Trastuzumab in der adjuvanten Therapie des HER 2 positiven Mammakarzinoms

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1 Dies ist eine wissenschaftliche Bewertung des Instituts für Klinische Pharmakologie, Klinikum Bremen Mitte ggmbh, St.-Jürgenstrasse 1, Bremen, die dem AOK-Bundesverband (Bonn) für Informationen auf Grundlage des 73 Abs. 8 SGB V zur Verfügung gestellt wurde. Hinweise zu Indikation und therapeutischem Nutzen (Januar 2007) Trastuzumab in der adjuvanten Therapie des HER 2 positiven Mammakarzinoms Wirkstoff / Handelspräparat Trastuzumab / Herceptin Wirkstoffklasse Rekombinanter humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper gegen den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor 2 (= Human-epidermal-growthfactor-receptor-2-Protein; HER2/neu oder HER2). Zugelassene Indikation Trastuzumab ist zur Anschlussbehandlung von Patientinnen mit HER2/neu-positivem Brustkrebs im Frühstadium nach einer Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie zugelassen. Es muss eine HER2/neu-Überexpression oder Genamplifikation in einem spezialisiertem Labor mit validierten Testmethoden nachgewiesen sein. 1 Darüber hinaus ist Trastuzumab als Monotherapeutikum in der Dritt-Linienbehandlung sowie in Kombination mit Doxetaxel bzw. mit Paclitaxel bei Unverträglichkeit von Anthrazyklinen in der Ersttherapie des metastasierenden Mammakarzinoms zugelassen. Fazit Trastuzumab senkt im Rahmen der adjuvanten Behandlung des HER2/neu-positiven Mammakarzinoms in den ersten ein bis drei Jahren die Krankheitsrezidivrate. Eine Senkung der Gesamtsterblichkeit ist bisher nicht valide belegt. Für Patientinnen über 60 Jahre liegen keine ausreichenden Daten vor. In den ersten Jahren nach Anwendung von Trastuzumab kommt es in relevanter Häufigkeit zu einer schweren Herzinsuffizienz. Angesichts der unzureichenden Datenlage zu Langzeitnutzen und Langzeitsicherheit sollte beachtet werden, dass trotz der relativ breit formulierten Zulassung nach den Kriterien der evidenzbasierten Medizin die Anwendung dieses Arzneimittels methodisch guten klinischen Langzeitstudien vorbehalten bleiben sollte. Falls im Einzelfall eine Indikation gesehen wird und nach ausführlicher Information der Patientin über die Nutzen/Schaden Relation weiterhin ein ausdrücklicher Therapiewunsch besteht, sollte Trastuzumab orientierend an den Empfehlungen der Fachinformation, die auf der HERA Studie basieren, angewendet werden.

2 Klinische Daten / therapeutischer Nutzen Die Tabelle gibt eine Übersicht über Studien, in denen Trastuzumab zur adjuvanten Therapie eingesetzt wurde. Studie Adjuvante Therapie Geprüfte Interventionen (Patientinnen) (primär) (anschließend) HERA CT (variabel) mit / ohne RT - T alle 3 Wo über 1 Jahr (5.090) (alle drei Arme) - T alle 3 Wo über 2 Jahre - Beobachtung NSABP B-31 4 x AC - 4 x P alle 3 Wo (oder 12 x P jede Wo), (2.030) (beide Arme) mit Beginn P 52 x T jede Wo - 4 x P alle 3 Wo (oder 12 x P jede Wo) NCCTG N x AC - 12 x P jede Wo (3.505) (alle 3 Arme) - 12 x P jede Wo, mit Beginn P 52 x T jede Wo - 12 x P jede Wo, nach P 52 x T jede Wo BCIRG x AC, dann 4 x D alle 3 Wo - mit Beginn D jede Wo T, im Anschluss 13 x T alle 3 Wo (3.222) 6 x Carbo + D alle 3 Wo - mit Beginn Carbo + D jede Wo T, im Anschluss an Carbo + D 11 x T alle 3 Wo 4 x AC, dann 4 x D alle 3 Wo - Beobachtung Fin Her (anschließend) (primär) (232) 3 x CEF alle 3 Wo - 3 x D alle 3 Wo (alle 4 Arme) - 3 x D alle 3 Wo, mit Beginn D 9 x T jede