häufiger eine kurze Zervix vor 24 SSW ( 25 mm: 15,2 vs. 8,8 %; 15 mm: 6,3 vs. 2,8 %) (26). Bei asymptomatischen

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1 SCHWANGERSCHAFT Prädiktion und Prävention der Frühgeburt bei Zwillingsschwangerschaft R. Berger 1, D. van Ooyen 1, H. Maul 2 Frauen mit Zwillingsschwangerschaft haben im Vergleich zu Frauen mit Einlingsschwangerschaft ein signifikant erhöhtes Risiko, eine Frühgeburt zu erleiden. Bislang ist jedoch unklar, ob für dieses Patientenkollektiv ähnliche Prinzipien der Prädiktion und Prävention der Frühgeburt gelten. Obwohl der Anteil der Zwillingsschwangerschaften am Gesamtkollektiv der Schwangerschaften nur etwa 2 % beträgt, sind 20 % aller frühgeborenen Kinder Zwillinge (9). Die Frühgeburtenrate bei Zwillingen beträgt etwa 60 %. Berücksichtigt man die Chorionizität, so haben monochoriale Gemini ein signifikant höheres Risiko für eine Frühgeburt als dichoriale (66,9 vs. 57,6 %, P < 0,0001) (14). Dies gilt für den gesamten Schwangerschaftsverlauf (< 34 SSW: 24 vs. 16 %; < 32 SSW: 26 vs. 18 %; < 28 SSW: 11 vs. 7 %). Darüber hinaus haben Zwillinge im Vergleich zu Einlingen eine 5-fach höhere neonatale Mortalität (9). Vor diesem Hintergrund ist die Prädiktion und Prävention der Frühgeburt bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft eine besondere Herausforderung. Prädiktion Im Jahre 1996 publizierten Goldenberg und Mitarbeiter die Ergebnisse der Preterm Prediction Study für Zwillinge. Lag die Zervixlänge bei weniger als 25 mm, stieg das Risiko für eine Frühgeburt insbesondere vor 32 SSW signifikant an (7). Frauen mit monochorialer Geminigravidität haben im Vergleich zu solchen mit dichorialer Geminigravidität sehr viel 1 Marienhaus Klinikum St. Elisabeth, Klinik für Gynäkologie und Geburts hilfe, Neuwied 2 Katholisches Marienkrankenhaus, Frauenklinik, Hamburg häufiger eine kurze Zervix vor 24 SSW ( 25 mm: 15,2 vs. 8,8 %; 15 mm: 6,3 vs. 2,8 %) (26). Bei asymptomatischen Patientinnen mit Zwillingsschwangerschaft ist eine Zervixlänge von 20 mm zwischen 20 und 24 SSW der beste Prädiktor für eine Frühgeburt vor 32 SSW bzw. 34 SSW. Eine Metaanalyse ergab eine gepoolte Sensitivität von 39 bzw. 29 % und eine Spezifität von 96 bzw. 97 % (positive likelihood ratio 10,1 und 9,6; negative likelihood ratio 0,64 und 0,74) (3). Eine Stratifizierung nach Chorionizität zeigt dabei keine Unterschiede (26). Bei Frauen mit vorzeitiger Wehentätigkeit beträgt die Spezifität für eine Frühgeburt unter 34 SSW gerade 32 % (3). Melamed et al. konnten anhand serieller Zervixlängenmessung vier Typen der vorzeitigen Muttermunds-Eröffnung unterscheiden (s. Abb. auf S. 561) (11). Dabei ist die sehr frühe Verkürzung der Zervix nur bei 4 % der Patientinnen zu beobachten. Ihr Frühgeburtsrisiko vor 34 SSW beträgt allerdings mehr als 40 %. Offenbar kann anhand der dynamischen Verkürzung der Zervixlänge zwischen 16 und 24 SSW das Risikokollektiv identifiziert werden. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer intensivierten Schwangerschaftsvorsorge im 2. Trimenon nicht nur bei Monochorionizität, sondern auch bei dichorialen Gemini. Inwieweit ein zusätzlicher Fibronektin-Test bei asymptomatischen Frauen mit Zwillingsschwangerschaft und kurzer Zervix die Prädiktion für eine Frühgeburt verbessern kann, ist bisher nicht in prospektiv randomisierten Studien geklärt worden. Es gibt aber eine sehr gute retrospektive Analyse an über Frauen, die gezeigt hat, dass ab 24 SSW der zusätzliche Fibronektin-Test hilfreich sein dürfte, das Frühgeburtsrisiko bei einer Zervixlänge von mm besser einschätzen zu können (s. Tab. 1) (5). So steigt im Falle eines positiven Fibronektin-Tests die Wahrscheinlichkeit für eine Frühgeburt vor 28 SSW bei einer Zervixlänge zwischen 21 und 30 mm von 4,6 % auf 31,6 % bzw. 0,8 auf 24,9 % an. Hilfreich kann die Messung von Fibronektin auch bei symptomatischen Patientinnen sein, da nur 2 % der Frauen mit vorzeitiger Wehentätigkeit innerhalb der nächsten Woche entbunden werden, falls der Test negativ ist (6). Der prädiktive Wert einer Kombination aus Messung der Zervixlänge und Fibronektin-Test ist in dieser Situation dem des alleinigen Fibronektin-Tests allerdings nicht überlegen. Zu bedenken ist dabei, dass eine Restwahrscheinlichkeit von 2 % für eine Frühgeburt vor 29 SSW anders einzuschätzen ist als nach 32 SSW. Sowohl der Fibronektin- Test als auch die Zervixlängenmessung stellen schon deshalb sowohl für sich allein als auch in Kombination beider Methoden lediglich eine Basis für eine Aufklärung der Patientin und die Entscheidung über weitere Therapiemaßnahmen dar. Prävention Progesteron Bei unselektierten Frauen mit Zwillingsschwangerschaft führte die vaginale Applikation von Progesteron 560 FRAUENARZT 58 (2017) Nr. 7

2 Typen der vorzeitigen Muttermunds-Eröffnung a c a: Typ I, stabile Zervix (44,4 %), b: Typ II, frühzeitige Zervixverkürzung (4,1 %), c: Typ III, späte Zervixverkürzung (24,7 %), d: Typ IV, frühe Zervixverkürzung mit anschließender Plateauphase (26,8 %). Serielle Zervixlängenmessung bei 441 Frauen mit Zwillingsschwangerschaft (11) b d DIAGNOSTIK + THERAPIE zu keiner Reduktion der Frühgeborenenrate. Weder in der Studie von Norman et al. mit 500 Frauen, bei denen in der Therapiegruppe 90 mg Progesteron als Vaginalgel eingesetzt wurde, noch in der Studie von Rode et al. mit 677 Frauen, die im Therapiearm 200 mg Progesteron vaginal erhielten, konnte ein statistisch signifikanter Unterschied in der Frühgeburtenrate < 28 SSW, < 32 SSW oder < 34 SSW nachgewiesen werden (16, 17). Allein Centigoz et al. beobachteten in einer Arbeit mit 67 Zwillingsschwangerschaften eine Reduktion der Frühgeburtenrate < 37 SSW, wenn sie 100 mg Progesteron vaginal applizierten (51 vs. 79 %; RR 3,5; 95 % CI 1,2 10,5) (2). Zudem erschwert das große Konfidenzintervall die Interpretation dieser Studienergebnisse erheblich. Romero et al. fassten die Ergebnisse aller prospektiv randomisierten Studien zur Intervention mit Progesteron bei Frauen mit Zwillingschwangerschaft und kurzer Zervix ( 25 mm) in Frühgeburtenrate vor 28 SSW bei Gemini gravidität und Zervixverkürzung in Abhängigkeit vom Fibronektin-Test Frühgeburtenrate (%) Zervixlänge mm SSW SSW ffn negativ 4,6 0,8 ffn positiv 31,1 24,9 Tab. 1: Das Risiko für eine Frühgeburt vor 28 SSW lässt sich bei kurzer Zervix mithilfe des Fibronektin(fFN)-Tests weiter differenzieren (5). einer Metaanalyse zusammen, die die individuellen Patientendaten auswertete (s. Tab. 2 auf S. 562) (21). In diese Metaanalyse flossen 303 Frauen und 606 Kinder aus