Springer-Lehrbuch
Bernhard Kleine Winfried G. Rossmanith Hormone und Hormonsystem Eine Endokrinologie für Biowissenschaftler Mit 82 Abbildungen und 21 Tabellen 123
Dr. Bernhard Kleine Medizinische Universitätsklink Freiburg Abteilung Hämatologie/Onkologie Labor Nothnagel Hugstetterstraße 55 79106 Freiburg E-mail: bernhard.kleine@uniklinik-freiburg.de Professor Dr. Dr. med. habil. Winfried G. Rossmanith Diakonissenkrankenhaus Karlsruhe Rüppurr Diakonissenstraße 26 76199 Karlsruhe E-mail: rossmanith@diak-ka.de Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. ISBN 978-3-540-37702-3 Springer Berlin Heidelberg New York Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer ist ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2007 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Dr. Dieter Czeschlik, Heidelberg Redaktion: Stefanie Wolf, Heidelberg Satz: Druckfertige Vorlagen der Autoren Herstellung: LE-TEX Jelonek, Schmidt & Vöckler GbR, Leipzig Einbandgestaltung: WMXdesign, Heidelberg Umschlagabbildung: links: Androstan-Rezeptor (B. Kleine), rechts: Hypophyse (Breckwoldt M, Neumann F, Bräuer, H (Hrsg) (1991) Exempla endokrinologica: Bildatlas zur Physiologie und Morphologie des endokrinen Systems, Bd. 1. Med Service, München) Gedruckt auf säurefreiem Papier SPIN 11776727 29/3100YL - 5 43210
Vorwort Mit diesem Buch dokumentieren wir, wie in den letzten 20 Jahren in der Endokrinologie Gen- und Antikörpertechnologie auf breiter Front Einzug gehalten haben. Wo Schally und Guillemin noch Tonnen von Schweinehypothalami zur Gewinnung von TRH oder GnRH benötigten, wird heute Endokrinologie mit Mikromethoden, mit PCR und mit monoklonalen Antikörpern betrieben. Faktoren wurden zu Hormonen, seit sie kloniert und sequenziert wurden, was für fast alle Hormone gilt. Langsam werden aber auch die Grenzen der Gentechnologie deutlich: Es gibt den Reiz nicht mehr, ein neues Gen zu klonieren, da alle menschlichen Gene identifiziert sind. Es wird daher wichtig, die zeitliche und räumliche Ordnung von Genaktivitäten zu studieren, bei der Embryonal-Entwicklung, bei der Organreifung und nicht zuletzt bei der endokrinen Steuerung. Unser Buch spiegelt auch im Aufbau diese Entwicklung wider: Wir befassen uns zuerst mit der Biochemie und in Ansätzen der Molekularbiologie der Hormone, der Funktion der hormonbildenden Enzyme und mit den Hormonrezeptoren und ihren Charakteristika. Nach der Behandlung der endokrinen Organe und Zellen wenden wir uns den speziellen endokrinen Regulationsmustern zu, bei denen es gerade auf diese zeitliche und räumlich regulierte Genexpression und Hormonfreisetzung ankommt. Mit Abschnitten über Rhythmen der Hormonfreisetzung und über die Evolution von Teilen des endokrinen Systems leiten wir dann über in den Abschnitt Medizin und Hormone, wo wir vor allem die molekularen und genetischen Ursachen endokriner Krankheiten vorstellen. Ein Schlusskapitel über Doping beschließt das Werk. Ein weiterer Aspekt des modernen Lebens prägt dieses Buch: das Internet. Ohne den freien Zugriff auf die Pubmed-Datenbank, auf viele Zeitschriften, die ihre Artikel im Internet frei zugänglich machen, ohne Kontakte zu anderen Forschern per Email wäre dieses Buch nicht entstanden. Auch Suchdienste wie Google oder die wikipedia haben immer wieder her halten müssen, wenn z.b. englische anatomische Bezeichnungen in lateinische Vokabeln übersetzt werden mussten.
