Human Immunodeficiency Virus

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1 Human Immunodeficiency Virus Einführung und Update Dr. Simon Gänsdorfer 09. Mai 2017

2 HIV - Steckbrief Retrovirus Familie der Lentiviridae RNA-Virus (9-10kbp) 100nm Kapsidform ikosahedral Vermehrung in CD4+ Zellen Bis dato besterforschtes Virus Heilung derzeit nicht möglich 2

3 Klassifizierung Zwei HIV-Stämme (HIV-1, HIV-2)- genetische Übereinstimmung lediglich 45-50% Untergruppen: M-Gruppe (major group, 90%) - Subtypen A-K N-Gruppe (new group) O-Gruppe (outlier) HIV-1 Subtyp B in Europa/Nordamerika Beinahe unzählbare Quasi-Spezies bei genetischer Diversifikation 3

4 Geschichte Ursprung SIV (Simian Immunodeficiency Virus) Erster Beweis 1960 Kinshasa (Lymphknotenbiopsie) frühere Endemien bis 1900 wahrscheinlich 1960 über Haiti in die USA 1983 Erstbeschreibung des neuen Humanen T-Zell-Leukämie Virus III durch Luc Mantagnier, Roberto Gallo und Francoise Barré-Sinoussi sowie Identifikation als Erreger des AIDS Zuerst deskriptive Bezeichnungen wie LAV (Lymphadenopathie Assoziiertes Virus) oder HTLV III wurden 1986 durch das International Committee for Taxonomy of Viruses durch HIV ersetzt 4

5 Epidemiologie 2015 Global Anzahl an Infektionen: ~ 36,7 Millionen Neuansteckungen: ~2,1 Millionen Todesfälle durch AIDS: ~1.1 Millionen Österreich Anzahl der Infektionen: ~ bis Neuansteckungen: 428 Seit an AIDS Erkrankte verstorben 5

6 Schematischer Virusaufbau 6

7 Übertragungswege Kontakt mit virushaltigen Körperflüssigkeiten Blut Sperma (Samenflüssigkeit) Praeejakulat Vaginalsekret Muttermilch 7

8 Zielzellen alle CD4+ (Cluster of Differentiation = spezifischen Oberflächenprotein, Antigenpräsentation) menschlichen Zellen, vor allem Zellen des Immunsystems (Makrophagen, dendritische Zellen, Monozyten, T-Helferzellen, T-Lymphozyten) ABER auch begrenzt betroffen sind Glia-Zellen, Langerhans sche Zellen, bestimmte Zellen des Colons 8

9 Vermehrungszyklus 9

10 Virusnachweis ELISA Antikörpernachweis WESTERN BLOT Antikörpernachweis PCR Virusnachweis 10

11 Virusgenom 11

12 Therapie: HAART = Highly Active Anti-Retroviral Therapie Kombination aus mindestens 2 Präparaten: Nukleosid Reverse Transkiptase Inhibitoren Nicht Nukleosid Reverse Transkiptase Inhibitoren Protease Inhibitoren Entry-Inhibitoren (Attachement, Co-Rezeptor, Fusion) Integrase Inhibitoren (Booster-Medikamente) 12

13 Pandemiebekämpfung verschiedene Ansätze 1. Vermeidung Ansteckung gesunder Personen (PrEP) Clin Infect Dis Nov 15; Jonathan E. Volk, Julia L. Marcus et al.; No New HIV Infections With Increasing Use of HIV Preexposure Prophylaxis in a Clinical Practice Setting 2. Funktionelle Heilung durch Endogenisierung Clin Microbiol Infect Dec; P. Colson, I. Ravaux et al.; HIV infection en route to endogenization: two cases 3. Sterile Heilung durch Entfernung des Provirus (Rekombinase) Nature Biotechnology 34, ,(2016); J. Karpinski, I. Haubner et al.; Directed evolution of a recombinase that excises the provirus of most HIV-1 primary isolates with high specificity 4. Sterile Heilung durch Aktivierung von Virusreservoirs RIVER Protocol 13

14 1. Prä-Expositions Prophylaxe (PrEP) Studie an 657 homosexuellen Männern Einnahme von Tenofovir/Emtricitabin (Truvada) keine HIV Neuinfektion unter den Teilnehmern Auch mehrere andere Studien zeigen, dass bei einer Therapie-Adhärenz von 100% bei ca 95% der Probanden eine Infektion verhindert wird Kritische Punkte: Sehr hohe Therapiekosten (monatlich ca. 820 Euro), daher nur empfohlen für Personen mit besonders hohem Risiko mögliche Resistenzentwicklung Auswirkung auf das Risikoverhalten (STDs!) 14

15 2. Endogenisierung Studie: 1700 Patienten in der Kohorte davon 10 Elite Controllers, davon 2 ohne nachweisbare HIV DNA in PBMC (peripheral blood mononuclear cells) Genetische Sequenzierung zeigte, dass Tryptophan (UGG) massiv durch Stop-Codons ersetzt wurden (UGA) Wahrscheinlichster Kandidat dafür ist APOBEC3G (apolipoprotein B mrna editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3G) Allerdings wirkt ViF (Viral infectivity factor) dagegen! 15

16 3. Rekombinase Entfernung des Provirus aus der Wirtszelle mittels Enzyms Rekombinase. Diese spürt Erkennung des Provirus anhand von Long Terminal Repeats (LTR) Abfolge innerhalb der LTRs von 34 BP in 80% der HI-Viren gleich (loxbtr) Entwicklung einer Enzymstruktur mittels gerichteter Evolution: Broad-Range Recombinase 1 (Brec1) Brec1 entfernt sicher, präzise und effektiv das Provirus aus infizierten Zellen sowohl in vitro als auch in vivo (Mäuse mit menschlichen Zellen angereichert) 16

17 4. Sterile Heilung durch Aktivierung von Virusreservoirs River Studie (Phase II) Ende 2018 erwarted prospektive 1:1 randomisierte Studie cart vs. cart+vakzine+vorinostat 52 Teilnehmer mit rezenter HIV Infektion (12 Wochen) Primäre Endpunkt Messung: HIV-DNA in CD4 positiven T-Zellen nach 16 und 18 Wochen and Viruslatenz wird unter anderem von der Aktivität der Histionen Deacetylase (HDAC) aufrechterhalten. Diese entfernt Acetyl-Gruppen von DNA-gebundenen Histionproteinen und beeinflusst dabei die Genexpression. Vorinostat hemmt HDAC. Kritische Punkte: Werden wirklich alle latenten Zellen erreicht? Nebenwirkungen von Vorinostat in anderen Studien: Mutagene Wirkung von Vorinostat in vitro Versuchen Pulmonalembolie, Plattenepithel-CA, Anämie bei Versuchen an Menschen in anderen Studien 17

18 Fragen? 18

19 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit.