Seltene Bluterkrankungen und Meldungen von unerwünschten Arzneimittelwirkungen Zwischenergebnisse der Berliner Fall-Kontroll Surveillance Studie - FAKOS Elisabeth Bronder, Frank Andersohn, Andreas Klimpel, Edeltraut Garbe Institut für Klinische Pharmakologie, Charité Universitätsmedizin Berlin Institut für Pharmakoepidemiologie und Technologiebewertung IPTA Berlin 10. Jahrestagung der Gesellschaft für Arzneimittelanwendungsforschung und Arzneimittelepidemiologie (GAA) in Bonn 17. 10. 2003
Berliner Fall-Kontroll Surveillance seltener Bluterkrankungen - FAKOS Modellprojekt im Rahmen der Pharmakovigilanz gefördert vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Projektleitung Prof. Dr. med. Edeltraut Garbe, M.Sc. Institut für Klinische Pharmakologie, Charité Mitte, Berlin Studienzentrale Institut für Pharmakoepidemiologie und Technologiebewertung IPTA Berlin
Fallerkrankungen Immunhämolytische Anämie (IHA) Akute Agranulozytose Aplastische Anämie Immunthrombozytopenie Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) / Hämolytisch urämisches Syndrom (HUS) Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT-II)
Hintergrund Die bisherige Datenlage zu UAW ist häufig unzureichend oft eingeschränkte Berichtsqualität beim Spontanmeldesystem fehlende Meldungen keine Möglichkeit der Quantifizierung des Risikos aufgrund von Einzelfallmeldungen Bisherige Studien zur Quantifizierung von AM-Risiken sind relativ alt (Aplast. Anämie: IAAAS 1980-86), (Agranulozytose: v. d. Klauw 1987-90) fehlen (IHA und TTP/HUS)
Ziel Erfassung schwerwiegender hämatologischer Arzneimittelrisiken Quantifizierung der Arzneimittelrisiken Ermittlung von Prädispositionsfaktoren für UAW Etablierung einer Infrastruktur für die Erhebung seltener, schwerer (AM-induzierter) Erkrankungen
Design 1 Zeitraum: 2000-2005 Fallgruppe: inzidente Fälle und akute Rezidive Kontrollgruppe: stationäre Patienten Matching: 1 : 1 Geschlecht Alter +/- 5 Jahre
Design 2 HIT-II Fallgruppe: inzidente Fälle Kontrollgruppe: stationäre Patienten Matching: 1 : 1 Heparinart (fraktioniert/unfraktioniert)
Design 3 Erhebung aller erkrankter Patienten unabhängig vom Verdacht des Arztes auf UAW definierte Ein- und Ausschlußkriterien (Checklisten) aktive Surveillance (regelmäßiger Arztkontakt) umfassende Dokumentation medizinischer Daten zur Fallvalidierung
Design 4 standardisiertes Interview Arzneimitteleinnahme Lebensstil, berufliche Expositionen Begleit- und Vorerkrankungen, Familie demographische Faktoren Antikörperdiagnostik (Prof. Salama, Charité) pharmakogenetische Untersuchungen (Prof. Roots, Charité) Hämatologisches Advisory Board (Beratung)
Service UAW-Meldungen an das BfArM und Beantwortung von Anfragen der pharm. Hersteller Fortbildung für Ärzte kostenlose Labortestungen auf Auto-AK und AM-abhängige AK: bei IHA, ITP und akuter Agranulozytose (Prof. Salama, Berlin) Bestimmung der vwf-spaltenden Protease und - Multimeranalyse: bei TTP/HUS (Prof. Pötzsch, Bonn)
" " * * * " " " " Klinikschließung (N=5) Klinikstandort (N=53) * Hämatologische Praxis (N=14) Labor (N=21) * * * * * * * * * FAKOS - Teilnahme Berliner Kliniken Praxen und Labore * * Berlin
Teilnahme Kliniken N (%) Kliniken 53 (100) Abteilungen 232 - Innere 95 (97) - Neurologie 16 (94) - Psychiatrie 19 (91) - Chirurgie 66 (80) - Orthopädie 7 (78) - Anästhesie 29 (74) Stand: Aug2003
Innere und verwandte Abteilungen N Gastroenterologie 21 Kardiologie (+ z.t. Pulmonologie) 20 Allgemein innere Abteilungen 15 Hämatologie / Onkologie 10 Nephrologie 9 Geriatrie 6 Rheumatologie 4 Infektiologie 3 Lungen-, Bronchialheilkunde 3 Naturheilkunde 1 Endokrinologie 1 Psychosomatik 1 Angiologie 1 Stand: Aug2003
Teilnahme Fall- und Kontrollpatienten 400 350 300 Response: 89% Response: 87% Fall N=361 Kontroll N=314 250 200 150 100 50 0 Okt 00 Jan 01 Apr 01 Jul 01 Okt 01 Jan 02 Apr 02 Jul 02 Okt 02 Jan 03 Apr 03 Jul 03 Aug03