sechs Studien ein. Dabei führte die vaginale Applikation von Progesteron zu einer signifikanten Reduktion der Frühgeburtenrate < 33 SSW (31,4 % vs. 43,1 %; RR 0,69; 95 % CI 0,51 0,93). Darüber hinaus waren auch die neonatale Mortalität (RR 0,53; 95 % CI 0,35 0,81), das RDS (RR 0,70; 95% CI 0,56 0,89), die Kombination aus neonataler Morbidität und Mortalität (RR 0,61; 95% CI 0,34 0,98), die Notwendigkeit mechanischer Beatmung (RR 0,54; 95 % CI 0,36 0,81) und das Geburtsgewicht < g (RR 0,53; 95 % CI 0,35 0,80) nach Progesteron-Behandlung signifikant vermindert. Im Vergleich zu Plazebo konnten nach Progesteron-Therapie keine Unterschiede in der neurologischen Entwicklung bei 4- bis 5-jährigen Kindern beobachtet werden (21). FRAUENARZT 58 (2017) Nr

3 Effekt einer Progesterontherapie auf die Frühgeburtenrate < 33 SSW bei Geminigravidität und Zervixlänge 25 mm eingeschlossene Studien Patientenzahl Pro- gesteron- Dosis (mg/d) Bereits 2012 zeigte eine Metaanalyse von Romero et al., dass vaginal appliziertes Progesteron bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft und kurzer Zervix ( 25 mm) zu einer signifikanten Reduktion der Kombination aus neonataler Morbidität und Mortalität führt (RR 0,52; 95 % CI 0,29 0,93) (20). Allerdings basierte diese Auswertung auf den Daten von lediglich 52 Patientinnen. Zu ähnlichen Schlüssen gelangten Schuit et al anhand ihrer Metaanalyse von 116 Frauen mit Zwillingsschwangerschaft und kurzer Zervix ( 25 mm) (24). Prävention Zerklagepessar Im Jahr 2013 wurde im Rahmen des SMFM-Meetings in San Francisco die erste Studie zum Einsatz eines Zerklage pessars bei unselektierten Frauen mit Geminischwangerschaft vorgestellt. Für diese Studie wurden über 800 Patientinnen in Holland rekrutiert. Im Gesamtkollektiv konnte kein Einfluss des Zerklagepessars auf die perinatale Morbidität nachgewiesen werden, allerdings war sie bei den Frauen, die vor 20 SSW eine Zervixlänge von < 38 mm hatten (unterstes Quartil), signifikant reduziert (RR 0,40; 95 % CI 0,19 0,83). Auch die Frühgeburtenrate < 33 SSW Progesteron Plazebo Relatives Risiko (95% CI) Fonseca /11 7/13 0,51 (0,17 1,5) Rode /7 5/14 1,2 (0,4 3,63) Cetingos /5 1/2 0,4 (0,04 3,74) Serra /400 3/5 1/1 0,78 (0,27 2,22) Brizot /15 4/6 0,90 (0,45 1,81) Es-refaie /116 44/108 0,66 (0,45 0,96) insgesamt /159 62/144 0,69 (0,51 0,93) Tab. 2: Progesteron senkt die Frühgeburtenrate vor 33 SSW bei Patientinnen mit Geminigravidität und Zervixlänge 25 mm signifikant (21). Frühgeburtenrate vor 28 bzw. 32 SSW war signifikant geringer (10). Zu ähnlichen Ergebnissen gelangten Goya et al. Lag die Zervixlänge bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft vor 22 SSW bei 25 mm, wurde den Patientinnen ein Zerklagepessar eingesetzt. Damit konnte die Frühgeburtenrate vor 34 SSW signifikant gesenkt werden, ebenso zeigte sich eine tendenzielle Reduktion in der neonatalen Morbidität, jedoch nicht auf Signifikanzniveau (8). Leider wurde dieser Effekt von Nicolaides et al allerdings bei erheblichen Schwächen der Studie nicht bestätigt (15). Auch eine kleine prospektiv randomisierte Studie aus der Arbeitsgruppe um Berghella konnte für das Zerklagepessar keinen präventiven Effekt beobachten (1). Allerdings wurde diese Untersuchung vor Rekrutierungsende abgebrochen, da