der operativen Therapie des Hyperparathyreoidismus Primärer Hyperparathyreoidismus Epidemiologie und Klinik Labordiagnostik Lokalisationsdiagnostik Operative Therapie konventionelle und minimalinvasive Verfahren Diagnostik und Therapie des persistierenden und rezidivierenden primären Hyperparathyreoidismus Nichtoperative Therapieoptionen Nebenschilddrüsenkarzinom Sekundärer Hyperparathyreoidismus Pathophysiologie Epidemiologie und klinische Symptomatik Diagnostik Konservative Therapie Operative Therapie Therapie des persistierenden und rezidivierenden sekundären Hyperparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus Definition Ätiologie und Inzidenz Pathophysiologie Klinische Symptomatik Diagnostik Therapie Nebennieren B. Allolio, D.K. Bartsch, P.J. Barth, F. Beuschlein, H. Dralle, E. Fischer, O. Gimm, B. Harbeck, P.H. Kann, C.P. Kaudel, K.J. Klose, H. Lehnert, A. Machens, R. Moll, T.J. Musholt, C. Nies, A. Pfestroff, M. Reincke, N. Reisch, M. Slawik, J. Waldmann, M.K. Walz, F. Watzka 4.1 Pathophysiologie der Nebenniere Nebennierenrinde

9 Inhaltsverzeichnis IX Nebennierenmark Chirurgische Anatomie und konventionelle Zugänge zur Nebenniere Anatomie Lagebeziehungen Gefäßversorgung Chirurgische Zugänge Pathologie der Nebenniere Nebennierenentzündungen Kreislaufstörungen Nebennierenzysten Nebennierenrindenhyperplasien Nebennierenrindenadenome Nebennierenrindenkarzinome Myelolipom Tumoren des Nebennierenmarks Seltene primäre Nebennierentumoren Metastasen in der Nebenniere Nebennierentumoren Funktionsdiagnostik Bildgebende Verfahren Phäochromozytom Primärer Hyperaldosteronismus Adrenales CushingSyndrom Adrenalektomie bei Morbus Cushing (hypophysäres CushingSyndrom) Das Inzidentalom und seltene Tumoren der Nebenniere Minimalinvasive Nebennierenchirurgie Adrenokortikales Karzinom Folgeerscheinung der Adrenalektomie Diagnostik der Unterfunktion Therapie der Unterfunktion Primäre Unterfunktion der Nebennieren Definition, Epidemiologie und Ursachen Pathogenese Klinische Symptomatik und AddisonKrise Diagnostik Therapie Endokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems R. Arnold, D.K. Bartsch, W. Brenner, V. Fendrich, T.M. Gress, N. Habbe, A.E. Heverhagen, J.T. Heverhagen, H. Jann, P.H. Kann, G. Klöppel, K.J. Klose, P. Langer, D. Müller, P. Neuhaus, A. Pascher, V. Prasad, A. Rinke, M. Rothmund, S. Schäfer, N. Schreiter, B. Simon, B. Stinner, H.J. Wagner, B. Wiedenmann 5.1 Pathophysiologie der endokrinen Zellen des gastroentero pankreatischen Systems Regulatorische Peptide Pathophysiologie der endokrinen Zellen Chirurgische Anatomie Exploration und Resektion des Pankreaskopfes Exploration und Resektion von Pankreaskorpus und schwanz Terminologie, Klassifikation und Pathologie der neuroendokrinen Neoplasien des gastroenteropankreatischen Systems Terminologie Klassifikation Diagnostik

10 X Inhaltsverzeichnis Epidemiologie Lokalisation und Häufigkeit Genetik und Pathogenese Pathologie ECLZellhyperplasie und GZellhyperplasie Gemischte adenoneuroendokrine Karzinome Neuroendokrine Tumoren des Pankreas Insulinome Duodenale und pankreatische Gastrinome Nichtfunktionelle benigne und maligne Tumoren des endokrinen Pankreas Seltene neuroendokrine Pankreastumoren Neuroendokrine Tumoren des MagenDarmTraktes (Karzinoidtumoren) Bildgebende Verfahren Nuklearmedizinische Verfahren bei neuroendokrinen Tumoren des MagenDarmTraktes Neuroendokrine Tumoren des Magens Neuroendokrine Tumoren des Dünn und Dickdarms Management von Lebermetastasen neuroendokriner Tumoren Neuroendokrine Tumoren des Bronchialsystems Epidemiologie Klassifikation Klinische Symptomatik Diagnostik Differenzialdiagnose Therapie Neuroendokrine Tumoren des Thymus Epidemiologie Histologische Klassifikation und molekulare Onkogenese Klinische Symptomatik Diagnostik Therapie Multiple endokrine Neoplasien D.K. Bartsch, S.K. Bohlander, H. Dralle, V. Fendrich, O. Gimm, W. Höppner, P. Langer, C. Netzer, C.L. López, A. Machens 6.1 MEN1Syndrom Klinische Symptomatik, Diagnostik und Screening Molekulargenetik und molekulargenetische Diagnostik Operative Therapie MEN2Syndrom Klinische Symptomatik, Diagnostik und Screening Molekulargenetik und molekulargenetische Diagnostik Operative Therapie VonHippelLindauSyndrom Phäochromozytom beim VHLSyndrom Pankreaserkrankungen beim VHLSyndrom Screening Neurofibromatose (Morbus Recklinghausen) Klinische Symptomatik und Diagnostik Phäochromozytom bei NF Neuroendokrine Tumoren des Duodenums und des Pankreas bei NF Screening Humangenetische Beratung Ziele der humangenetischen Beratung

11 Inhaltsverzeichnis XI Indikationen für die humangenetische Beratung Beratungsvoraussetzungen Beratungsablauf und Beratungsinhalte Stichwortverzeichnis

