- 1 - Träger für die Festphasensynthese Vortrag im ahmen des Seminars zum organisch-chemischen Fortgeschrittenenpraktikum 5.2.2007 Matthias Ernst
- 2 - Gliederung 1. Festphasensynthese Konzepte, Schema, Vor- und achteile 2. Träger Gängige arze und Linker 3. Spezielle arze 4. Spezielle Linker 5. Zusammenfassung 6.Literatur
- 3 - Konzepte der Festphasensynthese Edukt kovalent an polymeres Trägermaterial ( resin ) gebunden Bindung direkt oder über sog. linker eaktion erfolgt durch Zugabe weiterer eagenzien in Lösung einigung: Spülen, Waschen und Filtrieren Abspaltung des Produkts vom Träger
- 4 - Schema X Support Kupplung Y SG X Y SG Entschützung X Y n X Y n Abspaltung ggf. Entschützen von Seitenketten X Y n
- 5 - Vergleich mit Synthese in Lösung Synthese in Lösung: Aufarbeitung Abtrennung der eagenzien einigung Charakterisierung leichter Mehrstufen: Wiederholung aller Schritte (va. einigung) Zeitaufwendig Festphasensynthese Produkt bleibt an Träger gebunden eaktion in Filtergefäß einigung durch Waschen Charakterisierung schwieriger Wiederholung leicht möglich
- 6 - Vorteile der Festphasensynthese Produkt einfach zu isolieren Geringe Verluste Überschuss verwendbar Dadurch höhere Ausbeute Keine aufwendige einigung Wenig(er) intermolekulare eaktionen Mehrstufige Synthesen einfach durchzuführen automatisierbar
- 7 - achteile der Festphasensynthese Geringe abs. Mengen an Produkt oher Chemikalienverbrauch Spezielle inerte Träger nötig ohe Kosten Sehr hohe Ausbeuten bei jedem Schritt nötig ptimierung notwendig eaktionskinetik Charakterisierung schwierig icht alle eaktionen aus Lösung übertragbar Evtl. zusätzliche eaktionsschritte durch Spaltung
- 8 - Polystyrol-arz nach Merrifield Chlormethyliertes Copolymer aus Styrol und 1-2% Divinylbenzol Grundlage weiterer arze (versch. Linker) Gute Quellfähigkeit in Dichlormethan, DMF, TF, Pyridin icht quellbar in Diethylether, Methanol, Wasser 3 C C 3 Cl Cl 3 C Ph Ph Ph C 3 = 3 C Cl
- 9 - Polystyrol-arz nach Merrifield Verknüpfung Monomer-arz via Veresterung Abspaltung mit mittelstarken Säuren (z.b. wasserfreie F) Cl + Cs + 1 Boc -CsCl 1 Boc + + + - C 2 F 2 2 F -C 2 2 Boc
- 10 - Polyacrylamidharze Gute Quellfähigkeit in polaren Lösungsmitteln, schlechte in unpolaren 80-90% + Me radikalische 5-15% Polymerisation + 6-7%
- 11 - TentaGel Pfropfpolymer: Polyethylenglycol an Polystyrol verankert Quellbar in protischen LM, ähnelt TF/Ether als Lösungsmittel ohe Flexibilität durch PEG- Tentakel Direkte eaktionskontrolle: M in Gelphase Geringe Beladbarkeit Ph z.b. mit X = Br 2 n X
- 12 - Wang-arz Quervernetzes Polystyrol, ähnlich dem Merrifield-arz Auch als MP-arz bekannt Auch Varianten auf Basis von Polyacrylamid und TentaGel C 3 Bei Peptidsynthese Schutz von Seitenketten per Fmoc Kupplung als Ester Abspaltung mit mittelstarken Säuren (z. B. 50% TFA in Dichlormethan): + TFA - + - TFA TFA - C 2 + +