zeitgleich eine größere Studie des Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development anlief. Auf der Basis dieser Ergebnisse publizierten Saccone et al. vor kurzem eine Metaanalyse (s. Tab. 3 auf S. 563) (23). In die Untersuchung flossen die Daten vor 481 Frauen mit kurzer Zervix ein. Erneut konnte dabei keine Reduktion der Frühgeburtenrate oder Senkung der perinatalen Morbidität durch den Einsatz eines Zerklagepessars nachgewiesen werden. Somit bleibt diese Intervention vor dem Hintergrund sowohl positiver als auch negativer Daten aus prospektiv randomisierten Studien eine Einzelfallentscheidung. Dabei sollte nicht unerwähnt bleiben, dass die Komplikationsrate infolge eines Zerklagepessars extrem niedrig ist. Häufig wird ein vermehrter Ausfluss beobachtet, der jedoch keinerlei pathologischen Stellenwert hat. Prävention Zerklage Noch in unserem letzten Update zur Prädiktion und Prävention der Frühgeburt hatten wir darauf hingewiesen, dass eine primäre oder sekundäre Zerklage das Frühgeburtsrisiko bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft erhöht (25). Mittlerweile liegt nun eine neue Metaanalyse vor, die weitere Studien und individuelle Patientendaten berücksichtigt (22). Diese Untersuchung konnte zumindest für Patientinnen mit kurzer Zervix vor 24 SSW keinen negativen Effekt einer Zerklage auf die Frühgeburtenrate oder perinatale Morbidität nachweisen. Allerdings flossen in diese Metaanalyse nur 49 Patientinnen ein. Eine unlängst publizierte größere retrospektive Studie gelangte sogar zu dem Schluss, dass bei Patientinnen mit einer Zervixlänge 15 mm die Schwangerschaftsdauer um 4 Wochen verlängert wird, die Inzidenz der Frühgeburt < 34 SSW signifikant sinkt (RR 0,51; 95 % CI 0,31 0,83) und ebenso die Verlegung der Kinder auf die neonatale Intensivstation (RR 0,41; 95 % CI 0,24 0,81) (18). Vor diesem Hintergrund sind sicherlich weitere prospektiv randomisierte Studien notwendig, um den Effekt einer Zerklage bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft und kurzer Zervix bewerten zu können. 562 FRAUENARZT 58 (2017) Nr. 7

4 Effekt eines Zerklagepessars auf Frühgeburtenrate und neonatale Morbidität/Mortalität bei Frauen mit Geminigravidität und kurzer Zervix Liem 2013 (10) Goya 2016 (8) Nicolaides 2016 (15) insgesamt RR Zerklagepessar vs. kein Zerklagepessar (95% CI) Anzahl Patientinnen 133 (78/55) 134 (68/66) 214 (106/108) 481 spontane Früh geburt < 34 SSW spontane Früh geburt < 37 SSW Früh geburt < 37 SSW nekrotisierende Entero kolitis intra ventrikuläre Hirn blutung RDS (respiratory distress syndrome) neonatale Mortalität nicht gemessen nicht gemessen 50/78 (64,1 %) vs. 43/55 (78,2 %) 0/78 (0 %) vs. 1/55 (18 %) 0/78 (0 %) vs. 3/55 (5 %) 7/78 (9 %) vs. 2/55 (4 %) 2/78 (2,6 %) vs. 10/55 (18,2 %) Bei Patientinnen mit Einlingsschwangerschaft und geöffnetem Muttermund vor 24 SSW kann durch eine Notfallzerklage die Schwangerschaftsdauer um mehr als 4 Wochen verlängert werden. Dies schlägt sich auch in einer signifikant höheren neonatalen Überlebensrate nieder (RR 1,65; 95 % CI 1,19 1,28) (4). Leider gibt es bisher keine prospektiv randomisierten Studien zum Nutzen einer Notfallzerklage bei Frauen mit Geminigravidität publizierten Miller et al. eine Kohorte von 442 Frauen mit