Der richtige Einsatz der Prostaglandine zur Geburtseinleitung S. Seeger
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Interessenskonflikt: Keine persönlichen Honorarzuwendungen Sponsoring von Veranstaltungen der Klinik Satellitensymposium MiPeTa; MGFG (Referent als Tagungspräsident)
AWMF Nr. 015/031 Anwendung von Prostaglandinen in Geburtshilfe und Gynakologie
Ziel einer GEL Erreichung eines besseren perinatalen Ergebnisses für Mutter und Kind als durch abwartendes Vorgehen
Pioniere der PG - GEL Bereits im 17. Jahrhundert verzehrten schwangere Eskimofrauen das Fett aus Eisbärenklauen, das reich an Prostaglandinen ist, um den Geburtsvorgang zu beschleunigen.
Historie 1957 Bergström Isolierung von kristallinem PGE 2 und PGF 2α aus mehreren Tonnen Samenbläschen von Schafen. 1968 Karim erste GEL mittels intravenöser Infusion von PGE 2 /PGF 2α 1978 Kennedy erstmals PG-Gel intrazervikal zur GEL eingesetzt 1985 Deutschland Zulassung 3 mg PGE 2 -Vaginaltablette zur GEL 1990 Deutschland Zulassung intrazervikales PGE 2 -Gel
Pharmakologie Prostaglandine (PG) PG sind lokale Hormon, die in den meisten Geweben gebildet werden. PG werden lokal sofort zu inaktiven Metaboliten umgebaut (15-Hydroxyprostaglandin-Dehydrogenase). Die Halbwertzeit für PG sind sehr kurz (PGE 2 2,5-5,0 min).
Wirkung von PG zur GEL Biochemischer Umbau der Cx durch zytokinbedingte, inflammatorische Modulation der extrazellulären Matrix gap junction - Ausbildung Direkte Kontraktionsauslösung an der glatten Muskelfaser Bild: Schneider, Husslein, Schneider, Die Geburtshilfe. 2000; 665-676
PG zur GEL in Deutschland PGE 2 Dinoproston 10 mg Vaginalinsert Propess Dinoproston 3 mg Vaginaltablette Minprostin 3mg Dinoproston-Intrazervikalgel 0,5 mg Prepidil Dinoproston-Vaginalgel Minprostin Vag.Gel 1mg/2mg PGE 1 Misoprostol 200 µg Tablette Cytotec Misoprostol 200 µg Vaginalinsert Misodel
Modifizierter Bishop-Score zur Beurteilung der Zervix 1 Score 0 1 2 3 Höhenstand (cm)* -3-2 -1/0 +1 /+2 Dilatation des Muttermundes (cm) Geschlossen 1-2 2-4 > 4 Zervixlänge (cm) > 4 2-4 1-2 < 1 Konsistenz der Portio Derb Mittel Weich --- Position der Portio Posterior Mittel oder anterior --- --- * Position des Fetus im Verhältnis zur Entfernung zur Spinae ischiadicae 1. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; RCOG Clinical Effectiveness Support Unit. Induction of labour. Evidenc-based Clinical Guideline Number 9. London: RCOG Press; 2001.
Wahl des Präparates Primäres Kriterium - > Reife der Zervix: BSC 7 Oxytocin BSC < 7 PG generell (falls Z.n. CS indiv. Entscheidung) Sekundäre Kriterien Wirksamkeit (Vaginalgeburt < 24 / 48 h; Zervixreifung) Anwendungskomfort Kosten Med. und forensische Sicherheit
und der Sicherheit / der Nebenwirkungen Uterine Überstimulierung mit und ohne Alteration der kindlichen Herzfrequenz Gastrointestinale Symptome: Erbrechen, Übelkeit, Diarrhoe Disseminierte intravasale Gerinnung, Uterusruptur (selten) Anaphylaktische Reaktion, Ödeme im Genitalbereich (sehr selten)
Kontraindikationen für eine GEL mit PG Regelmäßige Kontraktionen Gründe die gegen eine Vaginalgeburt sprechend Placenta praevia, Vasa praevia, vorzeitige Plazentalosung, Querlage oder Mehrlinge mit vorangehendem Kind in BEL oder Querlage, Nabelschnurvorliegen oder -vorfall, absolutes Kopf-Becken-Missverhältnis Z.n. Sectio oder transmuraler Uterotomie (außer mit Querschnitt im USEG) Aktiver Herpes genitalis Allergie gegen Prostaglandine Mütterlicher Status asthmaticus in der Vorgeschichte Manifestes Amnioninfektionssyndrom PROM -> Keine Kontraindikation, aber erhöhte Resorption bzw. auch Ausspülung möglich.
