Anlage III - Vorlage zur Abgabe einer schriftlichen Stellungnahme zur Nutzenbewertung nach 35a SGB V und Kosten-Nutzen-Bewertung nach 35b SGB V

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1 Anlage III - Vorlage zur Abgabe einer schriftlichen Stellungnahme zur Nutzenbewertung nach 35a SGB V und Kosten-Nutzen-Bewertung nach 35b SGB V Datum Stellungnahme zu Stellungnahme von Ramucirumab DGVS Die Stellungnahme inkl. der Literatur im Volltext und weiterer Anhänge ist dem G-BA elektronisch zu übermitteln. Das ausgefüllte Dokument ist dem G-BA im Word-Format einzureichen. Bitte verwenden Sie zur Auflistung der zitierten Literatur eine nummerierte Referenzliste und behalten Sie diese Nummerierung bei der Benennung der Dateien bei.

2 Stellungnahme zu allgemeinen Aspekten Stellungnehmer: Prof. Markus Möhler, Mainz Insgesamt ist die Dossierbewertung sachlich und inhaltlich realistisch. Die Endpunkte der beiden Studien sind klinisch sinnvoll gewählt, statistisch erreicht und zeigen eine klare Verbesserung des Überlebens: RAINBOW-Studie Das mediane Überleben war unter Ramucirumab + Paclitaxel mit 9,6 Monaten um 2,2 Monate statistisch signifikant länger, verglichen mit Placebo + Paclitaxel (p=0,0169). Das Sterberisiko lag für die Patienten in der Ramucirumab-Gruppe um 19% niedriger als mit Placebo (HR: 0,807 [0,678-0,962]). Die 6-Monats-Überlebensrate lag in der Ramucirumab + Paclitaxel-Gruppe ca. 15% höher als in der Placebo + Placitaxel-Gruppe. REGARD-Studie Das mediane Überleben war unter Ramucirumab + BSC-Behandlung mit 5,2 Monaten um 1,4 Monate statistisch signifikant länger als unter Placebo + BSC (p=0,0473). Das Mortalitätsrisiko lag für die Patienten in der Ramucirumab + BSC-Gruppe um ca. 22% niedriger als in der Placebo + BSC-Gruppe (HR: 0,776). Nach wichtigen 6 Monaten lag die Überlebensrate 10% höher unter Ramucirumab + Paclitaxel. Die kürzlich vom Cancer Research Committee der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellten Überlegungen zu clinically meaningful outcomes (CMO) und Analogien zu den Zulassungsentschei- 2

3 Stellungnehmer: Prof. Markus Möhler, Mainz dungen der EMA empfehlen, das Gesamtüberleben als Primärkriterium zu betrachten. Eine HR 0,8 in Verbindung mit einem Überlebensvorteil von 3 bis 6 Monaten sollte dabei je nach betrachteter Indikation als minimale inkrementelle Verbesserung gegenüber Standardtherapie(n) betrachtet werden (1, 2). Hier zeigen beide Studien eine HR um 0,8 oder besser. Das CMO-Konzept der ASCO weist außerdem darauf hin, dass die Endpunktbetrachtungen indikationsspezifisch unter Berücksichtigung der reellen Behandlungssituation vorgenommen werden sollten. Hier können damit auch 1,5-2,2 Monate in der Zweittherapie als relevant gelten. Gemäß den Leitlinien und ihrer Evidenz-Grundlagen ist die Nutzbarkeit der Substanz Ramucirumab mit der vorliegenden hohen Evidenz nach den Oxford-Kriterien von diesen zwei ordentlich durchgeführten randomisierten Phase III-Studien klar gegeben. Dies wird in einem Update der Leitlinie als Empfehlung aufgenommen werden (3). Lebensqualität Seitens der EMA und FDA werden patientenrelevante Endpunkte wie Verbesserung der Lebensqualität und krankheitsbedingte Symptome als patient-reported outcomes (PRO) seit Juni 2014 stärker betrachtet (4, 5, 6). Auch hier wurden in beiden Studien RAINBOW und REGARD patientenrelevante Endpunkte einschließlich Lebensqualität und Symptomkontrolle in adäquater Form für die Nutzenbewertung zur Verfügung gestellt und aufwändige Erhebungen dieser Daten vorangebracht, was zu honorieren ist (7, 8). 3

4 Stellungnehmer: Prof. Markus Möhler, Mainz Vergleichbare eigene Lebensqualitätsstudien zur Erst- oder Zweitlinientherapie belegen die Qualität, aber auch den hohen Aufwand in der Beurteilung der Lebensqualität (9, 10). Wie vergleichbar zu anderen Studien zeigen auch beide Studien RAIN- BOW und REGARD zwar Verzerrungen in den Auswertungen, aber dadurch erneut positive korrelative Hinweise auf eine Effektivität von Ramucirumab (11). Ergebnisse zweier Studien (12, 13) verdeutlichen, dass der Einsatz von Chemotherapien, aber auch weniger toxischer neuer Wirkstoffe mit fraglichem Nutzen, für den Patienten zu häufig am Lebensende in den letzten 2 bis 4 Wochen vor dem Tod erfolgt. Daraus resultieren die Verzögerung einer palliativ-medizinischen Betreuung und hohe Kosten für die individuelle Patientenbetreuung als auch generell für das Gesundheitssystem. Die Beendigung der Chemotherapie innerhalb der letzten beiden Wochen eines Patienten gilt als Benchmark in der Qualitätsmessung der klinischen Praxis (Quality Oncology Practice Initiative) der American Society of Clinical Oncology. Hier stellt sich die prinzipielle Frage, ob Ramucirumab zu spät gegeben werden könnte. Diesbezüglich wurde vor allem ein statistisch signifikanter Vorteil in der Subgruppe der Patienten mit einem ECOG-PS 1 (HR: 0,682 [0,508-0,915]) und bei Patienten mit einem diffusen histologischen Subtyp (HR: 0,560 [0,366-0,857]) beobachtet. In Deutschland schätzen die onkologischen Ärzte ihre Patienten realistisch ein und sind mit der ECOG-und Karnofsky-Einteilung vertraut. Eine Umfrage der deutschen Onkologen zeigte, dass sie in der Nutzung von Substanzen klar über evaluierbare Kriterien wie Alter und ECOG die 4