VI Vorwort Für dieses Buch wurde freie Software zum Schreiben und zur Anfertigung von Bildern eingesetzt: Emacs, Gimp und Inkscape, Rasmol, Openoffice und Latex. Für die Beratung bei komplizierten Satzproblemen möchten wir allen herzlich danken, die uns unterstützt haben. Unser Dank geht an die Kollegen und Verlage, die uns ihr Bildmaterial zur Verfügung gestellt haben. Besonderer Dank geht an Professor Radivoj Krstic, aus dessen Buch Human Microanatomy wir frei zitieren durften. Auch Herrn Hugo Heikenwälder und dem Springer-Verlag ganz herzlichen Dank! Dieses Buch ist nach einem Skript entstanden, das unsere Kurse und Vorlesungen an der Universität Karlsruhe begleitet hat. Allen Studenten, Mitarbeitern und Lesern danken wir ganz herzlich für die produktive Kritik, die uns dann auch dieses Buch gestalten ließ. Für unzählige Hilfen, Ratschläge und Ermunterungen geht ein besonderes Dankeschön an Professor Hubertus Jarry. Auf Seiten des Springer-Verlages hat sich Frau Stefanie Wolf um dieses Buch verdient gemacht. Herr Holzwarth hat sich mit dem Satz auseinander gesetzt. Ihnen beiden gebürt ein großes Lob. Ohne das Verständnis der Familien, ohne die kritische und aufmunternde Begutachtung der ersten Entwürfe, ohne die Geduld von Frauen und Kindern, die alles das haben durchführen müssen, wozu die Papas keine Zeit hatten, hätte dieses Werk nie ausreifen können. Dafür bedanken wir uns auch an dieser Stelle. Freiburg, Karlsruhe im Dezember 2006 Bernhard Kleine, Winfried Rossmanith
Inhaltsverzeichnis Teil I Vorbemerkungen 1 Einführung................................................... 3 2 Zur Geschichte der Endokrinologie............................ 5 2.1 Altertum................................................. 5 2.2 Neuzeit.................................................. 6 2.3 Moderne................................................. 6 2.4 Aktuelle Probleme........................................ 7 2.5 Tabellarischer Überblick................................... 8 Teil II Biochemie von Hormonen Ein Ausflug in die Grundlagen 3 Hormone eine Definition.................................... 13 3.1 Das Wesen des Hormonsystems............................ 13 3.2 Was ist ein Hormon?...................................... 13 3.2.1 Hormonwirkung = endokrin........................ 14 3.2.2 Neurotransmitter................................... 15 3.2.3 Zytokine und Lymphokine.......................... 15 3.2.4 Prostaglandine und Tromboxane.................... 16 3.2.5 Pheromone........................................ 16 3.3 Was charakterisiert das Hormonsystem?.................... 16 3.4 Hierarchie im Hormonsystem.............................. 17 4 Drei Typen von Hormonen.................................... 19 4.1 Protein/Peptid-Hormone.................................. 21 4.1.1 Translation......................................... 21 4.1.2 Post-translationale Modifizierung Hormonreifung... 23 4.1.3 Peptidhormone des Hypothalamus und des Gehirns.. 29 4.1.4 Hormone der Adenohypophyse..................... 38
VIII Inhaltsverzeichnis 4.1.5 Hormone der Neurohypophyse..................... 47 4.1.6 Regulatoren des Zuckerhaushaltes................... 50 4.1.7 Leptin............................................. 54 4.1.8 Ghrelin............................................ 55 4.1.9 Hormone des Verdauungstraktes.................... 56 4.1.10 Nichtsteroidale Regulatoren der Reproduktion....... 62 4.1.11 Weitere Neuropeptide.............................. 63 4.1.12 Angiotensine und Renin............................ 65 4.1.13 Peptidhormone bei Invertebraten.................... 66 4.2 Steroid-Hormone......................................... 67 4.2.1 Steroidogene Enzyme............................... 70 4.2.2 Geschlechtshormone............................... 76 4.2.3 Kortikoide......................................... 78 4.2.4 Steroide im Gehirn................................. 81 4.2.5 Andere Steroidhormone............................ 82 4.2.6 1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3 (Kalzitriol).............. 84 4.3 Abkömmlinge von Aminosäuren........................... 88 4.3.1 Katecholamine..................................... 88 4.3.2 Thyroxin das Schilddrüsenhormon................. 