12 Autorenverzeichnis Allolio, B., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Würzburg Medizinische Klinik und Poliklinik I Oberdürrbacher Str Würzburg Arnold, R., Prof. Dr. med. Wittelsbacherstr München Barth, P. J., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Institut für Pathologie Domagkstr Münster, Germany Bartsch, D. K., Prof. Dr. med. Visceral, Thorax und Gefäßchirurgie Marburg Beisse, A., Prof. Dr. med. FriedrichAlexanderUniversität ErlangenNürnberg Krankenhaus Rummelsberg Rummelsberg Schwarzenbruck Bergenfelz, A., Prof. Dr. med. Lund University Hospital Dept. of Surgery Getingevägen 4 S22185 Lund Schweden Beuschlein, F., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum München Klinikum Innenstadt Medizinische Klinik und Poliklinik IV Ziemssenstr München Blind, E., Priv.Doz. Dr. med. European Medicines Agency (EMEA) 7 Westferry Circus Canary Wharf London E14 4HB Großbritannien Bohlander, S. K., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Marburg Zentrum für Humangenetik Marburg Brabant, G., Prof. Dr. med. Christie Hospital University of Manchester Dept. of Endocrinology UKManchester M20 4 BX Großbritannien Brenner, W., Prof. Dr. med. Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Klinik für Nuklearmedizin Charitéplatz Berlin Buchfelder, M., Prof. Dr. med. Universitätsklinik Erlangen Klinik für Neurochirurgie Schwabachanlage Erlangen Clerici, Th., Prof. Dr. med. Kantonsspital St. Gallen Klinik für Chirurgie Rorschacherstr. CH9007 St. Gallen Schweiz Derwahl, K.M., Prof. Dr. med. St. Hedwig Kliniken Klinik für Innere Medizin Grosse Hamburger Str Berlin Dietel, M., Prof. Dr. med. HumboldtUniversität Berlin Institut für Pathologie Schumannstr Berlin

13 Autorenverzeichnis XIII Dietlein, M., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Köln Klinik für Nuklearmedizin Kerpener Straße Köln Dotzenrath, C. Prof. Dr. Helios Klinikum Wuppertal Klinikum der Privaten Universität Witten/Herdecke Chirurgischen Klinik II Heusnerstr Wuppertal Dralle, H., Prof. Dr. med. MartinLutherUniversität HalleWittenberg Klinikum Kröllwitz ErnstGrubeStr Halle Feldkamp, J., Priv.Doz. Dr. med. Klinikum Bielefeld Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Endokrinologie und Diabetologie Teutoburger Str Bielefeld Fendrich, V., Prof. Dr. med. Visceral, Thorax und Gefäßchirurgie Marburg Fischer, E., Dr. med. Klinikum Innenstadt Medizinische Klinik Ziemssenstr München C. Franzius, C., Prof. Dr. med. Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nucleaire Geneeskunde Postbus HB Nijmegen Niederlande Gimm, O., Prof. Dr. med. Linköping University Dept. of Clinical and Experimental Medicine S58185 Linköping Schweden Goretzki, P. E., Prof. Dr. med. Lukaskrankenhaus GmbH Städt. Kliniken Neuss Chirurgische Klinik I Preussenstr Neuss Gotthardt, M., Prof. Dr. med. Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nucleaire Geneeskunde Postbus HB Nijmegen Niederlande Gress, T., Prof. Dr. med. Klinik für Innere Medizin/Endokrinologie Marburg Grußendorf, M., Prof. Dr. med. Sophienstr Stuttgart Habbe, N., Dr. med. Universitätsklinikum Klinik für Allgemein und Visceralchirurgie TheodorSternKai Frankfurt / M. Harbeck, B., Dr. Dr. med. Univitätsklinikum SchleswigHolstein Campus Lübeck Medizinische Klinik I Ratzeburger Allee Lübeck Heverhagen, A., Dr. med. Visceral, Thorax und Gefäßchirurgie Marburg Heverhagen, J. T., Prof. Dr. med. Inselspital Universitätsspital Bern Departement Radiologie, Neuroradiologie und Nuklearmedizin CH3010 Bern Schweiz

14 XIV Autorenverzeichnis Höffken, H., Priv.Doz. Dr. med. Institut für Nuklearmedizin Marburg Hoffmann, S., Priv.Doz. Dr. med. Visceral, Thorax und Gefäßchirurgie Marburg Hofmann, M., Dr. med. Institut für Pathologie Nordhessen Germaniastraße Kassel Höppner, W., Prof. Dr. med. BioGlobe GmbH Grandweg Hamburg Hüfner, M., Prof. Dr. med. GeorgAugustUniversität Göttingen Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie RobertKochStr Göttingen Jann, H., Dr. med. Universitätsmedizin Berlin Campus VirchowKlinikum Klinik für Hepatologie und Gastroenterologie Augustenburger Platz Berlin Joseph, K., Prof. Dr. med. Am Kornacker Marburg Kann, P. H., Prof. Dr. med. Dr. phil. Klinik für Innere Medizin/Endokrinologie Marburg Karakas, E., Dr. med. Visceral, Thorax und Gefäßchirurgie Baldingerstraße Marburg Kaudel, P., Dr. med. Universität Mainz Allgemein und Visceralchirurgie Langenbeckstr Mainz Klöppel, G., Prof. Dr. med. Klinikum rechts der Isar Institut für Pathologie Ismaninger Str München Klose, K. J., Prof. Dr. med. Med. Zentrum für Radiologie Marburg Langer, P., Prof. Dr. med. Städt. Klinikum Hanau GmbH Klinik für Allgemein, Visceral und Thoraxchirurgie Leimenstr Hanau Lehnert, H., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum SchleswigHolstein Campus Lübeck Medizinische Klinik I Ratzeburger Allee Lübeck López, C. L., Dr. med. Visceral, Thorax und Gefäßchirurgie Marburg Lorenz, K., Priv.Doz. Dr. med. MartinLutherUniversität HalleWittenberg Klinik für Allgemein, Visceral und Gefäßchirurgie ErnstGrubeStr Halle (Saale) Luster, M., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Ulm Klinik für Nuklearmedizin AlbertEinsteinAllee Ulm Machens, A., Prof. Dr. med. Beatestraße 3c Berlin