5 Stellungnehmer: Prof. Markus Möhler, Mainz Therapie der Patienten sinnvoll abwägen (14). Auch daher ist die Zulassung der Mono- und Kombinationstherapie bei Patienten mit gutem ECOG 0-1 zu vertreten. Im Hinblick auf die aktuell deutlich limitierten vorhandenen Therapieoptionen ist das einzuführende Medikament Ramucirumab ein wichtiger Fortschritt in der palliativen Versorgung der zu behandelnden Patienten. Eine Ablehnung der Substanz wäre gemäß der vorliegenden Evidenzgrundlage und aus ethischer Sicht für Patienten in Deutschland nicht zu vertreten. Die beschriebenen Verzerrungen sind in dieser Indikation der Zweitlinientherapie mit schwierig zu selektionierenden und stratifizierbaren Patienten immer wieder in Studien nachweisbar und schwierig zu vermeiden. Insgesamt liegen nach meiner Auffassung klare und ausreichende Daten für die Wirksamkeit und Sicherheit in der Indikation vor. Der abschließende Satz des Dossiers auf Seite 87 ist daher als kritisch zu beurteilen und zu negativ formuliert. (Bitte fügen Sie weitere Zeilen an, falls dies notwendig sein sollte.) 5

6 Stellungnahme zu spezifischen Aspekten Stellungnehmer: Seite, Zeile Stellungnahme mit Begründung sowie vorgeschlagene Änderung Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden. Anmerkung: Vorgeschlagene Änderung: Anmerkung: Vorgeschlagene Änderung: (Bitte fügen Sie weitere Zeilen an, falls dies notwendig sein sollte.) 6

7 Literaturverzeichnis 1. Ellis LM, Bernstein DS, Voest EE et al (2014) American Society of Clinical Oncology perspective: raising the bar for clinical trials by defining clinically meaningful outcomes. J Clin Oncol 32: Hartmann, M, Mayer-Nicolai C, Pfaff O (2013) Approval probabilities and regulatory review patterns for anticancer drugs in the European Union. Crit Rev Oncol Hematol 87: Moehler M, Al-Batran SE, Andus T et al. German S3-guideline "Diagnosis and treatment of esophagogastric cancer. Z Gastroenterol Apr; 49 (4): EMA (2014) Draft reflection paper on the use of patient reported outcome (PRO) measures in oncology studies. Zugegriffen: 10. Aug FDA (2014) Patient-focused drug development: Disease Area Meetings planned for fiscal years Zugegriffen: 10. Aug FDA (2013) The voice of the patient. A series of reports from the FDA s patient-focused drug development initiative. Lung disease. Zugegriffen: 10. Aug Hörn N, Nink K, McGauran N et al (2014) Early benefit assessment of new drugs in Germany results from 2011 to Health Policy 116: Ruof J, Schwart FW, Schulenburg JM et al (2014) Early benefit assessment (EBA) in Germany: analyzing decisions 18 months after introducing the new AMNOG legislation. Eur J Health Econ 15: Kripp M, Al-Batran SE, Rosowski J et al. Quality of life of older adult patients receiving docetaxel-based chemotherapy triplets for esophagogastric adenocarcinoma: a randomized study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Gastric Cancer Jan; 17 (1): Wimberger P1, Gilet H, Gonschior AK et al. Deterioration in quality of life (QoL) in patients with malignant ascites: results from a phase II/III study comparing paracentesis plus catumaxomab with paracentesis alone. Ann Oncol Aug; 23 (8): Al-Batran SE1, Ajani JA. Impact of chemotherapy on quality of life in patients with metastatic esophagogastric cancer. Cancer Jun 1; 116 (11): Earle CC, Landrum MB, Souza JM et al (2008) Aggressiveness of cancer care near the end of life: is it a quality-of-care issue? J Clin Oncol 26: Kao S, Shafiq F, Vardy J, Adams D (2009) Use of chemotherapy at end of life in oncology patients. Ann Oncol 2: Hofheinz RD1, Al-Batran SE, Ridwelski K et al. Population-based patterns of care in the first-line treatment of patients with advanced esophagogastric adenocarcinoma in Germany. Onkologie. 2010; 33 (10): Gemeinsamer Bundesausschuss (2014) Arzneimittel-Richtlinie Anlage XII: (Frühe) Nutzenbewertung nach 35a SGB V. Zugegriffen: 16. Aug