90 4.3.3 Melatonin......................................... 94 5 Hormonrezeptoren............................................ 97 5.1 Kernrezeptoren........................................... 98 5.2 Rezeptoren mit sieben Membranbereichen.................. 100 5.2.1 Guanosin-Triphosphat (GTP) bindende Proteine..... 102 5.2.2 Rezeptor-G-Protein-Wechselwirkung................ 104 5.2.3 Ziele von G-Proteinen.............................. 105 5.2.4 Somatostatin-Rezeptoren........................... 105 5.3 Rezeptoren mit Tyrosin-Kinase-Aktivität................... 106 5.4 Membran-Rezeptoren mit Serin/Threonin-Kinase-Aktivität.. 108 5.5 Membran-Rezeptoren ohne Kinase-Aktivität................ 108 5.6 Membranständige Steroid-Rezeptoren - noch unbekannt?.... 110 Teil III Hormonphysiologie 6 Bildung, Freisetzung und Wirkung............................ 115 6.1 Wirksame Hormonmengen der HPG-Achse................. 116 7 Organe des Hormonsystems................................... 121 7.1 Überblick................................................ 121 7.2 Das Hormonsystem im Gehirn............................. 122 7.2.1 Der Hypothalamus................................. 122 7.2.2 Der Hypophysenstiel............................... 125 7.2.3 Die Hypophyse.................................... 125
Inhaltsverzeichnis IX 7.2.4 Die Zirbeldrüse.................................... 130 7.2.5 Die Schilddrüse.................................... 130 7.3 Die Nebennieren.......................................... 133 7.3.1 Die Nebennierenrinde.............................. 135 7.3.2 Das Nebennierenmark.............................. 136 7.4 Endokrine Zellen des Magen-/Darmtraktes................. 137 7.4.1 Der Magen......................................... 137 7.4.2 Der Zwölffinger- und Dünndarm.................... 138 7.5 Langerhans sche Inseln des Pankreas....................... 141 7.6 Endokrine Zellen in der Niere............................. 141 7.7 Die Gonaden............................................. 143 7.7.1 Entwicklung der Keimdrüsen....................... 143 7.7.2 Die männlichen Keimdrüsen Hoden................ 144 7.7.3 Die weiblichen Keimdrüsen - Ovarien................ 146 8 Regulationsmuster............................................ 149 8.1 Rückkopplungen......................................... 150 8.2 Regelkreise............................................... 151 8.2.1 Belastung und Stress................................ 151 8.2.2 Kalziumstoffwechsel............................... 154 8.3 Regulation der Fortpflanzung.............................. 156 8.4 Zuckerstoffwechsel....................................... 163 8.4.1 Wo kommt der Blutzucker her?...................... 163 8.4.2 Regulatoren und Stellgrößen........................ 163 8.4.3 Glukose-abhängige Genexpression in der Leber....... 163 8.4.4 Glukose-abhängige Insulinsekretion im Pankreas..... 165 8.4.5 Insulin-abhängige Vorgänge......................... 165 8.4.6 Glukagon und Erhöhung des Blutzuckers............ 165 8.5 Appetit und Hunger...................................... 166 8.6 Wachstum................................................ 171 8.6.1 Wachstumsfugen................................... 172 8.6.2 Verschiedene Zonen in den Wachstumsfugen......... 172 8.6.3 Hormonelle Regulation............................ 172 8.7 Regulation von Blutdruck, Osmolarität und Blutvolumen.... 176 8.7.1 Verschachtelung mehrerer Steuerkreise.............. 176 8.7.2 Osmorezeptoren an der Blut/Hirnschranke.......... 177 8.7.3 Angiotensin II-Rezeptoren an der Blut/Hirnschranke. 179 8.7.4 Arginin-Vasopressin-Freisetzung in der Neurohypophyse................................... 179 8.7.5 Die Rolle von Oxytozin............................. 181 8.7.6 Durst und das Hormonsystem des Gehirns........... 181 8.7.7 Biochemie der Wasser- und Natrium-Rückresorption.. 181
