HUMIRA (ADALIMUMAB) SICHERHEITSMONOGRAPHIE

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1 HUMIRA (ADALIMUMAB) behördlich genehmigtes Schulungsmaterial SICHERHEITSMONOGRAPHIE Diese Sicherheitsmonographie zur Anwendung von HUMIRA wurde als Teil der Zulassungsauflagen erstellt. Im Rahmen des Risiko-Management-Plans wurden über die Routinemaßnahmen hinaus zusätzliche risikominimierende Maßnahmen mit der Zulassung beauflagt. Damit kann das Risiko des Auftretens von schweren Nebenwirkungen reduziert und der positive therapeutische Nutzen im Verhältnis zum Risiko erhöht werden. Diese Sicherheitsmonographie ist damit verpflichtender Teil der Zulassungsunterlagen um sicherzustellen, dass Angehörige der Heilberufe, die HUMIRA verschreiben und zur Anwendung bringen, die besonderen Sicherheitsanforderungen kennen und berücksichtigen. Juli 2017 EduMat HUMIRA

2 INHALT 1.0 EINLEITUNG 1.0 Einleitung Die wichtigsten bekannten Sicherheitsrisiken einer Behandlung mit TNF-Antagonisten Infektionen und schwerwiegende Infektion Tuberkulose (TB) Opportunistische Infektionen Reaktivierung einer Hepatitis-B Maligne Erkrankungen Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom Malignome bei pädiatrischen Patienten Dekompensierte Herzinsuffizienz Demyelinisierende Erkrankungen Indikationsübergreifende Sicherheit Glossar Referenzen HUMIRA (Adalimumab) ist ein rekombinanter humaner mono klonaler Immunglobulin-Antikörper (IgG1), der ausschließlich humane Peptidsequenzen enthält. Adalimumab bindet mit hoher und spezifischer Affinität an Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha). Dieses Zytokin steuert die inflammatorische Antwort in vielen Geweben, die in Autoimmunerkrankungen involviert sind. Die Wirksamkeit ist in Studien belegt. Adalimumab hat ein gut belegtes Sicherheitsprofil, das auf über 19 Jahren Erfahrungen aus klinischen Studien und über 13 Jahren Erfahrungen aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung basiert. Folgendes soll die Sicherheitsmonographie Ärzten und anderen Fachkräften des Gesundheitswesens (Health Care Professionals HCPs) bieten: 1. Information über die wichtigsten bekannten Sicherheitsrisiken für Patienten, die mit TNF-Antagonisten wie Adalimumab behandelt werden. 2. Möglichkeiten zur Reduktion und zum Management dieser bekannten Sicherheitsrisiken durch Screening und Monitoring von Patienten unter Therapie mit TNF-Antagonisten. 3. Unterstützung für Ärzte zur Aufklärung der Patienten hinsichtlich der Risiken einer Behandlung mit TNF-Antagonisten und der Bedeutung eines frühzeitigen Meldens sämtlicher Anzeichen und Symptome einer Infektion. Tabelle Tabelle 1: Schwere unerwünschte Ereignisse unter Adalimumab nach zugelassener Indikation HUMIRA (Adalimumab) Sicherheitsmonographie (EduMat HUMIRA) 3

3 2.0 DIE WICHTIGSTEN BEKANNTEN SICHERHEITSRISIKEN EINER BEHANDLUNG MIT TNF-ANTAGONISTEN Die folgenden Abschnitte geben einen Überblick über die weltweit erhobenen Daten zu den Risiken für Infektionen, Malignome, Herzinsuffizienz und demyelinisierende Erkrankungen in den Indikationen, in denen Adalimumab zugelassen ist. Diese Risiken sind typisch für alle TNF-Antagonisten. Die Risiken sind in der Fachinformation an entsprechender Stelle angeführt. 2.1 Infektionen und schwerwiegende Infektionen Bei Patienten unter Therapie mit TNF-Antagonisten, darunter Adalimumab, wurden schwerwiegende Infektionen beschrieben. Ursachen für diese schwerwiegenden Infektionen waren unter anderem Infektionen mit Bakterien, Mykobakterien, Erregern invasiver Mykosen (disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose, Aspergillose, Kokzidioidomykose), Viren, Parasiten oder anderen opportunistischen Infektionserregern. Es wurde auch über seltene Fälle von Tuberkulose (TB), Listeriose, Legionellose, Pneumozystis Infektionen und Candidiasis, außer oraler Candidiasis, berichtet. Schwerwiegende Infektionen im Rahmen von klinischen Studien umfassten Pneumonie, Pyelonephritis, septische Arthritis, Sepsis und Septikämie. Über Hospitalisierung oder Todesfälle in Verbindung mit Infektionen wurde berichtet. Patienten über 65 Jahren mit Komorbiditäten und/oder unter begleitender immunsuppressiver Therapie, z.b. mit Kortikosteroiden oder Methotrexat (MTX), können möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Infektionen jeder Art haben. Manche Infektionen traten nur in bestimmten geografischen Regionen auf. Entsprechend kann der Infektionstyp je nach Lebensraum oder Reiseverhalten der Patienten variieren. Bei Patienten mit aktiven Infektionen sollte nicht mit einer Therapie mit Adalimumab begonnen werden. Das gilt auch für Patienten mit lokalen oder allgemein verbreiteten Infektionen, wie grippalen Infekten oder Influenza. Details zu Tuberkulose und anderen opportunistischen Infektionen finden sich in den Abschnitten und Um das Risiko für schwerwiegende Infektionen während einer Behandlung mit Adalimumab zu minimieren, gilt: Patienten und Ärzte sollten vor, während und nach der Therapie mit Adalimumab genau auf Infektionen, inklusive Tuberkulose, achten. Da die Elimination von Adalimumab bis zu vier Monate dauern kann, sollte die Überwachung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Ärzte sollten bedenken, dass sich einige Patienten nach erfolgreicher Therapie einer aktiven Tuberkulose unter Therapie mit Adalimumab erneut mit Tuberkulose infiziert haben. Patienten, die unter Therapie mit Adalimumab eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig beobachtet werden und sich einer vollständigen diagnostischen Beurteilung unterziehen. Denn Infektionen unter Adalimumab können sich atypisch präsentieren und beispielsweise in einer unüblichen Körperregion auftreten. Vor einem chirurgischen Eingriff kann das Absetzen von Adalimumab erforderlich sein. Bei Auftreten einer neuen schwerwiegenden Infektion oder einer Sepsis muss die Behandlung mit Adalimumab unterbrochen werden. Bis die Infektion unter Kontrolle ist, sollte eine adäquate antimikrobielle oder antimykotische Therapie erfolgen. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen wie z. B. Fieber, Unwohlsein, Gewichtsverlust, Schweißausbrüchen, Husten, Dyspnoe und/oder Lungeninfiltraten oder anderen Anzeichen für eine schwere systemische Erkrankung mit oder ohne septischem Schock, ist eine invasive Pilzinfektion zu vermuten. Bei diesen Patienten muss die Behandlung mit Adalimumab sofort unterbrochen werden. Bei diesen Patienten sollten die Diagnose und die Einleitung einer empirischen Antimykotika-Therapie mit einem Arzt abgesprochen werden, der in der Behandlung von Patienten mit invasiven Pilzinfektionen Erfahrung hat. Patienten können gleichzeitig zur Adalimumab-Therapie Impfungen erhalten, mit Ausnahme von Lebendimpfstoffen. Schwerwiegende Infektionen häufig gestellte Fragen 1. Welches Vorgehen wird empfohlen, wenn ein Patient unter Therapie mit einem TNF-Antagonisten eine schwerwiegende Infektion entwickelt? 2. Steigt das Infektionsrisiko eines Patienten unter Therapie mit einem TNF-Antagonisten im Therapieverlauf an? 3. Wie lange vor einem chirurgischen Eingriff sollte eine TNF-Antagonist-Therapie abgesetzt werden? 