Notfallzerklage, davon hatten 102 eine Zwillingsschwangerschaft. Diese erreichten nahezu dasselbe Schwangerschaftsalter bei Geburt wie die Frauen mit Einlingen (31,9 vs. 32,7 SSW) (13). Vor kurzem wurde eine weitere retrospektive Studie zur Notfallzerklage bei Geminischwangerschaft veröffentlicht. Die Intervention zeigte im Gegensatz zum exspektativen Vorgehen einen Zugewinn in der Schwangerschaftsdauer von 6,76 Wochen (95 % CI 4,71 8,81). Auch die neonatale Morbidität (RR 0,05; 95 % CI 0,01 0,21) und die 11/68 (16,2 %) vs. 26/66 (39,4 %) 47/68 (69,1 %) vs. 48/66 (72,7 %) nicht g emessen 0/68 (0 %) vs. 2/66 (1,5 %) 0/68 (0 %) vs. 4/66 (3,0 %) 8/68 (5,9 %) vs. 8/66 (4,6 %) 0/68 (0 %) vs. 0/66 (0 %) 33/106 (31,1 %) vs. 28/108 (25,9 %) 55/106 (51,9 %) vs. 50/108 (46,3 %) nicht gemessen 4/99 (4,0 %) vs. 2/102 (1,9 %) 7/99 (7,1 %) vs. 5/102 (4,9 %) 21/99 (21,1 %) vs. 19/102 (18,6 %) 7/106 (6,6 %) vs. 2/108 (1,9 %) perinatale Mortalität (RR 0,24 (95 % CI 0,11 0,50) waren signifikant reduziert (s. Tab. 4) (19). Wie im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie gezeigt werden konnte, wird durch den Einsatz von Antibiotika und Indomethacin bei einer Notfallzerklage der Anteil von Frauen mit Einlingsschwangerschaft, die vor 28 SSW entbunden werden, signifikant gesenkt (62,5 % vs. 92,3 %, Etwa 60 % aller Frauen mit Zwillingsschwangerschaft erleiden eine Frühgeburt. Frauen mit monochorialer Geminigravidität haben ein höheres Frühge- Notfallzerklage 44/174 (25,3 %) vs. 54/174 (31,0 %) 102/174 (58,6 %) vs. 98/174 (56,3 %) 50/78 (64,1 %) vs. 43/55 (78,2 %) P < 0,01) (12). Es gibt derzeit keinen vernünftigen Grund, wieso dieses Regime nicht auch bei einer Zwillingschwangerschaft effektiv sein sollte. Fazit 4/245 (1,6 %) vs. 5/223 (2,2 %) 7/245 (4,8 %) vs. 12/223 (5,4 %) 36/245 (14,7 %) vs. 29/223 (13,0 %) 9/252 (3,6 %) vs. 12/229 (5,2 %) Tab. 3: Die Einlage eines Zerklagepessars bei Frauen mit Geminigravidität und kurzer Zervix senkt nicht die Frühgeburtenrate oder die neonatale Morbidität/Mortalität (23). Allerdings sind die Ergebnisse der einzelnen Studien sehr heterogen. Effekt einer Notfallzerklage bei Frauen mit Geminigravidität und eröffnetem Muttermund Kontroll - gruppe 0,72 (0,25 2,06) 1,01 (0,85 1,20) 0,82 (0,66 1,02) 0,73 (0,17 3,09) 0,53 (0,19 1,42) 1,13 (0,70 1,84) 0,68 (0,27 1,70) Odds Ratio (95 % CI) Anzahl Patientinnen Frühgeburt < 34 SSW 20 (52,6 %) 36 (94,7 %) 0,06 (0,03 0,34) SS-Alter bei Geburt (Wochen) 31,23 ± 5,6 24,3 ± 4,2 6,90* (4,67 9,31) gewonnene SS- Dauer (Wochen) 10,46 ± 5,6 3,7 ± 3,2 6,76* (4,71 8,81) perinatale Mortalität 21/76 (27,6 %) 45/76 (59,2 %) 0,24 (0,11 0,5) * Die Daten beziehen sich auf die mittlere Differenz. Tab. 4: Eine Notfallzerklage senkt bei Frauen mit Geminigravidität vor 24 SSW und eröffnetem Muttermund sowohl die Frühgeburtenrate als auch die perinatale Mortalität signifikant (19). DIAGNOSTIK + THERAPIE FRAUENARZT 58 (2017) Nr