X Inhaltsverzeichnis 9 Endokrine Musik: Sekretionsrhythmen........................ 183 9.1 Ein universeller Rhythmusgeber........................... 184 9.2 Zirkadiane Rhythmen (Pulsfrequenz 24 Std. ± 2)............ 188 9.3 Ultradiane Rhythmen (Pulsfrequenz weniger als 22 Std.)..... 188 9.4 Jährliche Rhythmen....................................... 191 10 Evolution der Hormonbildung................................. 195 10.1 Arbeitsteilung............................................ 197 10.2 Evolution der Neuropeptidhormone....................... 198 10.3 Evolution der Glykoprotein-Hormone...................... 199 10.4 Insulin und Insulin-ähnliche Proteine...................... 199 10.5 Evolution der CYP-Enzyme und der Steroid-Hormone....... 200 10.6 Katecholamin-Evolution................................... 202 Teil IV Medizin und Hormone 11 Krankheiten des endokrinen Systems.......................... 205 11.1 Defekte des ZNS/Hypothalamus.......................... 207 11.1.1 Kallmann-Syndrom................................ 207 11.1.2 Craniopharyngiome................................ 207 11.2 Hypophysen-Schäden..................................... 208 11.2.1 Genetische Ausfälle................................ 208 11.2.2 Hypophysen-Tumoren.............................. 209 11.2.3 Störungen des Wasserhaushaltes.................... 211 11.3 Schilddrüsenkrankheiten.................................. 212 11.4 Störungen der endokrinen Pankreasfunktion................ 213 11.4.1 Tumoren........................................... 213 11.4.2 Diabetes mellitus................................... 213 11.5 Nebennierenstörungen.................................... 214 11.5.1 Kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH)............ 214 11.5.2 Hyperkortisolismus................................ 216 11.5.3 Katecholamin-ausscheidende Tumoren............... 216 11.5.4 Autoimmune Adrenalitis (Morbus Addison)......... 217 11.5.5 Aldosteron-Störungen.............................. 217 11.6 Multiple Endokrine Neoplastische Syndrome............... 218 11.7 Fertilitätsstörungen und Organdefekte der Reproduktionsorgane..................................... 218 11.7.1 Gendefekte mit Auswirkungen auf die Bildung von Geschlechtsorganen................................ 220 11.7.2 Gendefekte, die Hypothalamus und Hypophyse beeinflussen....................................... 223 11.7.3 Gendefekte bei GnRH-R, bei Gonadotropin-Bildung und -Erkennung.................................... 223
Inhaltsverzeichnis XI 11.7.4 Gendefekte mit Auswirkungen auf die Bildung von Steroid-Hormonen................................. 224 12 Leistungssteigerung legal und illegal......................... 227 12.1 Anabole Steroide......................................... 228 12.2 Beta-2-Agonisten......................................... 229 12.3 Peptidhormone........................................... 230 12.3.1 Gonadotropine..................................... 230 12.3.2 Kortikotropin...................................... 230 12.3.3 Wachstumshormon und IGF........................ 230 12.3.4 Freisetzungshormone aus dem Hypothalamus........ 231 12.4 Beta-Blocker.............................................. 231 12.5 Erythropoietin............................................ 232 Teil V Anhang 13 Ergänzungen................................................. 235 13.1 Glossar.................................................. 235 13.1.1 Aminosäuren...................................... 241 13.2 Rasmol-Skripte........................................... 246 13.2.1 Glykoprotein-alpha-Kette........................... 246 13.2.2 HCG.............................................. 246 Literaturverzeichnis............................................... 249 Sachverzeichnis................................................... 255
Abkürzungsverzeichnis 3D dreidimensional AS Aminosäuren AANAT Arylalkylamin-N-Acetyltransferase ACE Angiotensin-konvertierendes Enzym ACTH Adrenokortikotrophes Hormon AgRP agouti-related peptide AMH Anti-Müller-Hormon ANP Atrial-natriuretisches Peptid AR Androgen-Rezeptor ASMT Acetyl-Serotonin-O-Methyl-Transferase ATP Adenosin-Tri-Phosphat AVP Arginin-Vasopressin BP Basenpaare bhlh basische Helix-Schleife-Helix-Motiv BMAL brain and muscle ARNT-like protein 1 BMP bone morphogenic protein C-terminal Carboxy-terminal CAH Kongenitale Nebennieren-Hyperplasie camp zyklisches Adenosin-Mono-Phosphat CBG Kortisol-bindendes Globulin CBP CREB-bindendes Protein CC chief/clear cells CCK Cholezystokinin CG Choriongonadotropin cgmp zyklisches Guanosin-Mono-Phosphat CGrP calcitonin-gene related peptide CKIε Casein-Kinase Type 1 (epsilon-untereinheit) CL Corpus luteum CO Cumulus oophorus CPHD combinded pituitary hormone deficiency CR Kortisol-Rezeptor CRE camp-reaktives Element CREB CRE-bindendes Protein CRH Kortikotropin-releasing Hormon
