Fokus: Verpackung Qualifizierung einer Blisterverpackungsanlage Rainer Röcker pester pac automation GmbH, Wolfertschwenden Korrespondenz: Rainer Röcker, Vertriebsleiter Deutschland Süd, pester pac automation GmbH, Hauptstraße 50, 87787 Wolfertschwenden; e-mail: rainer-roecker@pester.com Zusammenfassung Blisterverpackungslinien sind komplexe Maschinen. Der Beitrag beschreibt eine pragmatische und in der Praxis erprobte Vorgehensweise für eine Qualifizierung. Das Konzept orientiert sich an der Industrieempfehlung des GAMP 5. Einleitung In der europäischen Pharmawelt hat sich die Blisterverpackung aufgrund ihrer vielen Vorteile durchgesetzt. Hierzu zählen z. B.:. Schutz vor Untermischung. Schutz vor Feuchtigkeit und mechanischer Beanspruchung. Schutz vor mikrobieller und partikulärer Kontamination. Aufbringung von variablen Daten auch für Track & Trace. Kindersicherung möglich Der Blister dient als Primärverpackung für Tabletten und Kapseln oder als Sekundärverpackung für Spritzen, Ampullen, Vials und Inhaler. Blister bestehen aus einer Tiefziehfolie und einer Deckfolie. Als Material für Tiefziehfolien wird sowohl PVC als auch PVDC, PET und Aluminium verwendet. Jedes Material ist für einen spezifischen Anwendungsfall geeignet. So zeichnet sich Alufolie durch eine gute Dampfsperre aus und schützt das Produkt vor Lichteinfluss. Als Deckfolie kommt meist mit Siegellack versehene Alufolie zum Einsatz. Für Spritzen kann auch Papierfolie verwendet werden. In diesem Fall muss der Blister keinen Blaubadtest bestehen, da er als Sekundärverpackung benutzt wird. Noch vor 25 Jahren waren Blisterverpackungsprozesse sehr überschaubar. Die meisten Prozessschritte waren rein mechanischer Natur und wurden noch über Relais und elektronische Komponenten gesteuert. Heute sieht die Situation anders aus. Industrie-PCs (kombiniert mit einer speicherprogrammierbaren Steuerung), Controller für Servoantriebe, Kamera- und Bedruckungssysteme, elektronische Aufzeichnungen und Unterschriften und nicht zuletzt Track & Trace machen den Blisterverpackungsprozess immer komplexer. Gerade das Thema Fälschungssicherheit von Arzneimitteln stellt die Verpackungswelt vor neue Herausforderungen im Verpackungsprozess. Entsprechend komplex ist auch die Qualifizierung. Dabei ist die richtige Strategie (Validierungsmasterplan) entscheidend für den Erfolg einer Qualifizierung vor allem im Hinblick auf Wirtschaftlichkeit und Behördenkonformität. Die wichtigsten Regularien und Leitlinien, die bei einer Qualifizierung zu beachten sind, zeigt Tab. 1. Mit dem im ICH Q9 beschriebenen risikobasierten Ansatz lassen Rainer Röcker Key Words. Blister. Verpackung. Qualifizierung. Risikobewertung. Lastenheft. Pflichtenheft. Konfigurationsspezifikation. Funktionale Risikobewertung. Konfigurationstest. Funktionaler Test. Test der Lasten Autor Rainer Röcker ist staatlich geprüfter Elektrotechniker und beschäftigt sich seit über 20 Jahren mit der Entwicklung, Programmierung und Qualifizierung von Steuerungssystemen für Pharmaanlagen. Aus mehreren Funktionen bei Lieferanten der Pharmaindustrie kennt er die komplexen GMP- Anforderungen und kann pragmatische Lösungen ableiten. Der Vertriebsleiter Deutschland Süd bei der Firma pester pac automation GmbH in Wolfertschwenden ist seit 2010 im Autorenteam des GMP-BERATERS beim GMP-Verlag. 202 Röcker Qualifizierung einer Blisterverpackungsanlage ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)
sich diese Anlagen inkl. der Automatisierungssysteme wirtschaftlich und behördenkonform qualifizieren. Auch der neue GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice) beschreibt einen risikobasierten Ansatz unter starker Einbeziehung des Lieferanten mit dem Fokus auf folgenden Merkmalen:. Datenintegrität. Produktsicherheit. Patientensicherheit Um Qualifizierungstätigkeiten wirtschaftlich zu gestalten, sollte neben der GMP-Risikoanalyse (Good Manufacturing Practice) schon im Vorfeld definiert werden, welcher Systemklasse nach GAMP 5 die einzelnen Systeme zugeordnet werden (s. Tab. 2). Das hat auch Auswirkungen auf die Lieferantenbewertung und kann entscheidend für die Notwendigkeit eines Vor-Ort-Audits sein. An einer Blisterverpackungsanlage können folgende computergestützte Systeme eingesetzt sein:. Servoantriebe. speicherprogrammierbare Steuerung. Visualisierung. SCADA-Systeme (Supervisory Control and Data Acquisition). Kamerasysteme zu Füllgutüberwachung. OCR-Kamerasysteme (Optical Character Recognition) zur Überwachung variabler Daten. Folienbedruckungssysteme. Bedruckungssysteme für variable Daten Auf die Computersystemvalidierung der einzelnen Systeme wird in diesem Beitrag nicht eingegangen. 2. Qualifizierung nach GAMP 5 Abb. 1 zeigt den im GAMP 5 beschriebenen typischen Verlauf eines Qualifizierungsprojekts nach dem V- Modell. Die einzelnen Schritte werden nachfolgend beschrieben. 2.1 Basisrisikobewertung Der erste Schritt ist die Durchführung einer Basisrisikobewertung, um die Tabelle 1 Regelwerke für die Qualifizierung EU-GMP-Leitfaden Annex 11 Computergestützte Systeme EU-GMP-Leitfaden Annex 15 Qualifizierung und Validierung EU-GMP-Leitfaden Part III Qualitätsrisikomanagement (ICH Q9) ZLG Aide Mémoire 071211 Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle 21 CFR Part 11 GAMP 5 Tabelle 2 Systemklassen nach GAMP 5 Klasse 1 Infrastruktur-Software Klasse 2 nicht besetzt (aus GAMP 4) Klasse 3 nicht konfigurierte Software Klasse 4 konfigurierte Software, z. B. SPS Klasse 5 kundenspezifische Software prinzipiellen Risiken für das Unternehmen und den Prozess zu eruieren und zu definieren. Das beginnt z. B. mit der Frage, ob eine Anlage mit Plattensiegelung oder mit Siegelwalze besser für den Prozess und das Produkt geeignet ist. Aus der Basisrisikobewertung sollte z. B. hervorgehen, welche Kamerasysteme, Onlinedrucker, SPS (Speicher Programmierbare Steuerung) etc. notwendig sind. Speziell Kamerasysteme für die Füllgutüberwachung und die Verifizierung von aufgedruckten Daten stehen hier als kritische Elemente im Fokus. Grundsätzlich muss eine so genannte Gutphilosophie vorhanden sein. Das bedeutet, dass es bei Ausfall einer Komponente zum Maschinenstillstand kommt und die in der Maschine befindlichen Produkte ausgeschleust werden. Die Ergebnisse der Basisrisikobewertung müssen sich im Lastenheft widerspiegeln. 2.2 Lastenheft Das Lastenheft (auch User Requirement Specification URS genannt) ist die Grundlage für die Ausschreibung und Qualifizierung. Hier gilt es, ausreichend Zeit zu investieren, denn die Punkte, die hier vergessen oder nicht beachtet werden, können in späteren Projektphasen nur schwer und/oder mit hohen Kosten nachgeholt werden. Dabei ist auch zu beachten, dass die Angebotsqualität des potenziellen Maschinenlieferanten nur so gut sein kann wie das Lastenheft. Die Praxis zeigt leider häufig, dass Lastenhefte von früheren Projekten kopiert werden und nicht immer zum jeweiligen Anwendungsfall passen. Für den Maschinenlieferanten ist das oftmals schwierig, da er jede Position kommentieren muss. 2.3 Pflichtenheft Im Pflichtenheft sollte der Auftragnehmer jeden Punkt aus dem Lasten- ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Röcker Qualifizierung einer Blisterverpackungsanlage 203