4. Besteht bei perioperativer TNF-Antagonist-Therapie ein erhöhtes Infektionsrisiko im Bereich des chirurgischen Eingriffs? 1. Welches Vorgehen wird empfohlen, wenn ein Patient unter Therapie mit einem TNF-Antagonist eine schwerwiegende Infektion entwickelt? Schwerwiegende Infektionen werden in Abschnitt 2.1 dieser Monographie behandelt. Eine Adalimumab-Therapie muss abgesetzt werden, wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt. Bei Patienten mit Fieber oder Husten und insbesondere mit Anzeichen für eine systemische Erkrankung sollte das Vorliegen einer opportunistischen Infektion sorgfältig abgeklärt und gezielt nach Infektionen wie TB oder Pilzinfektionen gesucht werden. Reisen und der Kontakt mit anderen Patienten mit Infektionen sollten abgeklärt werden. Wenn möglich, sollte ein in der Diagnose und Behandlung invasiver Infektionen erfahrener Arzt hinzugezogen werden, da eine empirische antimykotische Therapie notwendig werden kann. AbbVie gibt keine Empfehlung für die Dauer der Unterbrechung einer Adalimumab-Therapie nach Auftreten einer Infektion. Diese Entscheidung trifft der behandelnde Arzt auf Basis des klinischen Verlaufs, des Ansprechens des Patienten und der Prognose nach Beginn der Therapie der Infektion. 2. Steigt das Infektionsrisiko eines Patienten unter Therapie mit einem TNF-Antagonist im Therapieverlauf? Informationen über die Inzidenz von Infektionen nach Langzeittherapie mit TNF-Antagonisten sind begrenzt. Die bisherigen Daten lassen vermuten, dass das Infektionsrisiko bei Patienten unter einer Behandlung mit TNF-Antagonisten je nach Therapiestadium unterschiedlich hoch ist. Manche Studien lassen darauf schließen, dass das Infektionsrisiko zu Therapiebeginn höher ist als im späteren Therapieverlauf. In einem britischen Beobachtungsregister mit Patienten mit RA (British Society for Rheumatology Biologics Register, BSRBR) war das Risiko für schwerwiegende Infektionen während der ersten sechs Monate der TNF-Antagonist-Therapie am höchsten (Galloway 2011). Eine kürzlich abgeschlossene offene Fortsetzungsstudie zu Adalimumab bei Patienten mit RA über einen Zeitraum von zehn Jahren deutet hingegen darauf hin, dass das Risiko während des Therapieverlaufs gleich bleibt. 3. Wie lange vor einem chirurgischen Eingriff sollte eine TNF-Antagonist-Therapie abgesetzt werden? AbbVie spricht keine Empfehlung aus, ob eine Behandlung mit Adalimumab vor einem elektiven chirurgischen Eingriff abgesetzt bzw. zu welchem Zeitpunkt sie idealerweise unterbrochen werden sollte. Offenkundig ist in Notfallsituationen eine Therapieunterbrechung keine Lösung. Messungen der Halbwertszeit im Rahmen von Studien legen nahe, dass Adalimumab bis zu 70 Tage (5 Halbwertszeiten) nach der letzten Dosis noch nicht vollständig eliminiert ist. Das im Folgenden zusammengefasste und publizierte Vorgehen könnte befolgt werden. Die Empfehlung für die Dauer der Therapieunterbrechung variiert je nach Guideline von keiner Unterbrechung bis zu einer Unterbrechung von einem Monat: Entsprechend den American College of Rheumatology (ACR)-Empfehlungen für den Einsatz von nicht biologischen und biologischen DMARDs bei RA sollten biologische DMARDs unter Beachtung der pharmakokinetischen Eigenschaften des individuellen Biologikums und des eingriffsspezifischen Infektionsrisikos eine Woche vor und eine Woche nach dem chirurgischen Eingriff nicht verwendet werden (Singh 2012). Die Leitlinien der European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO) (Dignass 2010) halten fest: Ein Expertenkonsens zum optimalen Zeitraum zwischen der Therapie mit einem TNF-Antagonist und einem abdominalen chirurgischen Eingriff fehlt. Es sprechen sich ebenso viele Experten für einen Zeitraum von einem Monat wie für einen längeren Zeitraum aus bzw. sind der Meinung, dass der Zeitraum keine Rolle spielt. Es liegt keine Evidenz in der Literatur zu diesem Punkt vor. 4 HUMIRA (Adalimumab) Sicherheitsmonographie (EduMat HUMIRA) 5

4 Laut Leitlinien des American College of Gastroenterology (ACG) (Lichtenstein 2009) stellte sich die perioperative Therapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin und/oder Infliximab nicht als Risikofaktor für postoperative infektiöse Komplikationen heraus, während Kortikosteroide das Risiko durchaus erhöhen. Entsprechend den Leitlinien der British Society of Rheumatology (BSR) (Ledingham 2005) sollte die Therapie mit Infliximab, Etanercept und Adalimumab vor einem großen chirurgischen Eingriff für zwei oder vier Wochen unterbrochen werden. Postoperativ kann wieder mit der Therapie begonnen werden, wenn kein Hinweis auf eine Infektion vorliegt und die Wundheilung zufriedenstellend verläuft. (Information dazu von den jeweiligen Arzneimittelherstellern.) 4. Besteht bei perioperativer TNF-Antagonist-Therapie ein erhöhtes Infektionsrisiko im Operationsgebiet? Es liegen nur sehr wenige Daten dazu vor, inwiefern das Risiko für Infektionen im Operationsgebiet bei perioperativer Anwendung von Biologika erhöht ist. Retro spektive Studien und eine retrospektive Überprüfung von Krankenakten evaluierten die perioperative Anwendung von TNF-Antagonisten inklusive Adalimumab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und bei einem Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) (Greenberg 2010; Bergstrom 2004; Smitten 2008). Aufgrund des inkonsistenten Outcomes können keine spezifischen Aussagen zu postoperativen Infek tionsraten und zur Wundheilung getroffen werden Tuberkulose (TB) Unter Therapie mit TNF-Antagonisten inklusive Adalimumab wurde von TB-Fällen, darunter auch von Fällen von reaktivierter latenter TB und von TB-Neuinfektionen berichtet. Berichtet wurde sowohl von Fällen pulmonaler als auch extrapulmonaler (auch disseminierter) TB. TNF-alpha hat eine wichtige Schutzfunktion gegen Mycobacterium tuberculosis-infektion in Mäusen (Flynn 1995). In-vitro- und in-vivo-studien an Mäusen weisen einen protektiven Effekt von TNF-alpha auf M. tuberculosis in Makrophagen nach. Gezeigt wurde auch, dass bei Fehlen von TNF-alpha die Fähigkeit der tuberkulösen Granulome beeinträchtigt ist, die Tuberkelbakterien zurückzuhalten und deren Replikation zu hemmen. Möglicherweise spielen TNF-Antagonisten eine Rolle bei der Hemmung der Phagosomenreifung in menschlichen Makrophagen (Harris 2008) und verringern auch die CD8 + -T-Zellzahl (Bruns 2009). Phagosomen und CD8 + -T-Zellen haben eine wichtige Funktion im Rahmen der antimikrobiellen Aktivität gegen M. tuberculosis. Daher sollte bei Patienten mit durchgemachter TB-Infektion, bei Patienten, die gegenüber TB exponiert waren und für Patienten mit behandelter TB unter TNF-Antagonist-Therapie genau auf Anzeichen für eine aktive TB geachtet werden. Um das Tuberkuloserisiko zu minimieren, müssen alle Patienten vor Beginn einer Behandlung mit Adalimumab sowohl auf eine aktive als auch auf eine inaktive ( latente ) Tuberkuloseinfektion hin untersucht werden. Es muss eine detaillierte Anamnese hinsichtlich einer Exposition gegenüber TB oder einer