Woche - 8 x V jede Wo - 8 x V jede Wo, mit Beginn V 9 x T jede Wocheo Abkürzungen: A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; Carbo: Carboplatin; CT: Chemotherapie, D: Docetaxel; E: Epirubicin; F: 5-Fluorouracil; T: Trastuzumab; P: Paclitaxel; RT: Radiotherapie; V: Vinorelbine. Akronyme: HERA: Herceptin Adjuvant; NSABP B-31: National Surgical Adjuvant Breast and Bowl Cancer Project; NCCTG N9831: North Central Cancer Treatment Group; BCIRG 006: Breast Cancer International Research Group; Fin Her: Finland Herceptin Studie In die noch nicht abgeschlossene multizentrische, multinationale, dreiarmige, offene HERA Studie wurden Patientinnen mit HER2/neu (3+) positivem Mammakarzinom und erhaltener linksventrikulärer- Ejektionsfraktion (LEVF > 55%) nach Abschluss der lokoregionären Behandlung eingeschlossen. 83% der Patientinnen waren jünger als 60 Jahre, zwei Drittel hatten Lymphknotenmetastasen, bei 48% war der Hormonrezeptorstatus negativ und 75 % hatten eine Strahlentherapie bekommen. 94% der Patientinnen hatten mindestens 4 Zyklen einer Anthrazyklin-basierten zytostatischen Behandlung erhalten, 26% bekamen zusätzlich ein Taxan und ca. 90% eine adjuvante endokrine Behandlung (zu 80% Tamoxifen). Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben definiert als Wiederauftreten des Mammakarzinoms ipsi- oder kontralateral oder das Auftreten von Fernmetastasen, anderer maligner Erkrankungen oder Tod. Die erste geplante Interimsanalyse erfolgte nach einer medianen Beobachtungszeit von 12 Monaten 2, nach 24,5 Monaten erschien ein weiterer Bericht 3. Für die Zwischenauswertung wurden Patientinnen berücksichtigt. In der Gruppe mit zusätzlich Trastuzumab über ein Jahr waren noch 87% der Patientinnen krankheitsfrei, in der Observationsgruppe 81%. Die Patientinnen der Trastuzumab-Gruppe hatten vor allem weniger Fernmetastasen (9 vs. 14%); das Auftreten von regionalen und lokalen Rezidiven war unter

3 Trastuzumab nur im Trend seltener. Unter Trastuzumab sterben 31 Patientinnen weniger (1,8%). Bereits nach einem Jahr fehlen aber die Daten von etwa 200 Patientinnen 3. Das Ergebnis würde einer worst-case Analyse nicht standhalten. Unter der Therapie mit Trastuzumab traten signifikant mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf (11 vs. 6%; p < 0,0001). Eine Abnahme der LVEF um > 10% wurde zunächst bei 7,1% der Patientinnen unter Trastuzumab und bei 2,2% in der Kontrollgruppe festgestellt (p < 0,001) 2, dann jedoch nur noch bei 3% der Patientinnen unter Trastuzumab und 0,5% in der Kontrollgruppe 3. Erläutert wird diese Differenz nicht. Unter Trastuzumab waren die Raten an symptomatischer sowie schwerer Linksherzinsuffizienz höher (2% vs. 0,1% bzw. 0,6% vs. 0%). 10 % der Patientinnen brachen die Trastuzumab-Behandlung ab. Den Patientinnen der Observationsgruppe wurde eine Weiterbehandlung mit Trastuzumab angeboten. 861 Patientinnen wurden nachträglich unabhängig vom Zeitpunkt der initialen Randomisierung in die verbleibenden zwei aktiven Behandlungsarme randomisiert. Damit sind Aussagen zu weiteren Nachbeobachtungen nicht mehr möglich. In die mit öffentlichen Mitteln finanzierte offene, randomisierte NCCTG N9831 Studie und in die offene, randomisierte NSABP-B-31 Studie wurden Patientinnen mit operiertem HER2/neu positivem Mammakarzinom und Befall axillärer Lymphknoten eingeschlossen. 