15 Autorenverzeichnis XV Moll, R., Prof. Dr. med. Institut für Pathologie Marburg Musholt, T. J., Prof. Dr. med. Universität Mainz Allgemein und Visceralchirurgie Langenbeckstr Mainz Neuhaus, P., Prof. Dr. med. Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow Klinikum Klinik für Allgemein Viszeral und Transplantationschirurgie Augustenburger Platz Berlin Netzer, C. Klinikum der Universität München GroßHadern Helmholtzzentrum München Marchioninistr München Niederle, B., Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Chirurgie Klinik für Allgemeinchirurgie Währinger Gürtel Wien Österreich Niederle, M. B., Dr. med. Universitätsklinik für Chirurgie Klinik für Allgemeinchirurgie Währinger Gürtel Wien Österreich Nies, C., Prof. Dr. med. Marienhospital Osnabrück GmbH Allgemein, Thorax und Gefässchirurgie Bischofstraße Osnabrück Pascher, A., Priv.Doz. Dr. med. Universitätsmedizin Berlin Campus VirchowKlinikum Klinik für Allgemein, Viszeral und Transplantationschirurgie Augustenburger Platz Berlin Pfestroff, A., Dr. med. Klinik für Nuklearmedizin Marburg Prasad, V., Dr. med. Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Klinik für Nuklearmedizin Charitéplatz Berlin Reincke, M., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum München Klinikum Innenstadt Medizinische Klinik und Poliklinik IV Ziemssenstr München Reisch, N. Universitätsklinikum München Klinikum Innenstadt Medizinische Klinik und Poliklinik IV Ziemssenstr München Rinke, A., Dr. med. Klinik für Innere Medizin/Endokrinologie Marburg Rothmund, M., Prof. Dr. med. PhilippsUniversität Marburg Dekanat Medizin Marburg Rüschoff, J., Prof. Dr. med. Institut für Pathologie Nordhessen Germaniastraße Kassel Scheel, S., Dr. med. Klinikum Bielefeld Medizinische Klinik I Teutoburger Str Bielefeld

16 XVI Autorenverzeichnis Schilling, T., Prof. Dr. med. Katharinenhospital Kriegsbergstraße Stuttgart Schlosser, K., Prof. Dr. med. Visceral, Thorax und Gefäßchirurgie Marburg Schmid, K., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Essen Institut für Pathologie und Neuropathologie Hufelandstr Essen Schneider, R., Dr. med. Visceral, Thorax und Gefäßchirurgie Marburg Schreiter, N., Dr. med. Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Klinik für Nuklearmedizin Charitéplatz Berlin Schulte, K. M., Prof. Dr. med. King s College Hospital Denmark Hill SE 5 9RS UKLondon Großbritannien SchummDraeger, P.M., Prof. Dr. med. Klinikum Bogenhausen Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Allergologie Englschalkinger Str München Schwarz, C., Dr. med. Universität Mainz Allgemein und Visceralchirurgie Langenbeckstr Mainz Simon, B., Prof. Dr. med. Carl von Ossietzky Universität Oldenburg Präsidialamt Ammerländer Heerstr Oldenburg Simon, D., Prof. Dr. med. BethesdaKrankenhaus Klinik für Allgemein und Visceralchirurgie Heerstr Duisburg Slawik, M., Dr. med. Universitätsklinikum München Klinikum Innenstadt Medizinische Klinik Ziemssenstr München Stinner, B., Prof. Dr. med. Elbe Kliniken Stade Klinik für Thorax und Gefäßchirurgie Bremervörder Str Stade Verburg, F. A., Priv.Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Aachen Klinik für Nuklearmedizin Pauwelsstraße Aachen Wagner, H. J., Prof. Dr. med. VivantesKlinikum im Friedrichshain Klinik für Radiologie und interventionelle Therapie Landsberger Allee Berlin Waldmann, J., Priv.Doz. Dr. med. Visceral, Thorax und Gefäßchirurgie Marburg Walz, M., Prof. Dr. med. Kliniken EssenMitte Klinik für Chirurgie Henricistr Essen

17 Autorenverzeichnis XVII Watzka, F., Dr. med. Universität Mainz Allgemein und Visceralchirurgie Langenbeckstr Mainz Weismann, D., Dr. med. Universitätsklinikum Würzburg Medizinische Klinik und Poliklinik I Endokrinologie und Diabetologie JosefSchneiderStr Würzburg Wiedenmann, B., Prof. Dr. med. Universitätsmedizin Berlin Campus VirchowKlinikum Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie Augustenburger Platz Berlin Zielke, A., Prof. Dr. med. Klinikum Offenbach GmbH Allgemein, Viszeral und Thoraxchirurgie Starkenburgring Offenbach

18 1 1 Hypophyse und Hypothalamus G. Brabant, M. Buchfelder 1.1 Physiologie von Hypophyse und Hypothalamus Epidemiologie und Pathogenese von Hypophysentumoren Allgemeine Diagnostik Ophthalmologische Diagnostik bei suprasellären Prozessen Bildgebende Diagnostik bei raumfordernden Prozessen im Sellabereich Diagnostik hormoninaktiver Tumoren Diagnostik von Unterfunktionszuständen Hypophysenvorderlappen insuffizienz Diabetes insipidus Diagnostik von Überfunktionszuständen Übersekretion von GH: Akromegalie und Gigantismus Übersekretion von Prolaktin: Hyperprolaktinämie und Prolaktinome Übersekretion von ACTH: Morbus Cushing Übersekretion von ACTH: NelsonSyndrom Übersekretion von LH oder FSH: Gonadotropinproduzierende Adenome Übersekretion von TSH: inappropriate Sekretion von TSH und Thyreotropinome Kraniopharyngeome Seltene Tumoren im Sellabereich und Entzündungen Therapie der Hypophysenvorder lappeninsuffizienz Therapie des Diabetes insipidus 19 J. R. Siewert, M. Rothmund, V. Schumpelick, Praxis der Viszeralchirurgie, DOI / _1, SpringerVerlag Berlin Heidelberg 2013

19 1.8 Therapie von Hypophysenadenomen Operative Verfahren Radiotherapie Therapie von Akromegalie und Gigantismus Therapie von Prolaktinomen Therapie des Morbus Cushing Therapie des NelsonSyndroms Therapie der inappropriaten Sekretion von TSH Therapie der hormoninaktiven Hypophysenadenome Therapie der Kraniopharyngeome Nachsorge 27 Literatur 27