Fokus: Verpackung Abb. 1: Projektverlauf nach dem V-Modell (Quelle: GAMP 5). Tabelle 3 Gegenüberstellung Lastenheft/Pflichtenheft heft kommentieren. Auch Dinge, die evtl. gar nicht erforderlich sind, sollten mit N/A (not applicable oder nicht anwendbar) gekennzeichnet werden. Die Nummerierung der einzelnen Punkte sollte analog zum Lastenheft sein (traceability). Idealerweise werden Lasten und Pflichten in einem Dokument gegenübergestellt. Das macht es einfacher, die Dokumente über den gesamten Projektverlauf hinweg aktuell zu halten. Nr. Anforderung Prozesseigner Lieferanten-Statement Tab. 3 zeigt an einem Beispiel, wie Lasten und Pflichten gegenübergestellt werden können. 2.4 Konfigurationsspezifikation Im GAMP 5 wurde die so genannte Konfigurationsspezifikation einge- 10.2.1 Projektierung des Gesamtsystems Das Gesamtsystem wird im Rahmen der Validierung nach den Empfehlungen des GAMP 5 projektiert. 10.2.4 Installation der Anlage Die Anlage wird anhand der Spezifikation installiert. Notwendige Facharbeiten werden an ausgewiesene Fachleute delegiert. 10.2.5 Erstkalibrierung aller Fühler Alle georderten Fühler werden mit einer Erstkalibrierung sowie einem gültigen Kalibrierzertifikat ausgeliefert. 10.2.6 Inbetriebnahme der Anlage Nach Abschluss der Installation wird die Anlage in Betrieb genommen. Es wird ein SAT(Site Acceptance Test) durchgeführt, um die Qualität der Installation/Inbetriebnahme zu dokumentieren. 10.2.7 kurze Anwenderschulung bei Systemabnahme Im Rahmen der Qualifizierung wird eine Anwenderschulung für max. 8 Personen vor Ort am System vorbereitet und durchgeführt.......... 204 Röcker Qualifizierung einer Blisterverpackungsanlage ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)
führt. Diese beinhaltet die Daten der einzelnen Systemkomponenten. Die Konfigurationsspezifikation hat die früher gebräuchlichen Dokumente der Hardware-Designspezifikation (HDS) und Software-Designspezifikation (SDS) abgelöst. Die Tatsache, dass man die Dokumente bis zum Schluss im Entwurf belassen kann und sich alle variablen Daten wie z. B. Softwareversionen in diesem Dokument befinden, macht die Qualifizierung flexibler und effizienter. Musste man früher auf die Freigabe der Dokumente warten bzw. bereits freigegebene Dokumente wieder ändern, entfällt heute diese Prozedur. Die Konfigurationsspezifikation beschreibt vor allem:. Hardware-Komponenten. Hardware-Versionen. Firmware-Versionen. Software-Versionen. Fühlerbezeichnungen. Alarmgrenzen. Benutzerprofile 2.5 Funktionale Risikobewertung Basierend auf dem Pflichtenheft wird die funktionale Risikobewertung durchgeführt. Es wird entschieden, welche Punkte GMP-kritisch sind und welche Maßnahmen daraus resultieren. Sehr hilfreich ist die Visualisierung der einzelnen Prozessschritte inkl. der Automatisierungskomponenten. Da der Blisterverpackungsprozess aus vielen komplexen und auch thermodynamischen Vorgängen besteht, müssen alle Prozessschritte detailliert untersucht werden. Dadurch stellt man sicher, dass keine Funktionen und Einflussfaktoren vergessen werden. Neben Tests zur funktionalen Prüfung können auch die Erstellung von SOPs (Standard Operating Procedure), Durchführung von Bedienerschulungen und vor allem Testdokumente des Lieferanten als Maßnahmen festgelegt werden. Wurden früher Tests oft mehrfach durchgeführt, können hier Synergien genutzt werden. Es ist sinnvoll, gemäß Anhang 15 zum EU-GMP-Leitfaden FAT-Dokumente (Factory Acceptance Test) formell zu genehmigen und Teile daraus für die Qualifizierung zu verwenden bzw. darauf zu verweisen. Der risikobasierte Ansatz kombiniert mit einer aktiven Lieferantenbeteiligung führt so zu einer wirtschaftlich effizienteren Qualifizierung. Diese Zusammenhänge sind in Abb. 2 schematisch dargestellt. Nach erfolgreichem FAT beim Hersteller und Installation der Anlage beim Betreiber empfiehlt es sich, einen umfangreichen Site Acceptance Test (SAT) durchzuführen. Dieser zeigt, dass die Anlage in ihrer Betriebsumgebung arbeitet und darüber hinaus korrekt mit vor- oder nachgelagerten Anlagen zusammenarbeitet. 