85% waren jünger als 60 Jahre. Bei der Hälfte der Teilnehmerinnen war der Östrogenoder der Progesteron-Rezeptorstatus positiv. Etwa 50% erhielten eine adjuvante endokrine Therapie. Eine Strahlentherapie folgte erst im Anschluss an die zytostatische Behandlung, aber zeitgleich zur Anwendung von Trastuzumab. Die LVEF musste im Normbereich liegen und durfte nach der Chemotherapie mit AC maximal um 16% gegenüber dem Ausgangswert gesunken sein. Die vorab nicht geplante gemeinsame Auswertung beider Studien erfolgte nach Absprache mit der FDA, obwohl sich die primären Endpunkte, die Einschluss- und Ausschlusskriterien sowie die Applikationsschemata von Paclitaxel in den beiden Studien unterschieden. Als primärer Endpunkt der gepoolten Analyse wurde post-hoc das krankheitsfreie Überleben festgelegt, definiert als ipsi- oder kontralaterales Mammakarzinom, Fernmetastasen, andere maligne Erkrankung oder Tod. Publiziert sind die Ergebnisse einer Zwischenanalyse mit Patientinnen nach einer medianen Beobachtungszeit von 2 Jahren 4. Es wurden nur Patientinnen berücksichtigt, die nach einer abgeschlossenen zytostatischen Therapie nach dem AC-Schema zeitgleich mit der folgenden Anwendung von Paclitaxel auch Trastuzumab erhalten hatten. Während in der Kontrollgruppe 261 Krankheitsrezidive auftraten, waren es unter Trastuzumab 133 (p < 0,0001). Demnach waren zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse 92% Patientinnen in der Trastuzumab- und 84,5% in der Kontrollgruppe krankheitsfrei. Unter der Anwendung von Trastuzumab wurden bei weniger Patientinnen Fernmetastasen (5,7% vs. 11,5%; p < 0,0001) beobachtet. Das Gesamtüberleben war um 1,8% höher (p = 0,015). Die Kardiotoxizität nahm unter Trastuzumab zu. Die Behandlung mit Trastuzumab musste bei 14% der Patientinnen wegen asymptomatischer Abnahme der LVEF und bei 4,7% wegen kardialer Symptomatik abgebrochen. Innerhalb von zwei Jahren erkrankten 4,1% bzw. 2,9% der Patientinnen in den Trastuzumab-Gruppen der Studien an schwerer Herzinsuffizienz im Vergleich zu 0,8% bzw. 0% in den Kontrollgruppen. Bei etwa der Hälfte dieser Patientinnen war auch nach sechs Monaten noch eine medikamentöse Behandlung erforderlich 5. Bei der ebenfalls noch nicht abgeschlossenen vierarmigen FIN HER-Studie 6 handelt es sich um die Publikation einer prädefinierten Subgruppenanalyse im Rahmen eines größeren Forschungsprojektes. Von insgesamt wurden lediglich 232 Patientinnen mit HER2/neu positivem Mammakarzinom berücksichtigt. Im Median waren sie 50 Jahre alt. Nach der chirurgischen Intervention und anschließenden zytostatischen Therapie erhielten 97% eine Strahlentherapie. Bei 50% war der Östrogenrezeptorstatus positiv und 72% der Patientinnen erhielten eine adjuvante Tamoxifen-Therapie. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben definiert als Tumorrezidiv oder Tod.

4 Eine geplante Interimsanalyse nach drei Jahren zeigte einen Vorteil für Trastuzumab. Während in der Kontrollgruppe 27 Krankheitsrezidive auftraten, waren es unter Trastuzumab nur 12 (23,3% vs. 10,4%; p = 0,01); sowohl Fernmetastasen (8 vs. 26) als auch Todesfälle waren seltener (6 vs. 14). Eine signifikante Kardiotoxizität fand sich in dem kleinen Kollektiv nicht. Die Zwischenergebnisse der BCIRG 006 Studie liegen lediglich als Kongressberichte vor 7;8. In diese Studie wurden Patientinnen mit HER2/neu positivem Mammakarzinom eingeschlossen; 52% waren jünger als 50 Jahre. Primärer Endpunkt ist das krankheitsfreie Überleben definiert als Rezidiv, Zweittumor oder Tod. Auch hier soll sich ein Vorteil für die zusätzliche