20 1.1 Physiologie von Hypophyse und Hypothalamus 3 1 Durch die Verbreitung sensitiver Nachweisverfahren für Hypophysenhormone ist die Diagnostik hypophysärhypothalamischer Erkrankungen verfeinert, deren Differenzialdiagnostik verbessert und die Effizienz der verschiedenen Therapieverfahren quantifizierbar geworden. Moderne mikrochirurgische Operationsmethoden erlauben die selektive Resektion von Hypophysengeschwülsten und damit die Beseitigung raumfordernder Effekte und exzessiver Hormonproduktion unter Erhaltung der normalen hypophysären Partialfunktionen. Dabei hat der transsphenoidale Zugangsweg, über den bis zu 90 % dieser Operationen erfolgen können, besondere Bedeutung. Dagegen steht die medikamentöse Therapie lediglich bei Prolaktinproduzierenden Tumoren im Vordergrund. Alle hormonellen Defektsyndrome können bedarfsgerecht substituiert werden, wobei neben klinischen Daten wiederholte Hormonbestimmungen dazu beitragen, möglichst physiologische Verhältnisse wiederherzustellen. 1.1 Physiologie von Hypophyse und Hypothalamus Die Hypophyse, in der Sella turcica des Os sphenoidale gelegen, ist das zentrale Steuerorgan endokriner Regulation. Entwicklungsgeschichtlich besteht sie aus 2 Anteilen: dem Hypophysenvorderlappen, einer Ausstülpung der RathkeTasche der embryonalen Mundhöhle, und dem Hypophysenhinterlappen, in den Axone zweier weitgehend unabhängiger, im N. supraopticus und N. paraventricularis liegender Kernareale projizieren. Aus diesen Axonen ist auch der Hypophysenstiel zusammengesetzt. Zwei Hormone, ADH/Vasopressin bzw. Oxytozin, werden aus dem Hypophysenhinterlappen, der Neurohypophyse, freigesetzt. ADH/Vasopressin kontrolliert über osmotische Stimuli im Durstzentrum die Wasserkonservierung, während Oxytozin Milchbildung und Uteruskontraktion regelt. Im Gegensatz zur direkten neuronalen Steuerung des Hypophysenhinterlappens wird die Funktion des Vorderlappens humoral auf dem Blutweg über das Portalgefäßsystem kontrolliert. Hypothalamische Peptidhormone stimulieren (ReleasingHormone) oder inhibieren (InhibitingHormone) nach Freisetzung aus der Eminentia mediana in das Portalvenengeflecht die sekretorische Aktivität der Zellen des Hypophysenvorderlappens. Die Durchblutung der Adenohypophyse ist mit 0,8 ml/g/min außerordentlich hoch. In. Abb. 1.1 ist die hierarchische Kontrolle der Sekretion der verschiedenen Hormone der Hypophyse zusammengefasst, in. Tab. 1.1 deren biologische Wirkung. Thyreotropes Hormon Das thyreotrope Hormon (TSH; MW 30 kd) steuert Funktion und Proliferation der Schilddrüse. Seine Synthese und Freisetzung wird hypo.. Abb. 1.1 Hierarchische Struktur des hypothalamischhypophysären Systems (nicht im Text erklärte Abkürzungen: RH Releasing Hormon; IH InhibitingHormon; HVL Hypophysenvorderlappen; HHL Hypophysenhinterlappen; MSH Melanozytenstimulierendes Hormon; ST Somatostatin) thalamisch und durch die negative Rückkopplung von Schilddrüsenhormonen gesteuert. Im N. periventricularis des Hypothalamus gebildetes ThyreotropinreleasingHormon (TRH) stimuliert nicht nur Synthese und Freisetzung, sondern erhöht auch die biologische Aktivität von TSH durch seinen Einfluss auf die Glykosylierung des Hormons. TSH besteht aus 2 Untereinheiten. Die αuntereinheit ist identisch mit der anderer hypophysärer Hormone, wie luteinisierendem Hormon (LH) oder follikelstimulierendem Hormon (FSH), während die βuntereinheit spezifisch für das Hormon ist. α und βuntereinheiten werden auf unterschiedlichen Chromosomen kodiert. Beide Untereinheiten werden intrazellulär zusammengesetzt, wobei erst eine ausgeprägte Glykosylierung die Bioaktivität des Hormons ermöglicht. Hypothalamisch freigesetztes Somatostatin und Dopamin hemmen Biosynthese und Sekretion von TSH und können durch Schilddrüsenhormone stimuliert werden. Schilddrüsenhormone hemmen zusätzlich hypothalamisch die TRHBiosynthese und Sekretion. Hypophysär wirken sie direkt inhibitorisch, wobei das Prohormon Thyroxin hypothalamisch wie hypophysär in das eigentlich regulatorisch aktive Trijodthyronin (T3) umgewandelt werden muss. Hypophysär wird dies enzymatisch durch die TypIIDejodase, hypothalamisch durch eine andere Form des Enzyms, die TypIIIDejodase, bewirkt. TSH wird mit einem zirkadianen Sekretionsmuster freigesetzt, das aus kurzen Sekretionspulsen von ca min Dauer aufgebaut wird. Während des Anstiegs zum nächtlichen Sekretionsgipfel gegen 2.00 Uhr nachts folgen diese pulsatilen Sekretionsaktivitäten, die eine Amplitude von % der Basalsekretion haben, in kürzerer Folge und verschmelzen zum Anstieg des Basalspiegels. Gonadotropine Auch die Gonadotropine, LH und FSH, weisen eine ausgeprägte Sekretionsdynamik auf. Hier