5 burtsrisiko als Frauen mit dichorialer Schwangerschaft, insbesondere ist bei ihnen die Inzidenz einer Verkürzung der Zervix auf 25 mm vor 24 SSW um fast das Doppelte erhöht (15,4 % vs. 8,8 %). Bei asymptomatischen Frauen mit Geminigravidität ist der hohe negative prädiktive Wert einer Zervixlänge > 25 mm für eine Frühgeburt hilfreich bei der Risikoaufklärung der Patientinnen. Bei asymptomatischen Patientinnen mit einer Zervixlänge zwischen 21 und 30 mm erlaubt ein Fibronektin-Test, das Frühgeburtsrisiko vor 28 SSW (4,6 % vs. 31,1 % bzw. 0,8 % vs. 24,9 %) und damit die Indikation zur Lungenreife besser einzuschätzen. Bei symptomatischen Patientinnen mit einer Geminigravidität und einer Zervixlänge 25 mm liegt die Spezifität einer Vaginalsonografie für eine Frühgeburt vor 34 SSW bei lediglich 32 %. Hier kann zur Optimierung der Lungenreife-Induktion ein zusätzlicher Fibronektin-Test herangezogen werden. Ist er negativ, hat die Patientin lediglich ein Risiko von weniger als 2% für eine Geburt innerhalb der nächsten Woche. Allerdings ist auch ein derartiger Befund stets in Abhängigkeit von gesamten klinischen Situation zu bewerten. Bei Patientinnen mit Geminigravidität und einer Zervixlänge 25 mm vor 24 SSW senkt vaginal appliziertes Progesteron das Frühgeburtsrisiko vor 33 SSW signifikant. Bei Patientinnen mit Geminigravidität und kurzer Zervix zeigten zwei prospektiv randomisierte Studien eine Reduktion der Frühgeburtenrate durch ein Zerklagepessar, zwei weitere Studien konnten diesen Effekt allerdings nicht bestätigen. Diese Intervention bleibt damit eine Einzelfallentscheidung. Eine neue Metaanalyse sieht weder einen negativen noch einen positiven Effekt einer sekundären Zerklage bei Frauen mit Geminigravidität. Bei einer Muttermundseröffnung vor 24 SSW verlängert eine Notfallzerklage die Schwangerschaftsdauer bei Geminigravidität signifikant, ebenso werden neonatale Morbidität und Mortalität gesenkt. Literatur Bei den Autoren oder in der Online- Version des Beitrags unter www. frauenarzt.de Interessenkonflikt RB gibt an, dass Interessenkonflikte in den Bereichen Verbindung zu Unternehmen, Patente, Tantiemen sowie Fortbildung und Kongresse vorliegen. DvO gibt an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen. HM gibt an, dass Interessenkonflikte in dem Bereich Fortbildung und Kongresse vorliegen. Für die Autoren Prof. Dr. med. Richard Berger Marienhaus Klinikum St. Elisabeth Akademisches Lehrkrankenhaus der Universitäten Mainz und Maastricht Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Friedrich-Ebert-Straße Neuwied richard.berger@marienhaus.de 564 FRAUENARZT 58 (2017) Nr. 7

6 Literatur zum Beitrag Prädiktion und Prävention der Frühgeburt bei Zwillingsschwangerschaft, FRAUENARZT 7/ Berghella V, Dugoff L, Ludmir J. Prevention of preterm birth witha pessary in twins (PoPPT): a randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2017; 216(Suppl.): S Cetingoz E, Cam C, Sakallı M et al. Progesterone effects on preterm birth in high-risk pregnancies: a randomized placebo-controlled trial. Arch Gynecol Obstet. 2011; 283(3): doi: / s Epub 2010 Jan Conde-Agudelo A, Romero R, Hassan SS, Yeo L. Transvaginal sonographic cervical length for the prediction of spontaneous preterm birth in twin pregnancies: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2010; 203(2): 128.e1-12. doi: /j.ajog Epub 2010 Jun Ehsanipoor RM, Seligman NS, Saccone G et al. Physical examination-indicated cerclage: a systematic review and metaanalysis. Obstet Gynecol. 2015; 126(1): doi: / AOG Fox NS, Saltzman DH, Fishman A et al. 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