XIV Abkürzungsverzeichnis CRY CT CTFR CYP DAG DBP DDT DHEA DHT DJ DNS DOPA ENS EPO ER ERB FC FGF FSH G-CSF G-Protein GABA GC GCG GH GHRH GHS-R GIP GK GLC Glc Glc6P Glc6Pase GLP GluT GnRH GPcR GR GRP GRPP GTP hcg HDL HIOMT HLA HPAA HPGA HPTA Kryptochrom Kalzitonin Chlorid-Kanal (cystic fibrosis related protein) Cytochrom-P450-Monoxygenase Diacetyl-Glycerin Vitamin-D 3 -bindendes Protein Dichlordiphenyltrichlorethan Dihydroepiandrosteron Dihydro-Testosteron Dejodase Desoxyribonukleinsäure Di-Hydroxy-ortho-Phenyl-Alanin Enterisches Nervensystem Erythropoietin Östrogen-Rezeptor Thyroxin/Tri-Jodo-Tyronin-Rezeptor Follikel-Zellen Fibroblasten-Wachstumsfaktor Follikel-stimulierendes Hormon Kolonie-stimulierender Faktor aus Granulozyten GTP/GDP-bindendes Protein γ-amino-buttersäure Granulosa-Zellen Glukagon Wachstumshormon Wachstumshormon-releasing Hormon growth-hormone secretagoue receptor Gastro-Inhibitorisches Peptid Glukokinase Granulosa-Luteal-Zellen Glukose Glukose-6-Phosphat Glukose-6-Phosphatase Glukogon-ähnliches Peptid Glukose-Transproter Gonadotropin-releasing Hormon, LH-releasing-Hormon, FSH-releasing Hormon G-Protein-gekoppelter Rezeptor Glukokortikoid-Rezeptor Gastrin-releasing Peptid Glizentin-ähnliches Peptid Guanosin-Tri-Phosphat humanes Choriongonadotropin high density lipoprotein Hydroxyindol-O-Methyl-Transferase Humanes Lymphozyten-Antigen hypothalamisch-hypophysär-adrenale Achse hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse hypothalamisch-hypophysär-thyroidale Achse
Abkürzungsverzeichnis XV HSD 5-HT HZ ICER IGF IGFBP Ihh IL-1 ILP Ins-R Kal Kb kda LC LDL LPH LH MC-R MEN MR mrns MSH MTC N-terminal NA NAD NADP N-CAM NGF NH NPY OB-R OC OMIM OXT PAM PAS PC PDB PDGF PEPCK PER PKA PM POMC PP PRL PTH PTHrP Hydroxy-Steroid-Dehydrogenase Hydroxy-Tryptamin, Serotonin Hypertrophe Zone inducible camp-early response Protein Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor IFG-bindendes Protein indian hedgehog- Protein Interleukin-1 Insulin-ähnliches Peptid Insulin-rezeptor Kallman-Syndrome-Protein Kilobasen Kilodalton Locus coeruleus low density lipoprotein Lipokortin Luteinisierendes Hormon MSH-Rezeptor, Melanokortin-Rezeptor Multiple endokrine Neoplasie Mineralokortikoid-Rezeptor Boten-RNS Melanozyten-stimulierendes Hormon medulläres Schilddrüsen-Karzinom Amino-terminal Noradrenalin, Norepinephrin Nikotin-Amid-Dinukleotid Nikotin-Amid-Dinukleotid-Phosphat Neuronales Zelladhäsionsmolekül Nerven-Wachstums-Faktor Neuro-Hypophyse, Hypophysen-Hinterlappen, Lobus nervosus Neuropeptid Y Leptin-Rezeptor Oxyphile Zellen Online Mendelian Inheritance in Man Oxytozin Peptidyl-Glycin-alpha-amidierende Monoxygenase PER-ARNT-Sim-Domäne Prohormon-Konvertase Brooklyn Proteindatenbank Wachstumsfaktor aus Thrombozyten Phosphoenolpyruvat-Carboxy-Kinase Period-Protein Protein-Kinase A Plasmamembran Proopiomelanokortin Pankreatisches Polypeptid Prolaktin Parathormon Parathormon-ähnliches Peptid
XVI Abkürzungsverzeichnis PYY Protein-Tyrosyl-Tyrosin rer rauhes Endoplasmatisches Retikulum RET Rezeptor-Protein-Tyrosinkinase, Protoonkogen RNS Ribonukleinsäure RZ Ruhezone SCC side-chain-cleavage, Seitenketten-spaltende Monooxygenase: CYP11A1 ser smooth, glattes ER SG stratum granulosum SGLT Natrium-Glukose-Co-Transporter SH2 src-homologe Domäne 2 SNARE soluble N-ethylmaleimide sensitive factor attachment receptor SP Substanz P SRC Rous-Sarkoma-Virus-Onkogen SRDa 5-α-Reduktase SRIF Somatostatin SRY sex region Y Gen StAR steroid acute regulatory Protein STAT signal transducer and activator of transcription STH Somatotropin, Wachstumsfaktor T 3 Tri-Jodo-Thyronin T 4 Thyroxin TGF Transformierender Wachstumsfaktor TLC Theka-Luteal-Zellen TPO Schilddrüsenperoxidase TR T 3 /T 4 -Rezeptor TRH Thyrotropin-releasing Hormon TSH Schilddrüsen-stimulierendes Hormon VLDL very light-density lipoprotein VIP vaso-aktives, intestinales Peptid WZ Wachstumszone ZNS zentrales Nervensystem