Definitionen DCM Primäre Formen: DCM ARVC DCM, Altes und Neues Dr. Sabine Riesen (PhD, Dipl. ECVIM-CA) Dr. Mato Markovic Veterinärmedizinische Universität Wien Sekundäre Formen: Hypothyreoidismus Taurin- und/oder Carnitinmangel Infolge Volumen- oder Drucküberladung Tachykardie induziert Medikamente induziert (zb Doxorubicin) 2 Ursachen von DCM Pathophysiologie Familiär/ genetisch Viral Immunmediiert Metabolisch Diät Myokardiale Kontraktilität Endsystolisches Volumen Schlagvolumen Enddiastolisches Volumen Dehnung des Ventrikels Replikation der Sarkomere Systolische Dysfunktion Einheitlicher Phänotyp Nachlast & BD Exzentrische Hypertrophie DCM Aktivierung RAAS Systems Sympathikus Blutvolumen Herzfrequenz 3 4 Dr. Sabine Riesen 1
Canine DCM Klinische Symptome Primäre Herzmuskelerkrankung welche durch Dilatation und systolische Dysfunktion einer oder beider Ventrikel gekennzeichnet ist Bei den meisten Hunden familiär / genetisch Häufigste Erkrankung bei grossen Hunderassen Rassen: Dobermann (autosomal dominant) Boxer (autosomal dominant) Riesenrassen: Doggen, Bernhardiner, Irish Wolfshund, Neufis American Cocker Spaniel (Taurin) Dalmatiner 5 Leistungsschwäche Schwacher, ev unregelmässiger Puls; Pulsdefizit 3. Herzton Systolisches Herzgeräusch (MI) Arrhythmie, Tachyarrhythmie Synkopen Plötzlicher Herztod CHF (links-, rechts-, oder biventrikulär): Dyspnoe, Husten, Inappetenz, Aszites 6 Histologie Arrhythmien 2 Histopathologische Formen der DCM: Wellenförmige Anordnung der Myofibrillen (wavy fibers) Riesenrassen Vorhofflimmern 80% der Riesenrassen 30% der Dobermänner Ventrikuläre Tachykardien Sehr häufig beim Dobermann und Boxer Ursache für Synkopen und plötzlicher Herztod Fettinfiltration (fatty fibers) Boxer Dobermann Bradyarrhythmien Selten Ursache für plötzlichen Herztod Im terminalen Stadium 8 Dr. Sabine Riesen 2
1 Jahres Prognose DCM beim Dobermann 1 yr 1 yr 0.40 November 2007 1 yr 1 yr 10 DCM beim Dobermann EKG beim Dobermann Familiär Mittelalte Hunde M >> W Lange präklinische Phase ( okkulte DCM ) Arrhythmien (VES, Vorhofflimmern) Synkopen, plötzlicher Herztod 3 Phasen: Normales Herz Genetische Prädisposition Okkulte Phase Keine klin. Symptome Phase III klin. Symptome 11 Sinusrhythmus / Sinustachykardie Selten Vorhofflimmern Linksventrikuläre Extrasystolen LVH ST-Absenkung 12 Dr. Sabine Riesen 3
DCM Röntgen Kardiomegalie, vergrösserter LA CHF 13 14 DCM Echokardiographie DCM Echokardiographie Dilatation LA und LV mit Abnahme der Wanddicke LV systolische Dysfunktion Freie Wand ist meist stärker betroffen als das Septum Folgeerscheinung: MI Mitralklappen erscheinen normal Restriktive LV Füllung Ev pulmonale Hypertension 15 16 Dr. Sabine Riesen 4
DCM Therapie DCM Therapie ACE-Hemmer: Zeit bis CHF um 25% länger => Einsatz schon im frühen Stadium sinnvoll Pimobendan: bei systolischer Dysfunktion Furosemid: bei Hunden im CHF 18 DCM Antiarrhythmika DCM Defibrillation Vorhofflimmern: Digoxin (0.22 mg/m2 2xtäglich resp 0.01mg/kg), bei verbleibender Tachykardie mit Diltiazem (2-8 mg/kg/tag) oder Betablocker (Carvedilol) kombinieren VES, ventrikuläre Tachykardien: Mexiletin oder Sotalol, eventuell Kombination Mexiletin und Atenolol Amiodaron für schwerste ventrikuläre Tachyarrhythmien (CAVE: Hepatotoxisch) Dr. Sabine Riesen 5