21 4 Kapitel 1 Hypophyse und Hypothalamus Tab. 1.1 Hormone der Adenohypophyse: Interaktion mit anderen Hormonen, Symptome bei Funktionsstörungen, Tests (nicht im Text erklärte Abkürzungen: GABA gammaaminobuttersäure; SIADH Syndrom der adäquaten ADHSekretion; MCL Metoclopramid; AVP Arginin Vasopressin) Hormon Thyreotropin (TSH) mu/l Luteotropin (LH) U/l GnRHTest, Clomiphentest, Naloxontest, wenige Indikationen Follikelstimulierendes Hormon (FSH) U/l Prolaktin ng/ml Hypothalamische Releasing Hormone TRH TRH, Oxytocin, Serotonin, VIP, PHM Hypothalamische Inhibiting Hormone Somatostatin, Dopaminz Dopamin, GAP, GABA findet sich allerdings nur in der Pubertät eine zirkadiane Rhythmik mit nächtlichem Anstieg, während beim Erwachsenen isolierte Sekretionspulse in ca. 2stündigem Abstand auftreten. Im Gegensatz zu LH, dessen Pulsamplitude ein Vielfaches der basalen Sekretion ausmacht, sind die FSHPulse mit ca. 100 % der Basalsekretion deutlich niedriger. Beide Gonadotropine (MW ca. 30 kd) haben mit TSH die αuntereinheit gemeinsam. Ähnlich dem TSH ist die Glykosylierung von α wie βkette auch hier für die Bioaktivität der Hormone an Hoden und Ovar entscheidend. Die βuntereinheit definiert die Spezifität des Hormons für die Rezeptoren. Bei der Frau stimuliert LH die Produktion von Androgenen durch die Thekazellen des Ovars. FSH steigert das Wachstum und die Aromataseaktivität der Granulosazellen des Ovars, die Androgene Rückkoppelnde Hormone Thyroxin, Trijodthyronin Testosteron, Östradiol Inhibin, Activin, Follistatin, Testosteron, Östradiol Klinische Symptome bei Überfunktion Hyperthyreose, Struma Galaktorrhö, gonadale Insuffizienz Klinische Symptome bei Unterfunktion Hypothyreose GnRH, Kisspeptin Gonadeninsuffizienz Gonadeninsuffizienz GnRH, Kisspeptin Gonadeninsuffizienz Gonadeninsuffizienz ACTH pg/ml ADH CRF, AVP, synergistische Aktion, Zytokine (z. B. TNFα, IL1, IL6) α2 Katecholamine, GABA, Kortisol CRH, AVP, Insulinhypoglykämietest, Dexamethasonsuppressionstest Plasmaosmolalität Kortisol via TypII(TypI) Glukokortikoidrezeptoren CushingSyndrom SIADH Morbus Addison Diabetes insipidus Stimulationstests TRHTest Wenige Indikationen GnRHTest TRH, MCLTest = unspezifisch GH ng/ml GHRH, GHRP Somatostatin IGFI Akromegalie Hohes kardiovaskuläres Risiko, Lipidveränderungen, Muskelschwäche GHRHArgininehydrochlorid, GHRH, Argininhydrochlorid, Insulinhypoglykämietest, Clonidin, Durstversuch in Östrogene umwandeln können und ihrerseits auf die Thekazellen zur Induktion des Eisprungs rückwirken. Unter dem Einfluss von FSH wird ein potenter Inhibitor der hypophysären FSHSekretion, Inhibin, in den Granulosazellen gebildet. Beim Mann fördert LH in erster Linie die Testosteronproduktion der LeydigZellen. Im Zusammenspiel mit Testosteron induziert FSH die Spermatogenese in den Tubuli seminiferi. Durch FSH wird Inhibin aus den SertoliZellen des Hodens freigesetzt, das seinerseits die hypophysäre FSHSekretion hemmt. LH wie FSH stehen beim Mann unter einer negativ rückkoppelnden Kontrolle durch Androgene. Bei der Frau ist die negative Wirkung von Östrogenen auf die Gonadotropinsekretion abhängig von der Konzentration.