TB-Infektion erfolgen sowie einer vorangegangenen und/oder bestehenden immunsuppressiven Therapie. Es müssen geeignete Tests (z. B. Tuberkulin-Hauttest, Interferon-Gamma Release Assays [IGRA] und Thorax-Röntgenaufnahme) unter Berücksichtigung nationaler Empfehlungen oder Leitlinien wie jener des DZK (Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose, pneumologie.de/dzk/), des CDC (Centers for Disease Control and Prevention) oder der WHO (World Health Organization) durchgeführt werden. Datum und Ergebnis der Untersuchung sollten in der Krankenakte und im Patientenausweis dokumentiert werden. Es besteht insbesondere bei schwer kranken oder immunsupprimierten Patienten das Risiko eines falsch negativen Tuberkulintests. Eine wiederholte TB-Testung während der TNF-Antagonist-Therapie kann dazu beitragen, TB-Infektionen bei Patienten mit negativen Tests zu Beginn zu diagnostizieren. Bei aktiver TB darf nicht mit einer Therapie mit Adalimumab begonnen werden. Bei Verdacht auf eine latente TB sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der TB aufgesucht werden. Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, muss vor der ersten Gabe von Adalimumab eine geeignete Tuberkulose-Prophylaxe entsprechend den nationalen Empfehlungen begonnen werden. Eine Tuberkulose-Prophylaxe vor Beginn der Behandlung mit Adalimumab sollte ebenfalls bei Patienten erwogen werden, bei denen trotz negativem Tuberkulose- Test mehrere oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkulose gegeben sind sowie bei Patienten mit anamnestisch bekannter latenter oder aktiver Tuberkulose, wenn unklar ist, ob eine adäquate Behandlung durchgeführt wurde. Bei Patienten mit Exposition gegenüber Tuberkulose sind Nutzen und Risiko einer Therapie mit Adalimumab sorgfältig abzuwägen. Das gilt auch für Patienten, die Reisen in Regionen mit hohem Risiko für TB oder endemische Mykosen wie Histoplasmose, Koczidiomykose oder Blastomyces, unternommen haben. Patienten sollten dazu aufgefordert werden, bei möglichen Zeichen/Symptomen einer TB-Infektion (z. B. persistierender Husten, Gewichtsverlust, geringgradiges Fieber, Abgeschlagenheit) unter Therapie mit Adalimumab oder auch nach Beendigung einer Adalimumab- Therapie einen Arzt aufzusuchen. Tuberkulose häufig gestellte Fragen 1. Wie ist bei Patienten vorzugehen, die unter Therapie mit einem Biologikum eine aktive TB entwickeln? 2. Wie ist bei Patienten vorzugehen, bei denen unter Therapie mit einem Biologikum eine latente TB diagnostiziert wird? 3. Ist es sicher bei Patienten mit negativem Röntgen-Thorax, aber positivem Tuberkulin-Hauttest, die Behandlung mit einem TNF-Antagonisten zu beginnen? 4. Kann ein Patient mit TB in der Anamnese mit einem Biologikum behandelt werden? 1. Wie ist bei Patienten vorzugehen, die unter Therapie mit einem Biologikum eine aktive TB entwickeln? Das Risiko für die Entwicklung einer TB unter TNF-Antagonist-Therapie wird in Abschnitt dieses Dokuments erörtert. Bei Auftreten einer aktiven TB sollte Adalimumab abgesetzt und sofort mit einer Tuberkulosetherapie gemäß den regionalen Leitlinien begonnen werden. Der Patient sollte engmaschig kontrolliert werden. Internationale und regionale TB-Leitlinien sind am Ende dieses Abschnitts angeführt. 2. Wie ist bei Patienten mit diagnostizierter latenter TB vorzugehen, die unter Therapie mit einem Biologikum eine aktive Infektion entwickeln? Bei Auftreten einer aktiven TB muss Adalimumab abgesetzt werden. Patienten mit latenter TB-Infektion, die eine aktive TB entwickeln, sollten zur Einleitung einer TB-Therapie an einen TB-Spezialisten überwiesen werden. Bei Patienten mit latenter TB-Infektion ohne aktive TB kann die Therapie mit Adalimumab während der TB-Prophylaxe fortgesetzt werden. Trotz Tuberkulose-Prophylaxe sind Fälle von Tuberkulose- Reaktivierung bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, aufgetreten. Einige Patienten, die zuvor erfolgreich gegen aktive Tuberkulose behandelt worden waren, entwickelten unter der Behandlung mit Adalimumab erneut eine Tuberkulose. 3. Ist es sicher, bei asymptomatischen Patienten mit negativem Röntgen-Thorax aber positivem Tuberkulin-Hauttest zu beginnen? Bei einem solchen Patienten muss zunächst eine aktive TB ausgeschlossen werden. Eine TB kann sich bei normalem Röntgen-Thorax in anderen Körperregionen manifestieren. Zeichen und Symptome einer TB und/oder einer extrapulmonalen TB müssen sorgfältig abgeklärt werden. Bei aktiver TB darf nicht mit einer Therapie mit Adalimumab begonnen werden. Ein positiver Tuberkulintest (Induration 5 mm) bei normalem Röntgen-Thorax und fehlenden relevanten Zeichen oder Symptomen spricht für eine latente TB. Bei diesen Patienten muss vor Beginn einer Therapie mit einem TNF-Antagonist mit einer TB-Prophylaxe begonnen werden. Der Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA) gilt bei Überschreitung eines bestimmten Grenzwertes als positiv ( 0,35 IU/ml beim Testverfahren QuantiFERON-TB Gold In-Tube bzw. 5 farblich markierte Spots beim Verfahren T SPOT.TB ). Diese IGRA-Testverfahren werden insbesondere bei solchen Patienten empfohlen, deren Tuberkulintest positiv ausfiel, die jedoch eine unklare klinische oder radiologische Diagnose aufweisen oder bei denen der Verdacht eines falsch-positiven Hauttests, z. B. nach Bacille Calmette-Guerin (BCG)- Imfpungen, besteht. Auch zur zeitnahen Testung auf das Vorliegen einer latenten Tuberkulose sind die IGRA-Tests geeignet. Das DZK empfiehlt in ihrer Empfehlung für das Tuberkulosescreening vor Gabe von TNFa-Inhibitoren bei rheumatischen Erkrankungen den Ausschluss einer behandlungsbedürftigen Lungentuberkulose durch klinische Untersuchung, Röntgen-Thorax und IGRA ggf. Thorax-Computertomografie, ggf. bakteriologische Untersuchung. Nach Anamnese und Ausschluss einer behandlungsbedürftigen TB sollte bei positivem IGRA eine chemopräventive Therapie 6 HUMIRA (Adalimumab) Sicherheitsmonographie (EduMat HUMIRA) 7

5 begonnen werden. Bei röntgenologischen Zeichen einer durchgemachten, aber unzureichend behandelten TB ohne momentane Aktivität sollte unabhängig vom IGRA-Testergebnis eine chemopäventive Therapie begonnen werden. Ein ergänzender Tuberkulin-Hauttest wird nur als sinnvoll erachtet, wenn der IGRA ein negatives Ergebnis liefert, bei gleichzeitig anamnestisch plausibelem Kontakt zu einer Person mit infektiöser Lungentuberkulose, BCG-Impfung des Patienten unwahrscheinlich ist und/oder ein IGRA-Test auch bei wiederholter Durchführung unbestimmbar ist (Diel 2009). Bei Patienten mit einer aktiven TB ist Adalimumab kontraindiziert. Bei Patienten, die unter einer latenten TB leiden, muss vor Beginn einer Therapie mit einem TNF-Antagonist mit einer TB-Prophylaxe begonnen werden. Zur Frage, wann bei Patienten unter TB-Prophylaxe mit einer TNF-Antagonist-Therapie begonnen werden sollte, fehlen Studien. Experten empfehlen einen Therapiestart frühestens vier Wochen nach Beginn der TB-Prophylaxe. AbbVie empfiehlt, bei der Entscheidung und auch im Rahmen der weiteren Betreuung dieser Patienten einen Arzt mit Expertise im TB-Management hinzu zu ziehen. 