- 13 - ink-amid-linker Säurelabiler Carbonsäureamid-Linker Abspaltung der Fmoc-Gruppe mit Piperidin Abspaltung des Peptids vom Support mit mittel starken Säuren (z. B. 50% TFA in Dichlormethan) Me Me
- 14 - Sieber-Linker Als säurelabiler Linker für Verwendung von Fmoc-basierter Peptidsynthese entwickelt Spaltung mit verd. Säure (1% TFA in Dichlormethan) Ergibt terminales Amid + TFA - TFA + TFA - + 2
- 15 - Controlled pore Glass CPG Poröses Glas mit definierter Porengröße als Träger Funktionalisiert mit langkettigen Alkylaminen Wichtigster Träger für DA- und A-Synthese Starr, schwillt nicht Chemisch stabil von p1 bis 14, thermisch stabil Große unregelmäßig geformte berfläche Geringe Dichte an funktionellen Gruppen Polare berfläche Labil gegenüber Fluorid ohe Kosten
- 16 - Soluble supports Einsatz löslicher Polymerträger -> liquid phase synthesis Versuch, positive Eigenschaften der Synthese in Lösung mit denen der Festphasensynthese zu verbinden Abtrennung meist durch Ausfällen Wichtigste Vertreter: unvernetztes Polystyrol (PS), Polyvinylakohol (PVA) und Polyethylenglycol (PEG) m n n n Cl 2 C Abkürzung PS PVA PEG Ausfällen mit Wasser aus DMF Me aus C 2 Cl 2 Diethylether aus C 2 Cl 2
- 17 - Safety catch linker Linker gegenüber breitem Spektrum an eaktionsbedingungen inert ach Aktivierung ist Produkt unter milden Bedingungen abspaltbar F F S 2 F F F S I C 2 C i - P r 2 E t 2 3 1 2 3 1 - S C 1
- 18 - Traceless Linker ach Abspaltung des Linkers kein est (funkt. Gruppe) im Molekül C 3 Si C 3 Cl 1) 1 Äq K 2) 2 Äq t-buli 3 C C 3 Si Boc 3) Br Boc Cl Cl 2 1 Bu 4 F 3 C C 3 Si 2 1 TF 3 3
- 19 - Photolabile Linker Abspaltung des Linkers durch Licht Einfach steuerbar rthogonal zu vielen Schutzgruppen C 3 C 3 5 Me C 3 2 hν C 3 C 3 5 92%
- 20 - Zusammenfassung esin als makromolekulare Schutzgruppe, meist in Form von Beads ohe einheit, gute Ausbeuten durch Überschuss Einfache Aufarbeitung durch Waschen und Filtrieren ptimierte Synthesestrategien (Schutzgruppen) und Trägermaterialien erforderlich Sehr hohe Ausbeuten in jedem Schritt nötig Wichtige Zielmoleküle: Peptide DA/A (ligonucleotide) ligosaccharide Grundlage für die kombinatorische Chemie
- 21 - Literatur D. J. udson, J. Comb. Chem. 1999, 1, 333. D. J. udson, J. Comb. Chem. 1999, 1, 403. D. J. Gravert, K. D. Janda, Chem. ev. 1997, 97, 489. F. X. Woolard, J. Paetsch, J. A. Ellman, J. rg. Chem. 1997, 62, 6102. D. L. Whitehouse, S.. Savinov, D. J. Austin, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7851.. K. Terret, Kombinatorische Chemie, Springer, Schwabach, 1998. G. Barany, M. Kempe in A Practical Guide to Combinatorial Chemistry (rsg: A. W. Czarnik, S.. DeWitt), American Chemical Society, Washington D.C., 1997, 51. W. Bannwarth in Combinatorial Chemistry (rsg: W. Bannwarth, B. inzen), Wiley-VC, Weinheim, 2006, 33. novabiochem Catalog, Merck, Darmstadt, 2002.
Mechanismus der Spaltung: - 22 - Photolabile Linker + - + - + - + - Me hν Me Me Me + + Me Me Me -