DCM Prävalenz DCM Screening Alter Krank 1 bis 2 Jahre 3,3 % 2 bis 4 Jahre 9,9 % 4 bis 6 Jahre 12,5 % 6 bis 8 Jahre 43,6 % Über 8 Jahre 44,1 % Kumulative Prävalenz: 58,2 % Zur Zeit ist die Holter Untersuchung die beste Screening Methode VES: > 50/24 h sind verdächtig. Dies insbesondere wenn Couplets, Triplets oder Runs vorhanden sind. Ab dem 2-3. Lebensjahr wir eine jährliche Holter- Untersuchung empfohlen ctni: Nur als zusätzlicher Test, kein Ersatz für die konventionellen Methoden (Sensitivität 79%, Spezifität 87%) 21 22 DCM Screening DCM beim Am Cocker Spaniel NT-proBNP: Kann bereits im okkulten Stadium oder bei Hunden mit VES erhöht sein Echo: Erst bei strukturellen Veränderungen diagnostisch Gentest: fraglich ob nur 1 Gendefekt für die Erkrankung verantwortlich ist 23 24 Wess et al. AJVR, Vol 72, No. 5, May 2011 Dr. Sabine Riesen 6
DCM beim Cocker Spaniel Cocker Spaniels und Dobermann Ausgewachsene Hunde Lange präklinische Phase Supraventrikuläre Arrhythmie / AV-Block CHF (links oder rechtsseitig) Gute Prognose (2-7 Jahre) Eine Serie (n= 14) Amerikanischer Cocker Spaniels hatten Zeichen von DCM und erniedrigte Taurin-Spiegel im Serum Cocker on Placebo Cocker on Pimo Doberman on Placebo Doberman on PImo. 0 200 400 600 800 Reihe1 25 Double-blind placebo controlled trial: Luis-Fuentes et al. 1998, Proc 41 st BSAVA congress, p. 284 DCM beim Irish Wolfhound DCM beim Irish Wolfhound Häufig (ca 25%) Adulte Hunde Lange präklinische Phase Langsames Vorhofflimmern ( lone Afib ) Kann sich später zu DCM entwickeln Im Spätstadium CHF: ca Pleuraerguss, oft Chylus Gute Prognose Elektrische Konversion des Vorhofflimmern möglich, bringt jedoch längerfristig keinen Vorteil 27 28 Dr. Sabine Riesen 7
Langsames Vorhofflimmern DCM bei der D. Dogge 29 30 DCM bei der D. Dogge ARVC beim Boxer Familiär gehäuftes Auftreten Vermehrt bei Rüden X-Chromosom gebundener rezessiver Erbgang Zeigen oft Vorhofflimmern bevor sie später die dilatative Form der DCM zeigen Im Gegensatz zum I. Wolfhound zeigen die Deutschen Doggen die tachykardie Form des Vorhofflimmerns 31 32 Dr. Sabine Riesen 8
ÖGT Abendseminar 2. Feb 2012 DCM Altes und Neues 2/3/2012 Arrhythmogene KMP Boxer Primäre Herzmuskelerkrankung welche gekennzeichnet ist durch: Variables klinisches Erscheinungsbild mit langer okkulter Phase RV Tachyarrhythmien Synkopen Plötzlicher Herztod (ca 1/3 aller Hunde) Atrophy der Myozyten mit fibrös-fettiger Infiltration (fibro fatty infiltration) in der RV freien Wand Systolische Dysfunktion des rechten Ventrikels Rechtsherzversagen EKG 33 EKG 34 ARVC Stadien Die ARVC beim Boxer lässt sich ebenfalls in 3 Stadien einteilen: Stadium 1: asymptomatisch mit VES Stadium 2: VES mit Synkopen Stadium 3: systolische Dysfunktion mit VES Unterschied zur klassischen DCM die systolische Volumenüberladung mit systolischer Dysfunktion tritt erst im Endstadium auf. 35 Dr. Sabine Riesen 36 9
ARVC Screening ARVC Therapie Zur Zeit ist die Holter Untersuchung die beste Screening Methode VES: > 100/24 h sind verdächtig. Dies insbesondere wenn Couplets, Triplets oder Runs vorhanden sind. EKG: Hauptausschlag der VES in Ableitung II sind positiv (VES vom RV ausgehend) Echo: Erst bei strukturellen Veränderungen diagnostisch MRI: Zu teuer, Anforderungen an das MRI, Tiere müssen in Narkose untersucht werden Gentest: Fraglich ob nur 1 Gendefekt für die Wann: Bei > 1 000 VES/24h oder Synkopen Was: - Antiarrhythmisch: SPAM S = Sotalol P = Procainamid, Propafenon A = Amiodaron, Atenolol M = Mexiletin (meist in Kombi mit Sotalol) - Systolische Dysfunktion Pimobendan Ziel: Reduktion der VES im Holter um ca 80% plus: Ω 3 FS Verbesserung der klinischen Beschwerden 37 38 Erkrankung verantwortlich ist Prognose Biomarker Gut, oft über Jahre asymptomatisch Ausgenommen bei Hunden mit CHF Plötzlicher Herztod ist häufig im Endstadium (ungeachtet der antiarrhythmischen Therapie) 39 40 Dr. Sabine Riesen 10