4. Kann ein Patient mit TB in der Anamnese mit einem Biologikum behandelt werden? Diese Patienten können nach individueller Nutzen-Risiko- Abwägung mit einem Biologikum behandelt werden. Zu bedenken ist, dass Patienten mit negativem TB-Screening-Test unter Adalimumab eine aktive TB entwickelten, ebenso dass einige Patienten mit behandelter latenter oder aktiver TB, unter TNF-Antagonisten eine aktive TB entwickelt haben. Wenn für eine anti-tnf-therapie bei Patienten mit TB in der Anamnese entschieden wird, ist ein Monitoring hinsichtlich Zeichen und Symptomen auch einer extrapulmonalen TB erforderlich. Bei Patienten mit abgeschlossener TB-Therapie ist das Risiko für eine Reaktivierung gering. Wurde die TB-Therapie nicht abgeschlossen, sollte ein TB-Spezialist hinzugezogen werden, um vor Beginn einer Adalimumab-Therapie über eine TB-Therapie oder eine TB-Prophylaxe (gemäß nationalen Leitlinien) zu entscheiden (Perez 2005). Während und nach der Therapie mit Adalimumab sollten die Patienten bezüglich Zeichen und Symptomen einer TB und anderen Infektionen engmaschig überwacht werden (Saag 2008; Doherty 2008) Opportunistische Infektionen Patienten unter Therapie mit TNF-Antagonisten sind für schwerwiegende Pilzinfektionen wie Histoplasmose, Coccidiomykose, Blastomykose, Aspergillose, systemische Candidiasis und andere opportunistische Mykosen empfänglicher. Diese Infektionen wurden bei Patienten, die TNF-Antagonisten erhielten, aufgrund des oft atypischen Erscheinungsbildes vom behandelnden Arzt nicht immer erkannt, manchmal auch, weil der Patient ohne weitere Abklärung empirisch mit Antibiotika behandelt wurde. Dies führte zu Verzögerungen bei der geeigneten Therapie, wodurch einige Infektionen tödlich verliefen. Histoplasma capsulatum, der Erreger der Histoplasmose, ist in einigen Regionen der Welt hoch endemisch. Dazu zählen Regionen des Ohio- und Mississippi-Tals in den USA (Lee 2002). Histoplasmose trat auch in den nördlichen Teilen von New York und Vermont auf. Eine Infektion ist durch Inhalation winziger Bestandteile von Histoplasma capsulatum möglich, die beispielsweise bei Erdarbeiten in verseuchten Arealen in die Luft gelangen. In der Regel entwickeln immunkompetente Personen bei Kontakt mit Histoplasma capsulatum keine Symptome, und die Infektion ist selbstlimitierend. Immunsupprimierte Patienten haben hingegen nach Infektion mit Histoplasma capsulatum ein hohes Risiko für eine symptomatische Histoplasmose. Aspergillus, ein ubiquitärer Schimmelpilz, findet sich im Boden, im Wasser, in faulenden Pflanzen, in schimmligem Heu oder Stroh sowie in organischem Material (Carver 2008). Die Inhalation von Pilzsporen kann in einer Aspergillose enden. In der Regel ist dies nicht mit einer Infektion verbunden, jedoch führt die Inhalation großer Mengen von Pilzsporen sogar bei Gesunden zu einer Erkrankung. In der Regel kommt es bei immunsupprimierten Patienten zu einer Manifestation im Bereich der Lunge. Patienten mit einer früheren Lungenerkrankung wie Pneumonie oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Aspergillose. Blastomyces dermatitidis, der Erreger der Blastomykose, wächst in warmem, feuchtem Boden waldreicher Gebiete mit viel organischem Material (Chapman 2008). Blastomykose ist in verschiedenen Teilen der Welt endemisch, zum Beispiel in den an die Becken des Mississippi und des Ohio angrenzenden Staaten des Südostens und des zentralen Südens wie auch in den Staaten des Mittleren Westens der USA, der kanadischen Provinzen, die an die großen Seen angrenzen, und in einer kleinen Region in New York und in Kana- da entlang des St.-Lawrence-Flusses. Auch in Afrika traten häufig Fälle von Blastomykose auf. Blastomykose, eine systemische pyogranulomatöse Infektion, entwickelt sich nach Inhalation der Sporen und manifestiert sich primär in den Lungen. Prinzipiell ist die Infektion jedes Organs möglich. Am häufigsten sind Haut, Knochen und Urogenitaltrakt betroffen. Das Spektrum der pulmonalen Blastomykose reicht von der asymptomatischen Infektion über eine akute oder chronische Pneumonie bis hin zur häufigen hämatogenen Disseminierung. Candida, der Erreger der Candidose (Candidiasis), ist Teil der Mikroflora des Gastrointestinaltrakts und findet sich auch in der Vaginalflora (Brown 2008). Es sind über 150 Candida- Arten bekannt. Zu den klinisch relevanten pathogenen Erregern zählen C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. stellatoidea, C. guilliermondi, C. lusitaniae und C. glabrata (Carver 2008). Die Virulenz der verschiedenen Arten variiert. Bei den meisten gesunden Erwachsenen führt Candida zu Antikörperbildung und zellmediierter Immunität, ohne klinische Symptome einer Infektion auszulösen (Brown 2008). Meist wird Candida durch eine beeinträchtigte Immunabwehr vom Kommensalen zum Pathogen. Candida ist der häufigste Erreger oraler Pilzinfektionen. Unbehandelt kann die oropharyngeale Candidiasis die Prädisposition für invasivere Candida-Infektionen, wie die ösophageale Candidiasis, erhöhen. Coccidioidomycosis immitis, der Erreger der Coccidioidomykose, findet sich in den trockenen Regionen der USA, Mexikos sowie Zentral- und Südamerikas (Ampel 2008). Die Infektion erfolgt durch Inhalation von durch den Wind aufgewirbelten Arthrosporen aus dem Boden. Die meisten Infektionen mit Coccidioidomycosis immitis verlaufen subklinisch und sind selbstlimitierend. Immunsupprimierte Patienten haben allerdings ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer disseminierten Erkrankung. Bakterien der Gattung Legionella rufen zwei klinische Syndrome (Legionärskrankheit und Pontiac-Fieber) hervor, die als Legionellose bezeichnet werden (Sabria 2008). Die Legionärskrankheit ist eine Pneumonie, während sich das Pontiac - Fieber typischerweise als akute, grippeähnliche, selbstlimitierende Erkrankung ohne Pneumonie manifestiert. Die Familie der Legionellaceae umfasst mehr als 49 Arten mit mehr als 64 Serogruppen. Legionella pneumophila verursacht % der Legionellen-Infektionen beim Menschen. Der natürliche Lebensraum der Legionellen ist Wasser. Die Kolonisation der Wasserversorgung von Wohn- und Industrieanlagen, darunter Trinkwassersysteme in Krankenhäusern, Pflegeheimen, Hotels und anderen großen Gebäuden, wurde mit Ausbrüchen der Legionärskrankheit in Zusammenhang gebracht. Die Übertragung von Legionellen erfolgt unter anderem aerogen, durch Aspiration und durch direkte Instillation in die Lungen. Therapien mit Glukokortikoiden oder TNF- Antagonisten wurden als Risikofaktoren für die Legionärskrankheit identifiziert. Ohne adäquate Therapie liegt das Mortalitätsrisiko der Legionärskrankheit bei immunsupprimierten Patienten bei 80 %. Listeria monocytogenes, der Erreger der Listeriose, führt in der Allgemeinbevölkerung nicht häufig zu einer Erkrankung (Lorber 2009), kann aber bei immunsupprimierten Patienten, Neugeborenen, schwangeren Frauen sowie bei anderen Personen mit beeinträchtigter zellmediierter Immunität lebensbedrohende Erkrankungen hervorrufen. Listeria monocytogenes findet sich im Boden, in faulender Vegetation, im Wasser und in der Darmflora von Säugetieren. Viele Nahrungsmittel können mit Listeria monocytogenes kontaminiert sein. Listeriose beim Menschen dürfte meist über Nahrungsmittel übertragen werden. Pneumocystis, ein wenig virulenter Pilz, der die menschlichen Lungen besiedelt, verursacht bei immunsupprimierten Personen eine Pneumonie (Walzer 2009). Ein wesentlicher prädisponierender Faktor für eine Pneumocystis-Infektion ist eine beeinträchtigte zelluläre Immunität, die sich bei HIV-infizierten Patienten häufig als Pneumocystis-Infektion äußert, und auch bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie auftritt. 8 HUMIRA (Adalimumab) Sicherheitsmonographie (EduMat HUMIRA) 9