22 1.2 Epidemiologie und Pathogenese von Hypophysentumoren 5 1 Beide Gonadotropine werden durch ein hypothalamisches ReleasingHormon, das Dekapeptid GonadotropinreleasingHormon (GnRH, LHRH, LRH, Kisspeptin), stimuliert. GnRH bindet an hochaffine Rezeptoren auf den gonadotropen Zellen und ist zentral für die pulsatile Freisetzung der Gonadotropine verantwortlich. GnRH wird pulsatil von den GnRHNeuronen in der Eminentia mediana abgegeben. Die Kinetik der Sekretionsantwort, wie die Inaktivierung durch Desensitivierung, ist für beide Gonadotropine unterschiedlich und determiniert die duale Regulation beispielsweise während des Menstruationszyklus. Die Sexualsteroide Östradiol und Progesteron beeinflussen die Frequenz der hypothalamischen GnRHFreisetzung differenziell, ein Phänomen, das Teil der positiven Rückkopplung zum Zeitpunkt des Eisprungs ist. Prolaktin Prolaktin wird in den mammotropen Zellen der Hypophyse gebildet und weist eine ausgeprägte Pulsatilität auf, mit Amplituden bis zum 10fachen der basalen Sekretion. In der Regel liegt es als 23 kd großes Protein vor. Neben seiner namensgebenden Wirkung auf die Laktation beeinflusst Prolaktin die gonadalen Funktionen bei Mann und Frau. Im Gegensatz zu allen anderen hypophysären Hormonen steht Prolaktin unter einer chronisch inhibitorischen Wirkung durch den Hypothalamus. Wichtigster hypothalamischer Inhibitor ist Dopamin, das über spezifische DopaminD 2 Rezeptoren Synthese und Sekretion von Prolaktin reduziert. TRH und Oxytocin stimulieren die Freisetzung von Prolaktin. Wachstumshormon Viele der mammotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens sind bihormonal (somatomammotrope Zellen) und produzieren ein weiteres Hormon, Wachstumshormon (GH, Somatotropin), das auch von ausschließlich somatotropen Zellen sezerniert wird. GH wird vorwiegend als 191 Aminosäuren großes Polypeptidhormon (22 kd), aber auch als SpliceVariante mit 20 kd sezeniert. GH entfaltet seine Wirkung über spezifische Rezeptoren in der Peripherie und stimuliert als wichtigstes Zielhormon den InsulinlikegrowthFaktor(IGF)I, vorwiegend aus der Leber. Eine lösliche Form seines Rezeptors wirkt als Bindungsprotein. GH weist eine ausgeprägte Pulsatilität auf, mit Werten im Pulsgipfel, die um einen Faktor 100 höher als die an der unteren Nachweisgrenze messbaren Basalspiegel liegen. Pulse treten nachts während des Schlafs, nahrungsabhängig, aktivitätsabhängig, aber auch spontan auf. GH wird hypothalamisch durch stimulierende Peptide wie GHRH ( growth hormone releasing hormone ), aber auch durch Ghrelin freigesetzt. Hypothalamisch freigesetztes Somatostatin ist der stärkste Inhibitor der GHSekretion. Namensgebend ist die wachstumsstimulierende Wirkung des Hormons. Erst in jüngster Zeit sind die physiologischen Wirkungen von GH beim Erwachsenen besser charakterisiert worden. GH ändert die Körperzusammensetzung, in dem es die Muskelmasse aufbaut und die Fettdepots über seine lipolytische Wirkung verringert. Diese Effekte verbessern zusammen mit einem direkten positiven kardialen Einfluss die körperliche Leistungsfähigkeit unter einer Therapie mit Wachstumshormon. Adrenokortikotropes Hormon ACTH, ein aus 39 Aminosäuren bestehendes Peptid, wird nach enzymatischer Abspaltung aus einem Vorläuferprotein, Proopiomelanokortin (POMC), von den adrenokortikotropen Zellen sezerniert. Neben ACTH werden βendorphin und MSH aus POMC abgespalten. Auch ACTH wird pulsatil mit einem nächtlichen Sekretionsgipfel zwischen 3.00 und 4.00 Uhr ausgeschüttet. ACTHPulse können aber auch spontan zu allen Zeiten während des Tages auftreten, wobei allerdings eine zirkadiane Rhythmik niedrigere mittlere ACTHSpiegel in den Abendstunden erwarten lässt. Die Sekretion von ACTH steht unter hypothalamischer Kontrolle durch ein stimulierendes ReleasingHormon, CRH. Neben CRH wirkt ArgininVasopressin (AVP) als potenter ACTHStimulator. Komponenten eines aktivierten Immunsystems, wie die Zytokine Interleukin 1 und 6 (IL1; IL6) sowie TNFα, zeigen über ihre ACTHfreisetzende Wirkung die enge Verbindung des Immunsystems mit der adrenokortikotropen Achse auf. Auch psychischer Stress oder depressive Verstimmungen können diese Achse stimulieren. ACTH setzt aus der Nebennierenrinde Glukokortikoide, Mineralokortikoide und Androgene frei. Während die Mineralokortikoide unter einer zusätzlichen Kontrolle durch das ReninAngiotensinSystem stehen, wird Kortisol als wichtigstes Glukokortikoid physiologischerweise eng mit der ACTHSekretion gekoppelt ausgeschüttet. Kortisol entfaltet seine Wirkung in der Peripherie vorwiegend über eine Aktivierung von TypIIGlukokortikoidrezeptoren. Zu seinen Wirkungen gehört die Steuerung des Protein, Kohlenhydrat, Lipid und Nukleinsäurestoffwechsels. Glukokortikoide wirken entzündungshemmend und die daraus abgeleitete Suppression von Zytokinen ist Teil eines negativen Feedbacks von Glukokortikoiden auf die ACTH Freisetzung. Entscheidend für eine physiologische negative Rückkopplung von Glukokortikoiden auf die ACTHSekretion ist allerdings die Aktivierung sowohl hypothalamischer als auch hypophysärer Glukokortikoidrezeptoren. 1.2 Epidemiologie und Pathogenese von Hypophysentumoren Eine Fehlfunktion der Hypophyse kann durch primär hypophysäre Störungen oder durch eine Alteration des Regelkreises mit Veränderungen in den übergeordneten