Dinoproston-Intrazervikalgel 0,5 mg - Prepidil Deutlich rückläufiger Klinischer Einsatz Indikation: BSC < 4 Wirksamkeit - in Studien vs. Plazebo bewiesen - mehr lokale Cx Reifung als Wehenauslösung - häufiger Oxytocin-Augmentation erforderlich Problematik: schwierige endozervikale Instillation Überstimulation bei retroamnialer Applikation Wirkungsverlust bei Auslaufen aus der C
PGE 1 - Dinoproston Intravaginal-Gel Minprostin 1 mg / 2 mg Goldstandard? Indikation: Bishop-Score 4??? Vorgehen: Initialdosis 1 mg gefolgt von 1 oder 2 mg nach 6 h je nach Geburtsfortschritt. Zugelassene Tagesgesamtdosis: 3 mg (in 24 h) Praxistipp: Primipara + unreife Zervix (BSC< 4) Initialdosis 2 mg (+ 2 mg nach 6 h, d.h. Tageshöchstdosis 4 mg entgegen Zulassung)
Dinoproston Vaginalinsert PROPESS Indikation: Präparat: ab 37+0 SSW, unabhängig vom BSC Vaginalinsert mit Rückholband - 10 mg Dinoproston, kontinuierliche Freisetzung von 0,3-0,4 mg/h über 24 h Vorgehen: Applikation quer im hinteren Scheidengewölbe, zugelassene Liegezeit 24 h Bilder: Ferring Arzneimittel GmbH
Vorteile der Vaginalinserts Entfernung über das Rückholband möglich, bei: Einsetzen der Wehen (regelm. schmerzhafte Kontraktionen alle 3 min unabhänging vom zervikalen Fortschritt) PROM / Amniotomie Überstimulation / V.a. fetaler Distress Systemische NW (Nausea, Emesis, Hypotonie, Tachykardie) Min. 60 min vor Oxytocin Bild: Ferring Arzneimittel GmbH
PROPESS versus PGE 2 -Gel Kalkat RK et al. J Obstet Gynaecol. 2008; 28 (7): 695-699. Wirksamkeit und mütterliche Ergebnisparameter ohne signifikanten Unterschied PGE 2 -Gel PROPESS p Vaginale Geburt in 24 h 40 (66,6 %) 38 (63,3 %) 0,71 Bishop-Score 3 in 24 h 44 (73,3 %) 50 (83,3 %) 0,19 Induktions-Geburts-Intervall (h±sd) 20,3 ± 11,4 22,9 ± 12,7 0,23 Instrumentelle Entbindung 10 (17 %) 9 (15 %) 1 Sectio im unteren Uterinsegment 8 (13 %) 14 (23 %) 0,23 Rate artifizieller Fruchtblasensprengungen 46 (77 %) 44 (73 %) 0,87 Oxytocin Einleitungsrate 22 (37 %) 23 (38 %) 1 Quelle: Ferring Arzneimittel
PROPESS versus PGE 2 -Gel Facchinetti F et al. J Reprod Med. 2007; 52 (10): 945-949. Bei Erstpara mit Terminüberschreitung und unreifer Zervix war PROPESS dem Zervix-Gel in Bezug auf die Zervixreifung (nicht das Geburtsintervall) überlegen. Quelle: Ferring Arzneimittel
PROPESS versus PGE 2 -Gel Vergleich zwischen PROPESS und PGE 2 -Gel # PGE 2 -Gel PROPESS Kein Unterschied in der Sectio-Rate Kein Unterschied bei den Überstimulationsraten Oxytocin-Gabe sign. öfter (41,3 %) 1 Oxytocin-Gabe sign. seltener (23,3 %) 1 Bis zu 2 Gaben notwendig 1,2,3 Einmalgabe mehrheitlich ausreichend Oxytocin-Gabe nach 6 h 4 Oxytocin-Gabe 30 min nach Entfernung 6 Vaginal operative Entbindung: 19,5 % 5 Vaginal operative Entbindung: 9,9 % 5 Keine Zulassung nach Blasensprung 2,3 Zulassung nach Blasensprung 6 1. Induction of labour. RCOG guidelines. Commissioned by NICE. NICE Website. 2. PGE 2 -Gel SmPC, Pharmacia. 3. Prostin tablets SmPC, Pharmacia. 4. ACOG Practice Bulletin No. 107: Induction of labour. Obstet Gynecol. 2009;114(2 Pt 1):386-397. 5. Kelly AJ, Malik S, Smith L, Kavanagh J, Thomas J. Vaginal prostaglandin (PGE2 and PGF2a) for induction of labour at term. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD003101. 6. PROPESS, Ferring Pharmaceutcals. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/16898/spc/propess +10mg+vaginal+delivery+system/. Accessed 18 January 2012.