Kardiovaskuläre Biomarker Kardiotroponine Leakage markers Kardiotroponine (ctni und ctnt) Myoglobin CK AST LDH 1 und 2 Functional markers Natriuretische Peptide (BNP und ANP) Endothelin-1 Epinephrin, Norepinephrin Renin, AT II, Aldosteron TNF-α 3 verschiedene Troponine: ctni, ctnt, ctnc Aktin Myosin 41 42 Kardiotroponine ctni & T Hohe Spezifität (> 99%) Ca 2-8% in Zytosol, und 92-98% gebunden Dh biphasische Freisetzung bei Zellschädigung Erhöhung kann nach 4-6 Stunden nach Zellschädigung gesehen werden Halbwertszeit im Blut ca 2 Stunden Struktur von Kardiotroponine ist bei Mensch und Tier sehr ähnlich so dass der gleiche Test verwendet werden kann Kardiotroponine sind häufig erhöht bei primären oder sekundären Herzerkrankung Erhöhte Werte weisen auf eine gegenwärtige Schädigung der Myokardzellen hin Troponine sind erhöht bei Tieren mit CHF. Aufgrund der tiefen Sensitivität ist sein Wert als Screening Methode fraglich Die Analyse kann Hinweise auf die Prognose geben 43 44 Dr. Sabine Riesen 11
Prognose Dobermann Kardiotroponine Grenzwerte c-tni ctni: 0.20 ng/ml (Serum) bei Hd und Ktz Oyama et al, AJVR 2007 45 Hd: Oyama MA et al. JVIM 2004. Ktz: Schober KE et al. TAP 2000. Pfd: Phillips et al. JVIM 2003. Rd: Varga and Schober JVIM 2009. 46 Natriuretische Peptide Natriuretische Peptide Strukturell sehr ähnliche Peptide Haben Schlüsselrolle in der Regulation des Wasser und Salzhaushaltes und der BD Kontrolle inne: Natriuresis Diuresis Synthese in Vorstufen Vorhof: ANP Pre-pro ANP Ventrikel: BNP Pre-pro BNP Vasodilatation Inhibition des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systemes Wirken der Entstehung myokardialer Fibrose (Remodeling) entgegen 47 Pro ANP ANP & NT-proANP Pro BNP (= big BNP) BNP & NT-proBNP 48 Dr. Sabine Riesen 12
ANP BNP Wird in Granulen in den Vorhöfen gespeichert Freisetzung bei Dilatation der Vorhöfe, hoher Herzfrequenz oder akuter Veränderung des Volumens Freisetzung innerhalb 1 Stunde Plasma-Halbwertszeit 1-3 Minuten (instabil ) Deshalb wir routinemässig das Abspaltprodukt das NT-proANP gemessen Diagnostisch weniger gut als NT-proBNP Synthese in den Ventrikel und in den Vorhöfen Muss vor Freisetzung zuerst hergestellt werden Freisetzung infolge Dilatation der Ventrikel und ventrikuläre Hypertrophie Freisetzung: innerhalb 1 Stunde bis mehrere Tage Plasma-Halbwertszeit BNP: 20-22 Minuten, NT-proBNP 60-120 Minuten Ist bei 24C relativ stabil, aber der Zusatz von Protease Inhibitoren wird empfohlen 49 50 BNP Rolle BNP DCM Screening Screening Staging Unterscheidung Respiratorisch vs Kardiogen BNP ctni NT-proBNP: < 600 pmol/l (dog) < 60 pmol/l (cat) ANP Dogs: Oyama MA et al. JAVMA 2008. Cats: Connolly DJ et al. JAVMA 2008. 52 Oyama et al. AJVR (2007). Dr. Sabine Riesen 13
BNP DCM Dobermann Respiratorisch vs Kardiogen 329 Dobermänner Grenzwert von 400 pmol/l Sensitivität von 76% Spezifität von 78% < 400 pmol/l: DCM unwahrscheinlich 400-800: DCM möglich > 800 pmol/l: DCM sehr wahrscheinlich Grenzwerte zur Unterscheidung respiratorisch vs kardiogen bedingt: NT-proBNP: 1,200 pmol/l (dog) 1 220 pmol/l (cat) 2 ACVIM, Montreal, 2009 1 Oyama et al. JVIM (2008) 2 Conolly et al. JVC (2009) 54 Gentests Gentests - Material 1-3 ml EDTA Blut. Die Blutprobe muss hierzu weder zentrifugiert noch eingefroren werden Schleimhautabstrich Kommerzielles Labor: NC State University K. Meurs Preis $51.00/Test 55 56 Dr. Sabine Riesen 14
Gentest Boxer Defekt im Striatin-Gen auf Chromosom 17 Dieser wurde für Boxer in USA validiert, diese haben ein erhöhte Risiko Arrhythmie zu entwickeln. Aussage für europäische Boxer? Striatin Actin % Control 57 non-boxer heterozygot homozygot 58 control ARVC ARVC Gentest Dobermann? Fragen? USA Mutation der Pyruvat-Dehydrogenase- Kinase Isoenzym 4 (PDK-4) auf Chromosom 14 Europa Obige Mutation bisher nicht nachweisbar, dafür aber Mutation auf Chromosom 5 Eignung beider Gentests zz noch unklar 59 60 Dr. Sabine Riesen 15