6 Maßnahmen zur Senkung des Risikos opportunistischer Infektionen bei Patienten unter der Behandlung mit Adalimumab: Bei Patienten mit schweren Infektionen inklusive opportunistischen Infektionen darf nicht mit einer Therapie mit Adalimumab begonnen werden. Bei Patienten, die unter der Therapie mit Adalimumab eine opportunistische Infektion entwickeln, sollte die Adalimumab-Behandlung unterbrochen werden. Die Patienten sollten engmaschig kontrolliert und nach umfassender Diagnostik therapiert werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist. Der Verdacht auf eine Pilzinfektion besteht bei Patienten mit Zeichen und Symptomen wie Fieber, Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust, Schweißausbrüchen, Husten, Dyspnoe und/oder Lungeninfiltraten oder einer anderen schweren systemischen Erkrankung mit oder ohne Schockzeichen. Bei diesen Patienten sollte Adalimumab sofort abgesetzt werden. Diagnostik und eine empirische antimykotische Therapie sollten in Zusammenarbeit mit Experten für invasive Mykosen erfolgen Reaktivierung einer Hepatitis B Unter Therapie mit TNF-Antagonisten wurden bei chronischen Hepatitis-B-Virusträgern Fälle einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung verzeichnet, von denen einzelne tödlich verliefen. Meist handelte es sich um Patienten, die gleichzeitig weitere immunsuppressiv wirkende Medikamente erhielten, welche möglicherweise ebenfalls zur HBV-Reaktivierung beigetragen haben. TNF interferiert mit der viralen Replikation und spielt eine entscheidende Rolle bei der Stimulation der HBV-spezifischen T-Zell-Antwort (Herbein 2000; Kasahara 2003). Entsprechend könnten TNF-Antagonisten die HBV-Clearance aus infizierten Hepatozyten stören und es dem Virus ermöglichen, dem Immunsystem zu entgehen (Nathan 2006). Es fehlen ausreichende Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit einer antiviralen Therapie zur Vermeidung einer HBV- Reaktivierung bei chronischen Hepatitis-B-Virusträgern im Rahmen einer TNF-Antagonist-Therapie. Maßnahmen zur Verringerung des Risikos einer HBV- Reaktivierung unter der Behandlung mit Adalimumab: Alle Patienten müssen vor Beginn einer Behandlung mit TNF-Antagonisten auf eine HBV-Infektion untersucht werden. Bei chronischen Hepatitis-B-Virusträgern sollten TNF- Antagonisten mit Vorsicht verordnet werden. Hepatitis-B-Virusträger, die eine Behandlung mit einem TNF- Antagonist benötigen, müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion sowohl während der gesamten Therapie als auch mehrere Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden. Patienten, bei denen eine HBV-Reaktivierung auftritt, müssen TNF-Antagonisten absetzen, und eine effektive antivirale Therapie mit geeigneter unterstützender Behandlung muss eingeleitet werden. 2.2 Maligne Erkrankungen Bei Patienten, die TNF-Antagonisten erhielten, wurde von malignen Erkrankungen, darunter Lymphome, nicht melanomartige Hauttumoren ( Non-Melanoma Skin Cancer ; NMSC), Melanome, Leukämie, hepatosplenische T-Zell- Lymphome und Merkel-Zellkarzinome (neuroendokrines Karzinom der Haut; MCC) berichtet. Während der offenen Langzeitstudien mit Adalimumab entsprach die Gesamtmalignomrate der Rate in der Allgemeinbevölkerung bei entsprechendem Vergleich der Gruppen nach Alter, Geschlecht und Ethnie. Nach heutigem Wissensstand kann ein Risiko für die Entwicklung eines Lymphoms oder anderer Malignitäten unter TNF-Antagonist-Therapie nicht ausgeschlossen werden. In den kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu manchen TNF-Antagonisten, darunter Adalimumab, waren in den Verum-Armen Lymphome oder andere Malignomen häufiger als in den Kontrollgruppen. Die Risikoabschätzung wird dadurch erschwert, dass Patienten mit RA mit lange dauernder, hoher Krankheitsaktivität ein erhöhtes Lymphomrisiko aufweisen. In 47 weltweiten, kontrollierten und unkontrollierten klinischen Stu dien zu Adalimumab bei erwachsenen Patienten mit RA, Psoriasis-Arthritis (PsA), ankylosierender Spondylitis (AS), Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Psoriasis (Ps) waren die häufigsten Malignitäten neben Lymphomen und NMSC Brust-, Kolon-, Prostata- und Lungenkar- zinome sowie Melanome. Aufgrund der Größe der Kontrollgruppen und der begrenzten Dauer der kontrollierten Studienphasen können keine zuverlässigen Schlüsse hinsichtlich des Risikos gezogen werden. Die in den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der Adalimumab-Studien dokumentierten Malignome entsprachen in Typ und Zahl den Erwartungen für die US-amerikanische Bevölkerung gemäß der SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results)-Datenbank des National Cancer Institute (NCI), adjustiert für Alter, Geschlecht und Ethnie. Es wurden nach Marktzulassung auch über Fälle von akuter und chronischer Leukämie sowie von MCC in Verbindung mit einer TNF-Antagonist-Therapie berichtet. Da es sich um freiwillige Spontanmeldungen aus einer Population unbekannter Größe handelt, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit oder den kausalen Zusammenhang mit einer Therapie mit Adalimumab zuverlässig abzuschätzen. MCC ist ein seltener, aggressiver Hautkrebs, der aufgrund seines benignen Erscheinungsbildes häufig unerkannt bleibt. MCC wird oft erst nach Auftreten metastatischer Läsionen diagnostiziert. Die Erkrankung ist stark altersassoziiert und bei Personen unter 50 Jahren äußerst selten. Die Inzidenz des MCC erreicht bei Patienten über 85 Jahren ihr Maximum. Immunsuppression ist ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung eines MCC. Besonders häufig betroffen sind Patienten mit HIV-Infektion, mit chronischer lymphatischer Leukämie, nach Organtransplantation (Einsatz von Immunsuppressiva zur Verhinderung einer Abstoßungsreaktion) und mit Autoimmunerkrankungen inklusive RA und MC (Dinh 2007). Obwohl es keine klare Evidenz für die Beteiligung von Adalimumab am Auftreten eines MCC gibt, ist es wichtig, dies den Ärzten und Patienten zu kommunizieren. Entsprechend den Empfehlungen des American College of Rheumatology für den Einsatz von DMARDs und Biologika in der Therapie der RA kann bei Patienten mit RA mit einem soliden Tumor oder einem NMSC in der Anamnese jede Therapie mit einem Biologikum begonnen oder fortgesetzt werden, wenn die Tumortherapie über fünf Jahre zurückliegt (Singh 2012). Im Handbuch Assessment of Spondyloarthritis International Society