Teilnahme Patienten / Response Rate Fall Kontroll N (%) N (%) Zielpopulation 659 370 davon: nicht bestätigt -13-2 nicht erreicht -28 0 Ausschluß -186-8 Untersuchungspopulation 406 (100) 360 (100) Verweigerer -45 (11) -46 (17) Teilnehmer Response Rate 361 (89) 314 (87) Stand: Aug2003
TTP/HUS 4% 10% IHA 9% Fallgruppe Agranulozytose 5% Aplastische Anämie HIT-II 47% 25% ITP
HIT-II Patienten HIT-II 165 davon: Standard-Heparin 70% niedermolekulares Heparin 19% beide Heparin-Arten 11% Kontrollpatienten mit Heparin 143 N Stand: Aug2003
Fallpatienten ohne HIT-II N (%) ITP 91 (46) IHA 36 (18) akute Agranulozytose 34 (17) aplastische Anämie 19 (10) TTP/HUS 16 (8) gesamt (ohne HIT-II) 196 (100) Kontrollpatienten 171 Stand: Aug2003
Blutproben für pharmakogenetische Untersuchung Fall Kontroll N (%) N (%) Patienten gesamt 361 (100) 314 (100) Blutentnahme zugestimmt 343 (95) 287 (91) davon: missing / noch offen 22 (6) 58 (20) Blut im Labor eingegangen 321 (94) 229 (80) Stand Aug2003
Besonderheiten und Probleme Krankenhausmedikation Medikation bei OP und Dialyse Indexdatum der Erkrankung Aufenthalt in verschiedenen Krankenhäusern
UAW-Meldungen keine 36% 57% erfolgt offen 7% 50% durch FAKOS 7% durch Klinik
UAW-Meldungen 1 (Patienten) IHA 6% Agranulozytose 15% HIT-II 60% 2% 16% Aplastische Anämie ITP TTP/HUS 1%
UAW-Meldungen 1 (Patienten) N (%) ITP 29 (16) Agra 26 (15) IHA 10 (6) AA 4 (2) TTP/HUS 2 (1) HIT-II 107 (60) gesamt 178 (100) Stand: Aug2003
ITP UAW-Meldungen 2 (Wirkstoffe) 17% HIT-II 56% 17% Agranulozytose 6% IHA 3% Aplastische Anämie 1% TTP/HUS
UAW-Meldungen 2 (Wirkstoffe) N* (%) ITP 39 (17) Agra 39 (17) IHA 13 (6) AA 6 (3) TTP 3 (1) HIT-II 127 (56) gesamt 227 (100) * = Anzahl der Wirkstoffe, die bei den einzelnen Erkrankungen gemeldet wurden Stand: Aug2003
UAW-Meldungen 3 HIT-II Heparin-Art Danaparoid N 1 - Heparin-Ersatz Tinzaparin N 3 Reviparin N 1 Nadroparin Enoxaparin N 5 N 13 Fraktioniertes Heparin N 32 Dalteparin N 4 Certoparin N 6 Heparin-Natrium Unfraktioniertes Heparin N 94 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Stand: Aug2003
Propylthiouracil Thiamazol Methotrexat Interferon alpha Atovaquon Sonstige Minocyclin Cefuroxim Imipenem+Cilastin Cotrimoxazol Gentamycin Amphotericin B Ribavirin Ganciclovir Antiinfektiva UAW-Meldungen Agranulozytose anatomisch/therapeutische Zuordnung ZNS 18% 21% Phenytoin Carbamazepin Clozapin Olanzapin Lamotrigin Biperiden Perazin Haloperidol Venlafaxin 35% 26% NSAID/Schmerz Indometazin Diclofenac Sulfasalazin Metamizol Stand: Aug2003
ZNS Sonstige 10% 10% Verdauungstrakt Stoffwechsel UAW-Meldungen ITP anatomisch/therapeutische Zuordnung 8% 18% 21% Blut + Blutbildende Organe NSAID/Schmerz 15% Antiinfektiva 18% Kardiovaskuläres System Stand: Aug2003
UAW-Meldungen ITP (Wirkstoffe) Verdauungstrakt Stoffwechsel Pantoprazol* Ranitidin Glibenclamid Vitamin B12 Blut + Blutbildende Organe Abciximab ASS Tirofiban Kardiovaskuläres System Furosemid Carvedilol Amlodipin Nifedipin Verapamil Diltiazem Olmesartan Antiinfektiva Mezlocillin Ampicillin+Sulbactam Imipinem+Cilastatin Ciprofloxacin Brivudin Grippeschutzimpfung NSAID/Schmerz Diclofenac Tramadol ASS Metamizol ZNS Sulpirid Kava-Kava Citalopram Sonstige Terazosin Tamoxifen Loratadin Tinct.: Cort.Quebracho+Rad.Saponariae+Herb.Thymi *) gesichert durch Nachweis medikamentenabhängiger Antikörper, ITP bislang nicht als UAW beschrieben Stand: Aug2003
Fludarabin Sonstige 8% 23% UAW-Meldungen IHA anatomisch/therapeutische Zuordnung Kardiovaskuläres System Amlodipin Benazepril+Hydrochlorothiazid Valsartan NSAID/Schmerz Diclofenac Rofecoxib 46% 23% Antiinfektiva Phenoxymethylpenicillin Ceftriaxon Stand: Aug2003
Schluß Die Studie zeigt, dass es erforderlich ist, - Arzneimittelrisiken systematisch zu untersuchen und - zu melden. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen würden ohne entsprechende Studien nur selten oder gar nicht entdeckt werden.