23 6 Kapitel 1 Hypophyse und Hypothalamus hypothalamischen Zentren oder in der Rückkopplung durch die peripheren Zielhormone bedingt sein. Primär hypophysäre Erkrankungen gliedern sich in lokale Störungen mit Bildung eines gutartigen oder selten eines malignen Tumors, die von den unterschiedlichen Zelltypen der Adenohypophyse ausgehen und nicht notwendigerweise zu einer Alteration der Funktion führen müssen. Ist die Hormonproduktion der Tumorzellen erhalten, kommt es zu spezifischen Krankheitsbildern, die durch den Exzess der jeweiligen hormonellen Achse gekennzeichnet sind. Ein Tumor ohne spezifische Hormonsekretion führt durch Druck auf das umliegende normale Hypophysengewebe zu einer Insuffizienz der normalen hypophysären Steuerung, wenn eine entsprechende Tumorgröße erreicht ist. Alle hormonbildenden Zellen des Hypophysenvorderlappens können tumorös entarten. Obwohl ca. 50 % der Zellen der Adenohypophyse Wachstumshormon (GH) produzieren, sind GHproduzierende Hypophysentumoren nicht die häufigste Form eines hormonproduzierenden Hypophysentumors, sondern Prolaktin(PRL)produzierende Tumoren, die von laktotropen Zellen (ca. 15 % aller Zellen der Adenohypophyse) abstammen. Als Erklärung dieser Diskrepanz konnte gezeigt werden, dass eine Vielzahl der mammotropen GHproduzierenden Zellen bihormonale somatomammotrope Zellen sind, die nach tumoröser Entartung lediglich PRL produzieren. Wesentlich seltener sind ACTHbildende kortikotrope Zellen (ca %), die Gonadotropine LH und FSH bildende gonadotrope Zellen (ca. 10 %) und TSHproduzierende, thyreotrope Zellen (ca. 5 %). Histologisch eindeutig hypophysäre Tumorzellen, die immunhistochemisch keine nachweisbaren Hormone bilden, werden als Nullzellen bezeichnet. Tumoren der Neurohypophyse sind Raritäten. Wie in. Tab. 1.1 und. Abb. 1.1 schematisch dargestellt, stehen die hormonbildenden Zellen der Adenohypophyse unter einer dualen Kontrolle hypothalamischer Faktoren und peripherer Zielparameter. Die Steuerung der normalen Funktion des Hypophysenlappens ist für jede Partialfunktion durch eine komplexe Interaktion von stimulierenden und inhibierenden hypothalamischen Hormonen sog. Releasing und InhibitingHormonen gekennzeichnet und wird durch die negative Rückkopplung der peripheren Zielhormone auf hypothalamische wie hypophysäre Zentren moduliert. Die Pathogenese von Funktionsstörungen der Hypophyse wie von Hypophysentumoren ist nur für einzelne Subgruppen besser aufgeklärt. In jüngster Zeit konnte eine Reihe von selektiven Ausfällen als Mutationen in Genen wie HESX1, PROP1, PIT1 oder LHX3/4 identifiziert werden, die für die Hormone einzelner Hypophysenpartialfunktionen bzw. deren Untereinheiten kodieren. So konnten Mutationen der βuntereinheit von LH wie von FSH für Ausfälle der gonadalen Achse verantwortlich gemacht werden. Ähnlich findet sich eine Mutation der βtsh Untereinheit als Ursache einer zentralen Hypothyreose. Mutationen des Transkriptionsfaktors Pit1 führen zu einer Fehlanlage der Hypophyse mit Ausfall von GH, TSH und Prolaktin, während eine Mutation von Prop1 zusätzlich zu einem Ausfall von LH und FSH führt. Darüber hinaus sind Mutationen von Rezeptoren der ReleasingHormone wie kürzlich für den TRH Rezeptor als Ursache einer Hypophyseninsuffizienz nachgewiesen worden. Mutationen von Ptx1, einem Transkriptionsfaktor für das POMCGen, ziehen einen Ausfall der adrenokortikotropen Achse nach sich. Eine DAX1Mutation ist Ursache einer seltenen adrenalen Hypoplasie mit einem Ausfall der ProopiomelanokortinSekretion. In der Entwicklung einiger GHproduzierender Tumoren sind Mutationen des gsponkogens nachgewiesen worden. Dem MENISyndrom, das mit Hypophysentumoren assoziiert ist, liegt am ehesten eine Mutation eines Tumorsuppressorgens, des MeninGens auf Chromosom 11q13, zugrunde. Vor allem bei invasiv wachsenden Hypophysentumoren scheint die Inaktivierung eines weiteren Tumorsuppressorgens nm23 eine wesentliche Rolle zu spielen. Als Wachstumsfaktor ist die Familie der Fibroblastenwachstumsfaktoren (FGF), insbesondere FGF2 und FGF4, für die Genese der Hypophysentumoren von Bedeutung. Besonders häufig finden sich Veränderungen von FGF4 bei Prolaktinproduzierenden Adenomen. Auch ein anderer wachstumsassoziierter Faktor, TGFα ( transforming growth factor ), wird bei Prolaktinomen überexprimiert gefunden. Exogene Faktoren, die die Entstehung eines Hypophysentumors begünstigen, sind nicht bekannt. Das Wachstum der Tumoren ist vom histologischen Typ weitgehend unabhängig und unterliegt keiner Gesetzmäßigkeit. Etwa 1/3 der Tumoren wächst invasiv und durchsetzt vorgegebene Gewebsspalten der Kapsel, des Sellaknochens oder des Subarachnoidalraumes. Die anderen 2/3 wachsen expansiv verdrängend. Ca % aller Hirntumoren sind Hypophysentumoren. Ihre Einteilung erfolgt nach unterschiedlichen Kriterien wie der Größe des Tumors, seiner Ausdehnung, seiner endokrinen Aktivität, der Histologie bzw. der Immunhistochemie. Mögliche Klassifikationen der Tumoren sind in der folgenden Übersicht zusammengestellt. Klassifikationen von Hypophysenadenomen Größe <10 mm: Mikroadenom >10 mm: Makroadenom >40 mm: Riesenadenom

24 1.3 Allgemeine Diagnostik 7 1 Ausdehnung Intrasellär Parasellär Suprasellär Retrosellär Subfrontal Sphenoidal Hormonaktivität Endokrin inaktiv Endokrin aktiv Prolaktinproduzierend hghproduzierend TSHproduzierend LH/FSHproduzierend ACTHproduzierend Mischtyp Die Differenzialdiagnose von Hypophysentumoren muss insbesondere hypothalamische Störungen mit in die möglichen Ursachen einbeziehen ( Abschn. 1.4). Klinische Symptomatik bei Hypophyseninsuffizienz Somatotrope Achse Im Kindesalter: Minderwuchs Im Erwachsenenalter: Fettstoffwechselstörungen, Arteriosklerose, Adipositas, Leistungsdefizit, Muskelschwäche Gonadotrope Achse Beim Kind: Ausbleiben der Pubertät Bei der Frau: Oligo, Amenorrhö, Infertilität, Atrophie der Brust Beim Mann: Libido und Potenzstörungen, Infertilität, Testesatrophie Bei beiden Geschlechtern: bleiche Haut, Verlust der Sekundärbehaarung Adrenokortikotrope Achse: Adynamie, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Hypoglykämie, Hypotonie Thyreotrope Achse: Kälteintoleranz, trockene, schuppige Haut, Gewichtszunahme, Obstipation, Myxödem 1.3 Allgemeine Diagnostik Ophthalmologische Diagnostik bei suprasellären Prozessen Aufgrund der räumlichen Nähe des Chiasma opticum und der Hypophyse kommt es bei suprasellär wachsenden Tumoren häufig zu einer Kompression der Sehbahn.. Abb. 1.2 Intraselläres Mikroadenom der Hypophyse als umschriebene, weniger signalintense intraselläre Zone (T1gewichtetes MRT in koronarer Schnittführung) im Bereich des Chiasma opticum oder des Tractus opticus. Sehstörungen äußern sich in einer Einschränkung des Gesichtsfeldes bzw. in einer Optikusatrophie. Augenmuskelparesen sind dagegen selten. Ausfälle des Gesichtsfeldes, die meist bitemporal auftreten, sind die häufigsten klinischen Zeichen einer tumorbedingten Schädigung und können durch Perimetrie objektiviert werden. Meist fällt zunächst der obere temporale Quadrant aus. In der klinischen Untersuchungssituation lassen sich stärkere Einschränkungen des Gesichtsfeldes sogar fingerperimetrisch abschätzen Bildgebende Diagnostik bei raumfordernden Prozessen im Sellabereich Das zurzeit beste Verfahren zum Nachweis oder Ausschluss von raumfordernden Prozessen im Bereich der Sella turcica ist die Kernspintomographie. Insbesondere T1gewichtete Sequenzen in dünner Schichtung bilden die topographischen Verhältnisse realitätsgerecht ab und helfen, besonders sensitiv Mikro und Makroadenome darzustellen. Intraselläre Mikroadenome stellen sich dabei als weniger signalintense, umschriebene Zonen dar (. Abb. 1.2), während Makroadenome meist in den Aufnahmen ohne Kontrastmittel im Vergleich zum benachbarten Hirnstamm nahezu isointens sind, aber deutlich paramagnetisches Kontrastmittel aufnehmen (. Abb. 1.3a). Sie können aber beispielsweise nach zys