Anwendung von Trastuzumab gezeigt haben. Mittlerweile liegen Daten für eine mediane Beobachtungszeit von 36 Monaten vor. Unter beiden adjuvanten Regimen mit Trastuzumab sollen signifikant weniger Krankheitsrezidive (128 oder 11,9% bzw. 142 oder 13,2%) aufgetreten sein als in der Vergleichsgruppen ohne Trastuzumab (192 oder 17,9%). Auch Todesfälle sollen unter den Trastuzumab-Regimen (49 oder 4,6% bzw. 56 oder 5,2%) seltener gewesen sein als ohne Trastuzumab (80 oder 7,5%). Im Behandlungsarm mit den günstigsten Ergebnissen (Anthrazyklin gefolgt von Docetaxel zusammen mit Trastuzumab) soll die akute Kardiotoxizität jedoch am ausgeprägtesten sein. Eine Linksherzinsuffizienz Grad III bis IV nach NYHA wird unter diesem Regime bei 1,9% der Patientinnen berichtet (je 0,4% in den beiden anderen Armen) und eine Abnahme der LVF um mindestens 10% bei 18% der Patientinnen (gegenüber 9-10% in den anderen Armen). Bewertung der Daten: Bisher haben Zwischenanalysen von vier randomisierten Studien eine Verlängerung der krankheitsfreien Zeit durch zusätzliche Anwendung von Trastuzumab bei der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms ergeben. Bei einer Nachbeobachtung über bisher ein bis drei Jahre wird bei 5,5% bis 7,5% der Patientinnen ein Krankheitsrezidiv verhindert. Eine Reduktion der Mortalität ist bisher nur in Zwischenanalysen von zwei Studien gezeigt; danach liegt sie numerisch zwischen 0,5% und 2,9%. Aus systematischen Untersuchungen ist allerdings bekannt, dass Zwischenanalysen die tatsächlichen Effekte meist überschätzen 9. Auch in der BCIRG-Studie waren die Daten beispielweise nach zwei Jahren günstiger als nach drei Jahren 7;8. Die vorliegenden Studien weisen erhebliche Qualitätsmängel auf (offenes Design 2;4;6 ; unklares Randomisierungsverfahren 2;4 ; unverblindete Erhebung der Endpunkte 2;4;6 ; fehlende Angaben zum Verbleib von Patientinnen bei der Nachbeobachtung 2;4 ; nicht vorgeplante Auswertung gepoolter Daten 4, fehlender Vergleich mit Standardtherapie 6 etc.). Die Validität der Ergebnisse wird hierdurch gemindert. Darüber hinaus wurde mit dem krankheitsfreien Überleben ein Surrogatparameter als primärer Endpunkt gewählt. Gerade bei behandelbaren Tumoren ist die Zeit bis zum Rezidiv kein verlässlicher Parameter für das Gesamtüberleben. Dies gilt für Trastuzumab umso mehr, als Daten zur Langzeitverträglichkeit bisher fehlen. Die Studienergebnisse zeigen einheitlich eine erhöhte kardiale Toxizität bei zusätzlicher Anwendung von Trastuzumab in der adjuvanten Therapie. Schwere, symptomatische und in der Regel progrediente Herzinsuffizienzen nehmen in den ersten ein bis drei Jahren nach Gabe von Trastuzumab um 1,5% bis 3% zu. Diese Zahlen dürften die Kardiotoxizität für die Patientinnen in der täglichen Praxis unterschätzen, da in die Studien überwiegend jüngere Patientinnen (mittleres Alter etwa 50 Jahre; > 80% unter 60 Jahre) eingeschlossen wurden, der Erkrankungsgipfel für Mammakarzinom-Neuerkrankungen jedoch jenseits des 60sten Lebensjahres liegt 9. Gerade für Patientinnen über 60 Jahre liefern die Studien aber keine verlässlichen Daten zur Bewertung der Nutzen/Schaden-Relation. Weitere Fragen zur Dauer der Behandlung, optimalen Integration in etablierte adjuvante Behandlungsregime etc. sind zu klären. Der Stellenwert von Trastuzumab in der adjuvanten Behandlung des HER2/neu positiven Mammakarzinoms kann somit für die Mehrheit der betroffenen Patientinnen nicht differenziert beurteilt werden.