wird festgehalten, dass der Einsatz von TNF- Antagonisten bei Patienten mit Malignomen in der Anamnese kontraindiziert ist. Dies gilt nicht für Basalzellkarzinome und Malignome, die vor mehr als zehn Jahren diagnostiziert und behandelt und mit hoher Wahrscheinlichkeit geheilt wurden (Sieper 2009). Daten des British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR) und eines UK-Registers mit Patienten mit RA weisen darauf hin, dass das Malignomrisiko von Patienten mit Malignomen in der Anamnese unter TNF-Antagonist- Therapie nicht höher ist als unter konventionellen DMARDs (Dixon 2010). Auch laut einer Auswertung des deutschen Biologika-Registers RABBIT gibt es keine Hinweise, dass Biologika das Risiko für neu auftretende Krebeserkrankungen erhöhen (Strangfeld 2014). Maßnahmen zur Verringerung des Risikos für maligne Erkrankungen unter Behandlung mit Adalimumab: Alle Patienten, insbesondere Patienten mit einer intensiven immunsuppressiven Therapie in der Vorgeschichte oder Psoriasis-Patienten, die mit Psoralen und UV-A (PUVA) vorbehandelt wurden, sollten vor und während einer Therapie auf nicht melanomartige Hauttumoren untersucht werden. Die Kombinationstherapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin und Adalimumab kann das Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenischen T-Zell-Lymphoms erhöhen. Solche Kombinationstherapien sollten vor allem bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) sorgfältig überdacht sein. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von TNF-Antagonisten bei Patienten mit COPD sowie bei allen anderen Patienten mit einem erhöhten Malignomrisiko aufgrund von Rauchen. Vorsicht ist geboten bei der Entscheidung für eine Adalimumab-Therapie bei Patienten mit malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte und bei Fortsetzung der Therapie bei Patienten, die ein Malignom entwickeln. Patienten mit Colitis ulcerosa (CU) haben ein erhöhtes Risiko für Kolorektalkarzinome bzw. für Dysplasien im Bereich des Kolons. Besonders gefährdet sind Patienten mit langer Krankheitsdauer oder mit primärer sklerosierender Cholangitis und Patienten mit Dysplasie in der Vorgeschichte. Bei Patienten mit CU muss vor und während der Therapie in regelmäßigen Intervallen ein entsprechendes Screening auf Kolonkarzinom bzw. Dysplasie erfolgen. Die Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäß den lokalen Empfehlungen umfassen. Auf Basis der aktuellen Evidenz ist nicht abschätzbar, ob Adalimumab das Risiko von Patienten mit CU für die Entwicklung einer Dysplasie oder eines Kolonkarzinoms erhöht. 10 HUMIRA (Adalimumab) Sicherheitsmonographie (EduMat HUMIRA) 11

7 Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (HSTCL) Es liegen nur sehr wenige Post-Marketing-Berichte über hepatosplenische T-Zell-Lymphome (HSTCL) bei mit Adalimumab behandelten Patienten vor. Die meisten dieser Patienten waren zuvor mit Infliximab behandelt worden oder hatten gleichzeitig Azathioprin oder 6-Mercaptopurin im Rahmen einer Therapie einer CED erhalten. Der kausale Zusammenhang zwischen HSTCL und einer Therapie mit Adalimumab ist nicht belegt. Das HSTCL ist eine systemische Neoplasie zytotoxischer T- Zellen (in der Regel vom gamma-delta-t-zell-rezeptortyp) mit ausgeprägter sinusoidaler Infiltration von Milz, Leber und Knochenmark (Weidmann 2000; Bernheim 2009; Belhadj 2003; Khan 2001; Zeidan 2007; Cooke 1996). Dieses seltene Lymphom repräsentiert weniger als 5 % aller peripheren T-Zell-Neoplasien (Mackey 2007; Thayu 2005; Navarro 2003). Die Literatur umfasst weltweit weniger als 200 Fälle; die höchste Inzidenz findet sich bei Jugendlichen und bei jungen Erwachsenen (Mackey 2009; Bernheim 2009; Cooke 1996; Khan 2001). Männer sind häufiger betroffen als Frauen (Weidmann 2000; Belhadj 2003; Cooke 1996; Khan 2001; Kraus 1998). Typische Manifestationen des hepatosplenischen T-Zell-Lymphoms sind Hepatosplenomegalie und Typ- B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust) (Belhadj 2003; Khan 2001; Kraus 1998; Zeidan 2007). Im peripheren Blutausstrich können Zeichen von Anämie, Thrombozytopenie und zirkulierenden Lymphomzellen nachweisbar sein (Belhadj 2003; Khan 2001; Zeidan 2007). Im Erkrankungsverlauf führt die diffuse Infiltration von Leber, Milz, Knochenmark und anderen Organen mit atypischen T- Zellen zu verschiedenen klinischen Manifestationen und Komplikationen (Weidmann 2000; Belhadj 2003; Khan 2001). Die Erkrankung verläuft aggressiv (Belhadj 2003; Cooke 1996; Khan 2001; Kraus 1998); das Überleben liegt im Median unter zwei Jahren (Belhadj 2003; Cooke 1996; Khan 2001) Malignome bei pädiatrischen Patienten Bei Kindern und Jugendlichen traten unter Therapie mit TNF- Antagonisten, darunter Adalimumab, Lymphome und andere Malignome auf, von denen einige tödlich verliefen. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, inklusive Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome. Die anderen Fälle umfassten eine Vielzahl verschiedener Malignome, darunter seltene, üblicherweise mit Immunsuppression assoziierte Malignome. Die Malignome traten nach einer Therapiedauer von im Median 30 Monaten auf. Die meisten Patienten erhielten zusätzlich Immunsuppressiva. Die Fallberichte aus der Post-Marke- Die Daten zum Langzeitverlauf von Patientinnen mit behandeltem Brustkrebs sind begrenzt. Ein publizierter Bericht lieferte keine Evidenz dafür, Patienten mit Malignomen in der Anamnese, die in den vergangenen zehn Jahren kein Tumorting-Phase stammen aus verschiedenen Quellen wie Registern oder waren Spontanberichte von Angehörigen der Heilberufe. Im Rahmen von Studien mit Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) wurden bisher 203 Patienten im Alter von 2 17 Jahren mit Adalimumab behandelt, was einer Expositionsdauer von 605,3 Patientenjahren entspricht. Bei diesen Patienten wurden bisher keine Malignome beobachtet. Auch bei jenen 192 pädiatrischen Patienten, die in Studien zu MC mit Adalimumab behandelt worden waren, was einer Expositionsdauer von 258,9 Patientenjahren entspricht, wurden keine Malignome dokumentiert. Malignome häufig gestellte Fragen 1. Wie ist bei Patienten mit Malignomen in der Vorgeschichte vorzugehen? 2. Wie ist bei Patientinnen vorzugehen, die ein Biologikum benötigen und in den vergangenen fünf Jahren an Brustkrebs erkrankt waren? 3. Kann bei Patienten, die sich gerade einer Krebstherapie (Brustkrebs, Lungenkrebs oder andere) unterziehen, eine Therapie mit einem TNF-Antagonist begonnen werden? 4. Erhöht eine TNF-Antagonist-Therapie bei Patienten mit Malignomen in der Anamnese das Risiko für neue Malignome? 5. Erhöht die Anwendung von TNF-Antagonisten das Hautkrebsrisiko? 6. Erhöht die Anwendung von TNF-Antagonisten das Risiko für ein Lymphomrezidiv? 7. Wie ist bei Patienten vorzugehen, die unter TNF-Antagonist-Therapie ein Lymphom entwickeln? 