2.6 Konfigurationstest (IQ) Der Konfigurationstest ist synonym mit der Installationsqualifizierung (IQ). Geprüft wird gegen die Konfigurationsspezifikation. Typische Tests sind u. a.:. Lieferumfang der Anlage. visuelle Kontrolle der technischen Dokumentation. installierte Software-Versionen und Backup. Hardware-Konfigurationen. Software-Konfigurationen. Medienversorgung wie spezifiziert. Installation der Sensoren mit Bezeichnung. Kalibrierzertifikate etc. Die Tests sollen verifizieren, dass die Anlage gemäß der Spezifikation konfiguriert wurde. 2.7 Funktionaler Test (OQ) Der funktionale Test ist synonym mit der Funktionsqualifizierung (ebenfalls OQ) und resultiert ebenfalls aus der Risikobetrachtung. Er verifiziert die Funktionen gegen das Pflichtenheft. Typische Tests sind u. a.:. Alarmmeldungen. Systemzugriff. Benutzerebenen. Stromausfall. Wiederherstellung der Daten. Datensicherung PROGRAMM 03 2015 COntinuOus GRAnulAtiOn 22. 24. September 2015, Weimar Vortragssprache: Englisch tablet COAtinG 6. 8. Oktober 2015, Binzen Vortragssprache: Englisch VeRfAhRensOPtiOnen der wirbelschicht 27. 29. Oktober 2015, Binzen Vortragssprache: Deutsch tabletten-coating 10. 12. November 2015, Binzen Vortragssprache: Deutsch Pellets And MiCROPellets for ORAl MultiPARtiCulAte dosage forms 24. 26. November 2015, Binzen Vortragssprache: Englisch Information und Anmeldung auf www.ttc-binzen.de ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Röcker Qualifizierung einer Blisterverpackungsanlage 205
Fokus: Verpackung Abb. 2: Modell einer wirtschaftlich effizienten Qualifizierung (Quelle: Maas & Peither AG).. Maschinenstopps. Ausscheiden von Blistern. Vorwarnungen. Einhaltung der Anforderungen des 21 CFR Part 11 2.8 Test der Lasten (Nutzeranforderungen) Mit dem Test der Nutzeranforderungen gegen das Lastenheft schließt sich das V-Modell. Dieser Test stellt sicher, dass das System in den vorgegebenen Grenzwerten sicher und reproduzierbar arbeitet. Hier sollten vor allem die Grenzwerte aller kritischen Parameter überprüft werden, die aus der GMP-Risikoanalyse resultieren. Die Auswertung erfolgt mit Hilfe einer Matrix, um die Abhängigkeit zueinander darzustellen. 3. Fazit Soll eine Blisterverpackungslinie beschafft werden, sind eine gute Planung und eine Vorbereitung der Qualifizierung in jedem Fall nötig. Im Beitrag wird eine mögliche Vorgehensweise beschrieben. Dieses 8- Schritte-Modell hat sich in der Praxis bewährt und orientiert sich am Modell des Industrieleitfadens GAMP 5. Die 8 Schritte sind: 1. Basisrisikoanalyse 2. Lastenheft 3. Pflichtenheft 4. Konfigurationsspezifikation 5. Funktionale Risikobewertung 6. Konfigurationstest 7. Funktionaler Test 8. Test der Lasten Ein Durchführungsbeispiel ist im Detail im GMP-BERATER enthalten. Auszug aus dem GMP-BERATER, Kapitel 13 Verpackung, Maas & Peither AG, GMP-Verlag, Schopfheim (Germany), www.gmp-verlag.de 206 Röcker Qualifizierung einer Blisterverpackungsanlage ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)
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