Prostaglandin E 1 -Analogon Misoprostol Umfangreiche Studienlage / differente Empfehlungen Applikationsweg oral / vaginal Dosisunterschiede 25 100 µg alle 4-6 h ACOG 25 µg alle 4-6 h vaginal Klinik A Sachsen oral: initial 25 µg, dann 50 µg alle 4 h Klinik B Thüringen oral: initial 50 µg, dann 100 µg alle 4 h Keine Zulassung Trotz umfangreicher Studien zur Anwendung von Misoprostol in der Gynäkologie und Geburtshilfe besteht ein Off-Label-Use, so dass der Einsatz von Misoprostol in der Geburtshilfe in der individuellen Therapiefreiheit jeden Arztes liegt. Daher hat sich jeder Arzt über die Bedeutung des Off-Label-Use zu informieren. Die Patientin muss entsprechend aufgeklart werden Nie bei Z.n. Sectio!
Alfirevic Z, Aflaifel N, Weeks A. Oralmisoprostol for induction of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 6. Art. No.: CD001338. DOI: 10.1002/14651858.CD001338.pub3. www.cochranelibrary.com
Comparison: Oral misoprostol versus vaginal PG Outcome: Vaginal delivery not achieved within 24 hours.
Comparison: Oral misoprostol versus vaginal PG, Outcome: Uterine hyperstimulation without FHR changes.
Comparison: Oral misoprostol versus vaginal PG (2): all women, Outcome: Uterine hyperstimulation with FHR changes.
Comparison: Oral misoprostol versus vaginal PG Outcome: Caesarean section.
Cochrane Analyse Orales Misoprostol zur GEL Weniger Sectiones (CS) als bei Goldstandard Dinoproston vag. Bei PROM ähnliche Effizienz wie Oxytocin, aber weniger CS Orales Misoprostol (20 bis 50 µg) ist äquieffektiv zu vaginalem Misoprostol und hat weniger niedrige Apgarwerte und PPH zur Folge Zur Sorge wegen Überstimulationen bei oralem Misoprostol: Bei niedriger oraler Dosis keine höhere Rate an Überstimulationen im Vgl. zur Dinoproston vaginal Überstimulat. gehen nicht mit schlechterem fetalen Outcome einher Vgl. zw. oralem und vaginalem Misoprostol nicht mgl. (Heterogenität)
MISODEL (PGE 1 - Misoprostol-Vaginalinsert) 1. Powers BL, et al. J Clin Pharmacol. 2008; 48: 26 34. 2. Ewert K, et al. Obstet Gynecol. 2006; 108: 1130 7. 3. FERRING Arzneimittel GmbH, Fachinformation MISODEL 200 Mikrogramm vaginales Wirkstofffreisetzungssystem 4. Ferring Pharmaceuticals press release. Available at http://www.ferring.com/en/media/press-releases/2013/misodel-17oct13.aspx (Last accessed January 2014).