5 Wirkungsweise Trastuzumab bindet an der Oberfläche des transmembranösenen Anteils des Glykoprotein- Rezeptor p185 HER2/neu (Wachstumsfaktorrezeptor) und hemmt die Proliferation von Tumorzellen. Nebenwirkungen Wie bei anderen monoklonalen Antikörpern treten am häufigsten leichte bis moderate Infusionsreaktionen mit Fieber und Schüttelfrost, seltener auch mit Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Schwindel, Hypotonie, Dyspnoe und Kopfschmerzen auf. Über schwere oder letale Infusionsreaktionen mit Bronchospasmus, Hypoxie, schwerer Hypotonie sowie beatmungspflichtiger Lungenfunktionseinschränkung ist in Einzelfällen berichtet worden. Diese wurden in unmittelbarem zeitlichen Zusammenhang mit der Applikation des Mittels, aber auch bis zu einer Woche nach Anwendung berichtet. Sehr selten sind von der Infusion unabhängige schwere pulmonale Ereignisse wie Lungenfibrose, Pneumonitis etc. beschrieben. Schwere allergische Reaktionen wie Hypersensitivitätsreaktionen, Angioödeme und Anaphylaxie wurden ebenfalls selten berichtet. In der Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel nach einer Chemotherapie mit einem Anthrazyklin kann es zu mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz kommen, - die tödlich verlaufen kann. Warnhinweise zur Kardiotoxizität Die Anwendung bei Patientinnen mit einer LVEF < 55%, kongestiver Herzinsuffizienz, hohem Risiko für Arrhythmien, medikamentös behandelter Angina pectoris, klinisch relevanter Herzklappenerkrankung, elektrokardiographischen Hinweisen für einen Myokardinfarkt oder schlecht eingestellter Hypertonie ist nicht empfehlenswert, da keine Erfahrungen vorliegen. Die Herzfunktion sollte entsprechend den Empfehlungen der Fachinformation überwacht werden. Darüber hinaus sind die Empfehlungen zur Dosismodifikation und zur Therapie bei eingetretener linksventrikulärer Dysfunktion zu beachten. 1 Das Risiko der Kardiotoxizität ist am höchsten, wenn Trastuzumab in Kombination mit Anthrazyklinen verabreicht wird. Auch durch die vorangegangene oder nachfolgende Verabreichung von Anthrazyklinen kann sich die Kardiotoxizität von Trastuzumab erhöhen. Besonderheiten Trastuzumab hat eine Halbwertzeit von 28,5 Tagen. Nach Absetzen kann die Wirksubstanz noch 24 Wochen nachweisbar sein. Wichtige Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine oder einen der sonstigen Bestandteile; schwere Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der Krebserkrankung; Notwendige Sauerstofftherapie. Wechselwirkungen In Kombinationstherapiestudien mit Paclitaxel, Docetaxel oder Anthrazyklinen traten mehr unerwünschte Ereignisse und mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf als im Vergleich zur Monotherapie. In Kombination mit Paclitaxel wurden Trastuzumab Plasmaspiegel gemessen, die um das 1,5-fache höher lagen als bei alleiniger Anwendung. Wechselwirkungsstudien wurden nicht durchgeführt.

6 Schwangerschaft / Stillzeit Das Gefährdungsdungspotenzial für Embryonen, Feten und Säuglinge ist nicht bekannt. Bei Schwangeren, die mit Trastuzumab behandelt wurden, ist über Fälle von Oligohydramnie berichtet worden. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab in die Muttermilch übergeht. Frauen sollten während der Behandlung mit Trastuzumab und für 6 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen. Dosierungen Anwendung alle 3 Wochen: Initialdosis 8 mg Trastuzumab / kg Körpergewicht Erhaltungsdosis 6 mg Trastuzumab / kg Körpergewicht Anwendung einmal wöchentlich: Initialdosis 4 mg Trastuzumab / kg Körpergewicht Erhaltungsdosis 2 mg Trastuzumab / kg Körpergewicht Literatur 1. Roche. Herceptin. Fachinformation. 2006; Y Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353: Smith I. 2-year follow up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER-positive breast cancer: a randomized controlled trial. Lancet 2007;369: Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE, Jr., Davidson NE et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353: Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, Geyer CE, Jr., Ewer M, Keefe D et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol 2005;23: Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, Alanko T, Kataja V, Asola R et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354: Slamon D. Phase III Trial Comparing AC-T with AC-TH and with TCH in the Adjuvant Treatment of HER2 positive Early Breast Cancer Patients: Second Interim Efficacy Analysis Slamon D. Phase III Trial Comparing AC-T with AC-TH and with TCH in the Adjuvant Treatment of HER2 positive Early Breast Cancer Patients: First Interim Efficacy Analysis Montori VM, Devereaux PJ, Adhikari NK, Burns KE, Eggert CH, Briel M et al. Randomized trials stopped early for benefit: a systematic review. JAMA 2005;294: Die Bewertungen des Instituts für Pharmakologie Bremen entstehen ausschließlich auf der Basis der veröffentlichten Evidenz. Das Institut unterhält keine Verbindungen mit forschenden pharmazeutischen Unternehmen, Generikaanbietern oder mit Einrichtungen des öffentlichen Gesundheitswesens, die zu Interessenkonflikten führen könnten. Evaluationsstand: Januar 2007