1. Wie ist bei Patienten mit Malignomen in der Vorgeschichte vorzugehen? Das Lymphomrisiko unter Therapie mit TNF-Antagonisten wird im Detail in Abschnitt 2.2 behandelt. Zur Anwendung von TNF-Antagonisten bei Patienten mit Malignomen in der Anamnese liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien vor. Die Daten des British Society for Rheumatology Biologics Register (UK) zum Einfluss von TNF-Antagonisten auf die Krebsinzidenz von Patienten mit RA mit Malignomen in der Vorgeschichte weisen darauf hin, dass die Inzidenz bei diesen Patienten nicht höher ist als bei entsprechenden Patienten, die mit konventionellen DMARDs behandelt wurden (Dixon 2010). Die Entscheidung für den Einsatz von Adalimumab bei einem Patienten mit einem Malignom in der Anamnese obliegt dem behandelnden Arzt und basiert auf einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung. Während und nach einer Therapie mit Adalimumab wird bei allen Patienten ein intensiviertes Monitoring hinsichtlich Malignomen nachdrücklich empfohlen. Ärzte sollten Patienten sowie deren Familien und Betreuungspersonen in der Erkennung von Zeichen und Symptomen von Malignomen schulen und sie dazu auffordern, ihre behandelnden Ärzte über auffällige Zeichen und Symptome zu informieren. 2. Wie ist bei Patientinnen vorzugehen, die ein Biologikum benötigen und in den vergangenen fünf Jahren an Brustkrebs erkrankt waren? Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zum Einsatz von TNF-Antagonisten mit Patienten mit Tumoren inklusive Brustkrebs in der Anamnese durchgeführt. AbbVie hat das Risiko für die Entstehung eines Tumorrezidivs unter Therapie mit Adalimumab bei Patienten mit einer Krebserkrankung in den vorangegangenen Jahren nicht untersucht. Generell ist das potenzielle Rezidivrisiko von Malignomen bei Patienten unter TNF-Antagonist-Therapie inklusive Adalimumab nicht gut untersucht. Die Ergebnisse einer 20-wöchigen Studie (Pitrach 2006) beinhalten den Bericht von einer Patientin mit einem Mammakarzinom in der Anamnese, die mit Adalimumab behandelt worden war. Die Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab 40 mg in Monotherapie im zweiwöchigen Intervall bei neun Patienten mit PS und PsA nach Versagen vorangegangener Therapien, darunter auch andere TNF-Antagonisten. Nach Abschluss der 20-wöchigen Studie konnten die Patienten die TNF-Antagonist-Therapie fortsetzen. In diese Studie war eine 46-jährige Frau mit infiltrierendem, intraduktalem Mammakarzinom eingeschlossen. Die multiplen systemischen Tumortherapien, die Cyclosporin, Etretinat, Methotrexat, Psoralen, UV-A-Therapie, Alefacept und Infliximab umfassten, waren 20 Monate vor Therapiebeginn mit Adalimumab durchgeführt worden. Zu Beginn der Studie mit Adalimumab war die Patientin in kompletter Remission. In der Beobachtungszeit von einem Jahr wurden keine Anzeichen eines Tumorrezidivs verzeichnet. rezidiv aufwiesen, nicht mit einem TNF-Antagonist zu behandeln (Ledigham 2005). Die Entscheidung für den Einsatz von Adalimumab bei einem Patienten mit einem Malignom in der Anamnese obliegt dem behandelnden Arzt und basiert auf einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung. Während und nach einer Therapie mit Adalimumab wird bei allen Patienten ein intensiviertes Monitoring hinsichtlich Malignomen nachdrücklich empfohlen. Bei Patienten mit CU muss vor und während der Therapie in regelmäßigen Intervallen ein entsprechendes Screening auf Kolonkarzinom bzw. Dysplasien erfolgen. Die Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäß den lokalen Empfehlungen umfassen. Auf Basis der aktuellen Evidenz ist nicht abschätzbar, ob Adalimumab das Risiko von Patienten mit CU für die Entwicklung einer Dysplasie oder eines Kolonkarzinoms erhöht. 3. Kann bei Patienten, die sich gerade einer Krebstherapie (Brustkrebs, Lungenkrebs oder andere) unterziehen, eine Therapie mit einem TNF-Antagonisten begonnen werden? Es wurden keine Studien zu dieser Fragestellung durchgeführt. 4. Erhöht eine TNF-Antagonist-Therapie bei Patienten mit Malignomen in der Anamnese das Risiko für neue Malignome? Es wurden keine klinischen Studien zu dieser Fragestellung durchgeführt. Der im Jahr 2010 publizierte 2. Europäische Konsensus zu Diagnose und Therapie des Morbus Crohn unterstützt die Empfehlung der European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO), wonach der Einsatz von TNF-Antagonisten bei Patienten mit nicht hämatopoetischen Tumoren sorgfältig überlegt werden sollte (Dignass 2010). Im Zweifelsfall sollten Onkologen oder Infektiologen beigezogen werden. In einem Update der Guideline der British Society of Rheumatology (BSR) wird festgehalten, dass die Effekte von TNF- Antagonisten bei Patienten mit vorbestehenden Malignomen oder lymphoproliferativen Erkrankungen nicht bekannt sind (Ledingham 2005). Das gilt auch für prämaligne Zustände wie Barrett-Ösophagus, zervikale Dysplasien und große Darmpolypen. 12 HUMIRA (Adalimumab) Sicherheitsmonographie (EduMat HUMIRA) 13

8 Generell sollten TNF-Antagonisten bei Patienten mit vorbestehenden Malignomen mit Vorsicht eingesetzt werden. Der potenzielle Nutzen der Therapie muss gegen die Risiken bezüglich einer Krebsneuerkrankung oder eines Rezidivs abgewogen werden. Bei Patienten, die zehn oder mehr Jahre nach einer Krebserkrankung rezidivfrei waren, gibt es keine Evidenz für eine Kontraindikation gegen eine TNF-Antagonist- Therapie. Die Entscheidung für oder gegen eine Therapie mit Adalimumab bei diesen Patienten liegt beim behandelnden Arzt und basiert auf einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung. Ein intensiviertes Monitoring und Screening hinsichtlich des Auftretens von Malignomen während und nach der Therapie mit Adalimumab wird für alle Patienten dringend empfohlen. 5. Erhöht die Anwendung von TNF-Antagonisten das Hautkrebsrisiko? Patienten unter TNF-Antagonist-Therapie haben ein erhöhtes Risiko für NMSC (Mariette 2011). Während der kontrollierten Phasen der Schlüsselstudien zu Adalimumab mit zumindest 12-wöchiger Studiendauer, in die Patienten mit mäßiger bis schwerer RA, PsA, AS, CU und Ps eingeschlossen waren, betrug die NMSC-Rate 9,7 pro Patientenjahre unter Adalimumab, verglichen mit 5,1 pro Patientenjahre im Kontrollkollektiv. Die Hautkrebs- und Plattenzellkarzinomrate lag bei 2,6 pro Patientenjahre im Adalimumab-Kollektiv, verglichen mit 0,7 pro Patientenjahre in der Kontrollgruppe. Alle Patienten und insbesondere Patienten nach intensiver Vortherapie mit Immunsuppressiva oder mit PUVA vorbehandelte PsA-Patienten sollten vor, während und nach einer Therapie mit Adalimumab auf NMSC untersucht werden. 6. Erhöht die Anwendung von TNF-Antagonisten das Risiko für ein Lymphomrezidiv? Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit Lymphomen oder Malignomen eingeschlossen wurden. Patienten mit RA mit lange dauernder, hochaktiver entzündlicher Erkrankung vor der Biologikatherapie haben ein erhöhtes Lymphomrisiko, was die Risikoabschätzung erschwert. Die British Society of Rheumatology hält fest: Die Effekte von [TNF-Antagoinst-]Therapien bei Patienten mit vorbestehenden Malignomen oder lymphoproliferativen Erkrankungen sind unbekannt. Bei der Anwendung von [TNF-Antagonist-]Therapien bei Patienten mit vorbestehenden Malignomen ist Vorsicht geboten. Der potenzielle Nutzen der Therapie muss gegen das Risiko hinsichtlich eines möglichen Rezidivs des spezifischen Malignoms abgewogen werden. Bei Patienten, die seit zehn Jahren rezidivfrei sind, gibt es keine Evidenz für eine Kontraindikation gegen eine [TNF- Antagonist-]Therapie (Ledingham 2005). Da relevante Daten fehlen, sollte eine Therapie mit Adalimumab bei diesen Patienten mit Vorsicht in Betracht gezogen werden (Hudson 2010). Die Entscheidung für die Anwendung von Adalimumab bei Patienten mit Malignomen in der Vorgeschichte liegt beim behandelnden Arzt und basiert auf einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko- Abschätzung (Colombel 2009). 7. Wie ist bei Patienten vorzugehen, die unter TNF-Antagonist-Therapie ein Lymphom entwickeln? Es wurden keine Studien zum Vorgehen bei Patienten durchgeführt, die unter Therapie mit Adalimumab ein Lymphom oder andere Malignome entwickelten. Die British Society of Rheumatology hält fest: Ein klinischer Verdacht auf eine potenzielle Malignität sollte abgeklärt werden. Bestätigt sich der Verdacht, sollte überlegt werden, die [TNF-Antagonist-]Therapie abzusetzen (Ledingham 2005). 2.3 Dekompensierte Herzinsuffizienz Adalimumab wurde nicht ausdrücklich in Studien mit Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz untersucht. In klinischen Studien mit einem anderen TNF-Antagonisten wurde eine erhöhte Rate von mit Herzinsuffizienz assoziierten unerwünschten Ereignissen berichtet, darunter Fälle von sich verschlechternder dekompensierter Herzinsuffizienz sowie von neu entwickelter dekompensierter Herzinsuffizienz. Bei Patienten mit (vor allem fortgeschrittener) dekompensierter Herzinsuffizienz fanden sich erhöhte TNF-Blutspiegel (Levine 1990). TNF war assoziiert mit linksventrikulärer Dysfunk tion, Kardiomyopathie und Lungenödem (Coletta 2002). Der Hinweis auf einen modulierenden Effekt proinflammatorischer Zytokine auf die linksventrikuläre Funktion war Anlass für eine Serie von klinischen Studien, die Interventionen zur Neutralisierung des Effekts von TNF bei Patienten mit mäßiger bis fortgeschrittener Herzinsuffizienz untersuchten (Mann 2002). Zwei große Studien zu Etanercept bei Herzinsuffizienz wurden aufgrund mangelnder Wirksamkeit abgebrochen (Enbrel Fachinformation 2013). Die Ergebnisse lassen auf eine höhere Mortalität unter Etanercept im Vergleich zu Placebo schließen. Eine Studie zu Infliximab bei mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz ergab eine höhere Mor- talität und eine höhere Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz unter Infliximab 10 mg/kg versus Infliximab 5 mg/kg und Placebo (Remicade Fachinformation 2015). Unter beiden Dosierungen von Infliximab zeigte sich ein Trend in Richtung vermehrter Dyspnoe, Hypotonie, Angina pectoris und Schwindel im Vergleich zu Placebo. Nach einem Jahr waren acht Patienten unter Infliximab 10 mg/kg verstorben, im Vergleich zu jeweils vier Patienten unter Infliximab 5 mg/kg bzw. unter Placebo. Gemäß den Empfehlungen des American College of Rheumatology 2012 für die Anwendung von nicht biologischen und biologischen DMARDs bei Patienten mit RA wird der Einsatz von TNF-Antagonisten bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA (New York Heart Association)-Stadium III oder IV und einer linksventrikulären Auswurfrate 50 % nicht empfohlen (Singh 2012). Die Leitlinien der American Academy of Dermatology 2008 für das Management von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis empfehlen, die Therapie mit TNF-Antagonisten bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Stadium III oder IV zu vermeiden und bei Patienten mit geringgradiger Herzinsuffizienz die TNF-Antagonist-Therapie bei Auftreten neuer oder der Verschlechterung bestehender Symptome abzusetzen (Menter 2008). Zusätzlich sollten Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA- Klasse I oder II echokardiografisch abgeklärt werden. Liegt die Auswurfrate unter 50 %, sollte eine TNF-Antagonist-Therapie eventuell vermieden werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte Adalimumab mit Vorsicht eingesetzt werden. Maßnahmen zur Verringerung des Risikos einer Herzinsuffizienz bei Patienten unter der Behandlung mit Adalimumab: Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III/IV) darf Adalimumab nicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium I/II) sollte Adalimumab mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die neue Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz entwickeln oder bei denen sich bestehende Symptome verschlechtern, muss Adalimumab abgesetzt werden. Kardiovaskuläres Risiko häufig gestellte Frage Erhöht die Anwendung von Biologika das Risiko für die Entwicklung einer dekompensierten Herzinsuffizienz? Unter Therapie mit TNF-Antagonisten wurde von Fällen einer sich verschlechternden oder einer neu aufgetre tenen dekompensierten Herzinsuffizienz berichtet. Auch unter Adalimumab wurde davon berichtet. Daher sollte Adalimumab bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium I/II) mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Aufnahme eines erhöhten Herzinsuffizienzrisikos in die HUMIRA-Fachinformation basiert weitgehend auf Ergebnissen klinischer Studien zu Etanercept und Infliximab. Studien zu Etanercept bei Herzinsuffizienz lassen auf eine höhere Mortalität unter Etanercept im Vergleich zu Placebo schließen (Enbrel Fachinformation 2013). Eine Studie zu Infliximab bei mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz ergab ebenfalls eine höhere Mortalität und eine höhere Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz unter Infliximab 10 mg/kg versus Infliximab 5 mg/kg und Placebo (Remicade Fachinformation 2015). Die Ergebnisse zweier unabhängiger Studien weisen gleichermaßen auf ein erhöhtes Herzinsuffizienzrisiko unter TNF-Antagonist-Therapie hin (Curtis 2007; Setoguchi 2008). Mehrere Publikationen von Registerdaten zeigen hingegen bei Patienten unter Therapie mit TNF-Antagonisten eine Verringerung oder keine Veränderung der Herzinsuffizienzinzidenz im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen (Wolfe 2004; Carmona 2007; Listing 2008; Cole 2007; Bernatsky 2005). Die widersprüchliche Datenlage macht eine Abschätzung des Herzinsuffizienzrisikos unter TNF-Antagonist-Therapie schwierig. Daher sollten Patienten während einer Therapie mit einem TNF-Antagonist, wenn angebracht, auf eine Herzinsuffizienz hin untersucht werden. Bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz entwickeln oder bei denen sich bestehende Symptome einer Herzinsuffizienz verschlechtern, sollte Adalimumab abgesetzt werden. 2.4 Demyelinisierende Erkrankungen TNF-Antagonisten inklusive Adalimumab waren in seltenen Fällen mit dem Neuauftreten oder einer Verschlechterung der klinischen und/oder radiografischen Symptome einer demyelinisierenden Erkrankung des zentralen Nervensystems, darunter Multiple Sklerose (MS) und Optikusneuritis, sowie mit peripheren demyelinisierenden Erkrankungen wie dem Guillain-Barré-Syndrom assoziiert. 14 HUMIRA (Adalimumab) Sicherheitsmonographie (EduMat HUMIRA) 15