MISODEL zur Geburtseinleitung am Termin Daten der deutschen prospektiven Kohortenstudie (AGG1) Ethikkommission Jena 4154 07/14 Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie Ekkehard Schleußner Dietmar Schlembach Sven Seeger Michael Abou-Dakn Jena - Uni Berlin - Vivantes Neukölln Halle/S. St. Elisabeth & St. Barbara Berlin St. Joseph
Studienziele Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie Vergleich von Misoprostol Insert Dinoproston Insert Misoprostol oral MISODEL (MVI) PROPESS (DVI) CYTOTEC (MO) (initial 50 mg, dann 100 mg alle 4 h) in der klin. Routine zur Geburtseinleitung am Termin hinsichtlich Effektivität Sicherheit Einleitungszeit bis Geburt Entbindungsmodus Uterine Tachysystolie CTG Auffälligkeiten Neonatales Outcome Einschluss: GEL > 40 SSW / Ausschluss: Z.n. CS, PROM, Gemini n= 322 Frauen
Einschlusskriterien Alle Einleitungsindikationen ab 40/0 SSW, wie Terminüberschreitung Oligohydramnion über VET Praeeklampsie / SIH (ohne IUGR) Insulinpflichtiger GDM Auf Wunsch der Schwangeren Ausschlusskriterien Z.n. Sectio / Konisation / Uterusoperationen Vorzeitiger Blasensprung < 40/0 SSW IUGR / V.a. Plazentainsuffizienz (CTG-Auffälligkeiten) Gemini Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Analyse Deskriptive Statistik Chi-Quadrat Test Kruskal-Walis-Test für unabhängige Stichproben Gruppenvergleich Mann-Widney-U-Test für unabhängige Stichproben Exakt-Test nach Fischer Multivariate lineare Regressionsanalyse Binäre logistische Regressionsanalyse Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Studienzentren MVI N=110 Jena - Uni 37 62 % Berlin- Vivantes Neukölln 24 37 % Halle St. Elisabeth 35 56% Berlin - St. Joseph 14 67% DVI N=64 29 17 % MO N=148 107 21% 0 41 43% 28 44 % 7 33 % Gesamt N=322 173 65 0 63 0 21 Misoprostol Insert MISODEL (MVI) Dinoproston Insert Misoprostol oral PROPESS (DVI) CYTOTEC (MO) Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Demographie MVI N=110 DVI N=64 MO N=148 p-value Alter 29.1 29.1 29.9 0.265 BMI (kg/m2) 28.7 28.2 28.3 0.782 gravida 1.65 1.56 1.86 0.224 Parität 0.37 0.44 0.61* ** 0.018 Nullipara 79 (72%) 45 (70%) 85 (57%) 0.034 Mod. Bishop Score 2.9 3.3* 2.7** 0.016 Gestational Age (days) 286.2 287.2 285.5** 0.01 * sign. Diff. zu MVI ** sign. Diff. zu DVI Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Effektivität -> Einleitungszeit *
Effektivität -> Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie Einleitungszeit MVI N=110 DVI N=64 MO N=148 p-value MW 1.046 min (17,4h) 1.451 min (24,2h) 1.023 min (17,0h) S.D. 714 979 684 - Median 823 min (13,7 h) 1.226 min* (21,1 h) 847 min (14,1 h) 0.006 Min, Max 202 <-> 5587 min 209 <-> 4909 min 105 <-> 5201 min - Augmentation mit Oxytocin 9 (8.2%) 23 (36%) 26 (24.3%) < 0.001 Multivariate Regressionsanalyse Nach Ausschluss der möglichen Confounder (Parität, Bishop-Score und SS-Alter) zeigt sich weiterhin ein signifikanter Unterschied bzgl. der Einleitungsdauer zwischen Propess, Cytotec und Misodel. Der Bishop-Score scheint keinen signifikanten Einfluss zu haben. * sign. Diff. zu MVI und MO ** sign. Diff. zu DVI
Effektivität -> Einleitungszeit MW MVI N=110 1.046 min (17,4h) DVI N=64 1.451 min (24,2h) MO N=148 1.023 min (17,0h) p-value S.D. 714 979 684 - Median 823 min (13,7 h) 1.226 min* (21,1 h) 847 min (14,1 h) Min, Max 202 <-> 5587 min 209 <-> 4909 min 105 <-> 5201 min - 0.006 Augmentation mit Oxytocin 9 (8.2%) 23 (36%) 26 (24.3%) < 0.001 ohne sek. Sectiones MVI N=83 DVI N=47 MO N=120 p-value MW (min) 1.003 min 1.375 944 0.047 S.D. 591 1028 650 - * sign. Diff. zu MVI und MO ** sign. Diff. zu DVI
Effektivität Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie -> Einleitungszeit vaginale Geburt MVI N=83 DVI N=47 MO N=119 innerhalb 24h, n (%) 71 (85.5%)* 30 (64%) 104 (87.5%)* p-value 0.013 * < 0.01 zu DVI innerhalb 48h, n (%) 81 (97.5%) 44 (93.6%) 102 (98.3%) mehr als 48h, n (%) 2 (2.5%) 3 (6.4%) 2 (1.7%) Der Anteil binnen 24 h vaginal entbundener Frauen war bei MVI und MO signifikant. höher als bei DVI.