25 8 Kapitel 1 Hypophyse und Hypothalamus Abb. 1.3a,b Intra und supraselläres Makroadenom der Hypophyse vor (a) und nach (b) transsphenoidaler Operation (jeweils T1gewichtete MRT in koronarer und sagittaler Schnittführung) tischer Umwandlung primär hypo oder beispielsweise nach Einblutung hyperintens sein oder auch gemischte Signalintensitäten haben. Größere Tumoren werden auch durch die Computertomographie zuverlässig abgebildet. Verkalkungen, die bei manchen Sellatumoren (z. B. Kraniopharyngeomen) häufig auftreten, werden im CT sogar sensitiver nachgewiesen. Dagegen sind konventionelle Schädelübersichtsaufnahmen zwischenzeitlich bedeutungslos geworden, ebenso wie eine digitale SubtraktionsAngiographie der Hirngefäße, die nur sehr selten zur präoperativen Planung benötigt wird, wenn Gefäßschlingen in den Sellabereich oder die Keilbeinhöhle hineinschwingen oder Vernarbungen nach vorausgegangenen Operationen die Übersicht erschweren. Die meisten Normvarianten können bereits durch das Kernspintomogramm zuverlässig erfasst werden. Vor Reoperationen sollte aber zum Ausschluss iatrogener Läsionen intrakranieller Arterien durch den Ersteingriff sicherheitshalber angiographiert werden. Die Kernspintomographie erlaubt auch die postoperative Beurteilung der Radikalität der Tumorentfernung (. Abb. 1.3b) und die Differenzialdiagnose raumfordernder Prozesse im Sellabereich (. Abb. 1.4 und. Abb. 1.5).

26 1.3 Allgemeine Diagnostik Abb. 1.4 Supraselläres, zystisches Kraniopharyngeom als ausschließlich extrasellärer Tumor bei normal großer Sella turcica (T1 gewichtete MRT in sagittaler Schnittführung).. Abb. 1.5 Lymphozytäre Hypophysitis als intra und suprasellärer raumfordernder Prozess (T1gewichtete MRT in sagittaler Schnittführung); der verdickte Hypophysenstiel reichert Gadolinium an Diagnostik hormoninaktiver Tumoren Histologie Histologisch liegt hier meist ein Nullzelladenom der Hypophyse vor, das klinisch wie laborchemisch keine Zeichen einer Hormonmehrsekretion aufweist. Immunhistochemisch ist in der Regel kein eindeutiger Nachweis hypophysärer Hormone möglich. Gelegentlich lassen sich immunhistochemisch scheinbar hormonell inaktive Hypophysentumoren einer bestimmten Zellspezies zuordnen, ohne dass eine Mehrsekretion des Hormons in der Zirkulation nachweisbar ist ( silent secretor ). Klinische Symptomatik Die klinische Symptomatik hängt im Wesentlichen von der funktionellen Beeinflussung der Hypophysenachsen durch den Tumor ab. Die Größe des Tumors spielt nicht immer die entscheidende Rolle, da auch sehr große Tumoren lange Zeit klinisch asymptomatisch bleiben können. Kommt es nicht zur Diagnose im Rahmen einer Hypophysenunterfunktion, so fallen hormoninaktive Hypophysentumoren erst durch Zeichen des raumfordernden Prozesses im Schädelinneren, wie Sehstörungen oder Kopfschmerzen, auf. Letztere treten erst auf, wenn eine meningeale Reizung vorliegt oder es durch die Größe des Tumors oder durch eine Blockade der Liquorzirkulation durch Kompression der Foramina Monroi zu Hirndrucksymptomatik kommt. Werden durch supraselläres Wachstum das Chiasma opticum oder die Nn. optici komprimiert, können, wie oben beschrieben, Sehstörungen auftreten. Bei Kompression der Hirnnerven III, IV und VI durch laterales Tumorwachstum, also paraselläre Ausdehnung, kommt es zu charakteristischen Störungen der Augenmotilität mit Auftreten einer Ptose, Mydriasis und von Doppelbildern. Sehr selten tritt eine Rhinoliquorrhö als klinisches Erstsymptom auf. Bedingt durch ein Hypophysenvorderlappenadenom fällt typischerweise als erste der Hypophysenpartialfunktionen die somatotrope Achse aus, gefolgt von der gonadotropen Achse. Diese beiden Partialfunktionen sind insgesamt auch am häufigsten betroffen. Ein Ausfall der adrenokortikotropen und zuletzt der thyreotropen Hypophysenachse ist deutlich seltener. Lediglich bei einer Immunhypophysitis als Ursache eines Hypophysentumors kann es zu Ausfällen einzelner hypophysärer Partialfunktionen kommen. In diesen Fällen ist es auch möglich, dass isoliert die thyreotrope oder kortikotrope Achse in Assoziation mit einem bildgebend nachweisbaren Tumor der Hypophyse ausfällt, während andere Achsen, wie die somatotrope oder gonadotrope, intakt bleiben. Eine Immunhypophysitis ist gegenwärtig schwer präoperativ zu beweisen, obwohl einige Arbeiten den Nachweis von Antikörpern gegen Hypophysengewebe vom Affen propagieren. Erfolgversprechender scheint ein direkter Antigennachweis wie der gegen Pit1, welcher in einer kürzlich veröffentlichten Studie bei Patienten mit Hypophysitis gefunden wurde. Symptome durch Alterationen der Hypophysenpartialfunktionen manifestieren sich durch die klinischen Zeichen einer Wachstumsstörung und ein Ausbleiben