Effektivität -> Entbindungsmodus Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie MVI N=110 DVI N=64 MO N=148 p-value 0.763 Vaginal spontan 68.2 % 64.1 % 70.9 % 0.61 Vaginal operativ 7.3 % 9.4 % 10.1 % 0.81 Sectio caesarea 24.5 % 26.6 % 18.9 % 0.375 - wg. CTG- Komplikationen 87% 52 % 73 % - wg. Geburtsstillstand 11% 40 % 23 % Kein signifikanter Unterschied in der sekundären Sectio-Rate
Sicherheit Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie Signifikant häufiger Überstimulation mit und ohne CTG-Alteration bei MVI MVI N=110 Uterine Polysystolie 22 (20%) CTG Komplikationen 57 (51.8%) DVI N=64 3 (4.7%) 18 (28.1%) MO N=148 2 (1.4%) 40 (27 %) - davon Sectio 40 13 35 p-value <0.001 <0.001 Fetales Outcome in MVI und MO Gruppe jedoch gleich und etwas schlechter als DVI (NapH 7,21 vs. 7,25 - p 0,004)
Sicherheit - neonatales Outcome MVI N=110 DVI N=64 MO N=148 p-value Geburtsgewicht (g) 3568 3666 3620 0.41 ph arteriell (MW) 7.21 7.25* 7.21 0.004 ph NA < 7.10 8.3% [9] 4.7 [3] 1% [16] 0.32 ph venös (MW) 7.30 7.34* 7.32 0.014 Basenexcess (mmol/l) - 5.56-4.67-5.24 0.14 APGAR 1min 8.3 8.6 8.4 0.55 APGAR 5min 9.3 9.4 9.2 0.71 APGAR 10min 9.7 9.8 9.7 0.25 APGAR 5min < 5 0.9% [1] 0 1.4% [2] 0,64 * p< 0.01 Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Misoprostol kann eine exzessive uterine Tachysystolie auslösen, die möglicherweise nicht auf eine tokolytische Behandlung anspricht. Entfernen Sie Misodel bei Einsetzen aktiver Wehentätigkeit: rhythmische, feste Kontraktionen, die adäquat sind Zervixveränderungen auszulösen und/oder spätestens bei einer Zervixdilatation von 4 cm wenn lang anhaltende oder exzessive Uteruskontraktionen auftreten bei Gefahr für die Mutter und/oder das Kind
Schlussfolgerungen Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie Misodel ist ein potentes Mittel zur GEL und äquieffektiv zu oralem Misoprostol. Beide sind deutlich effektiver als Propess. Trotz erhöhter Rate an uterinen Tachysystolie / auffälligem CTG Ist die Sectio-Rate nicht erhöht Gibt es keine klin. relevanten Unterschiede im kindl. Outcome doch ist der NapH bei beiden Misorostol-Präp. sign. niedriger als beim DVI Geburtseinleitung mit Prostaglandinen ist sicher.
Differenziertes Vorgehen Quelle: obsgyn-wiki, Kantonsspital Luzern
Den Schritt ins Leben mit Kompetenz begleiten 49