Tumortypen des Mammakarzinoms

Tumortypen des Mammakarzinoms (Dr. F. von Koch) Invasive Mammakarzinome Allgemeines Die invasiven (in das gesunde Gewebe zerstörend einwachsenden) Mammakarzinome werden entsprechend ihrem mikroskopischen Erscheinungsbild (Pathomorphologie) in verschiedene Untergruppen eingeteilt (siehe unten). Daneben unterscheidet man die so genannten reinen von den gemischten Typen, das heißt, dass ein Tumor Zellen mit unterschiedlichem mikroskopischem Erscheinungsbild enthält. Die verschiedenen Tumortypen unterscheiden sich in ihrer Häufigkeit, dem klinischen und diagnostischen Erscheinungsbild sowie der Prognose und den möglichen Therapieoptionen. Immer wieder wurde versucht, Überlebenswahrscheinlichkeiten in Abhängigkeit vom pathomorphologischen Typ zu berechnen. Dabei ist jedoch zu beachten, dass im Einzelfall Faktoren wie Tumorgrading (Differenzierung), Lymphknotenbefall, Tumorgröße, Hormon- und Her2/neu-Status sowie das Alter der Patientin einen höheren Einfluss auf die Prognose der einzelnen Patientin haben. 1

Daneben ist zu bemerken, dass die hierzu vorliegenden Daten im Wesentlichen vor der breiten Einführung moderner medikamentöser Tumortherapien erhoben wurden. Die hier angegebenen Zahlen sind deshalb immer in Relation zu den anderen Prognosefaktoren zu sehen und lassen nur eine sehr grobe Risikoabschätzung zu. Invasive Karzinome zeigen als klinisches Erscheinungsbild in vielen Fällen einen derben, schlecht verschiebbaren Knoten in der Brust, bei Beteiligung der Haut kann es zusätzlich zu einer Einziehung, Rötung (inflammatorisches Mammakarzinom) oder Orangenhaut-ähnlichen Veränderungen kommen. In vielen Fällen können invasive Karzinome jedoch auch ohne einen tast- oder sichtbaren Befund in der Brust wachsen. Eine Erkennung ist dann nur durch apparative Untersuchungen (Mammographie, Ultraschall, Kernspin-Untersuchung) möglich. 2

Ultraschallbild eines invasiven Mammakarzinoms (dunkler, unscharf begrenzter Befund) mit Darstellung der tumorversorgenden Gefäße (rot) Teilt man die weibliche Brust in vier Quadranten auf (15-Minuten-Schritte auf dem Zifferblatt der Uhr), so zeigt sich eine ungleiche Verteilung der Brustkrebshäufigkeit. In 50% der Fälle liegt der Brustkrebs im oberen äußeren Quadranten, 20% der Erkrankungen treten im Bereich der Brustwarze und deren Umgebung auf. Nur jeweils 10% der Mammakarzinome beginnen in den drei anderen Quadranten. 3

Invasive Mammakarzinome können durch das Einwachsen in Blut- und Lymphbahnen zur Streuung (Metastasierung) in Lymphknoten und entfernte Organe (Knochen, Leber, Lunge, Gehirn, Haut, Auge etc.) führen. Invasiv-duktales Karzinom 40-75% aller Mammakarzinome werden vom Pathologen als sog. Invasiv-duktale Karzinome klassifiziert. In dieser Bezeichnung werden verschiedene mikroskopisch unterschiedliche Karzinome zusammengefasst. Das invasivduktale Karzinom entsteht in vielen Fällen aus der Vorstufe eines nichtinvasiven duktalen Carcinoma in situ (DCIS, siehe nichtinvasive Mammakarzinome). Eine Reduktion des Auftretens invasiv-duktaler Karzinome durch Früherkennung eines DCIS gilt inzwischen als bewiesen. In der Literatur wird ein durchschnittliches 10-Jahres-Überleben für das invasiv-duktale Karzinom von unter 50% angegeben. Invasiv-lobuläres Karzinom Die Häufigkeit des invasiv-lobuären Karzinoms wird in der Literatur mit 5-15% angegeben. Dieser Tumortyp ist in der Regel mit einer sog. lobulären Neoplasie (siehe unten) assoziiert. Das 10-Jahres-Überleben wird in der Literatur mit 50-60% angegeben, dabei ist jedoch zu beachten, dass in diesem Typ Untergruppen mit im Einzelnen bedeutend besserer, aber auch schlechterer Prognose zusammengefasst sind. Invasiv-lobuläre Karzinome können überproportional häufig ohne einen entsprechenden Tastbefund auftreten und sind in der apparativen Diagnostik manchmal schwer zu erkennen. Ein multizentrisches Auftreten (an mehreren voneinander entfernten Stellen der Brust) und beidseitiges Auftreten wird bei dieser Erkrankung regelmäßig beobachtet. Medulläres Karzinom 4

Ein medulläres Karzinom wir in 1-7% der Mammakarzinomfälle gefunden. In der Literatur wurde ein 10-Jahres-Überleben von 50-70% beschrieben. Tubuläres Karzinom Das tubuläre Karzinom gehört mit 1-2% der Mammakarzinome zu den seltenen Gewebetypen. Die Mehrzahl der tubulären Karzinome weist eine prognostisch günstige Differenzierung der Tumorzellen (Grading 1) auf, dementsprechend wird das 10-Jahres-Überleben in der Literatur mit über 80% angegeben. Muzinöses Karzinom Nur 1-2% der Mammakarzinome erfüllen die Kriterien des muzinösen Karzinoms. Dabei sind die betroffenen Patientinnen durchschnittlich etwas älter als Patientinnen mit einem invasiv duktalen Karzinom. Insbesondere muzinöse Karzinome mit günstiger Differenzierung (Grading 1) haben eine sehr gute Prognose. Das 10-Jahres-Überleben beträgt laut klinischen Untersuchungen über 80%. Invasiv-papilläres Karzinom 1-2% der Mammakarzinome werden als invasiv-papilläre Karzinome bezeichnet. Das papilläre Karzinom tritt häufig zentral hinter der Brustwarze auf. Prognostisch ist dieser Typ mit einem 10-Jahres-Überleben zwischen 50 und 60 % im mittleren Bereich angesiedelt. Inflammatorisches Mammakarzinom Das inflammatorische Mammakarzinom ist eine besonders aggressive Form des invasiven Brustkrebses. Bei der Untersuchung sieht man eine vergrößerte, warme, gerötete Brust mit geschwollener, verdickter Haut (Ödem), manche Patientinnen berichten auch über Schmerzen des betroffenen Gebietes. 5

Aufgrund der äußeren Erscheinung kann das inflammatorische Karzinom mit einer Entzündung der Brust verwechselt werden. Eine antibiotische Therapie bringt jedoch nur eine unwesentliche Veränderung des Befundes. Grundsätzlich gilt jede Entzündung der Brust außerhalb von Wochenbett und Stillzeit als verdächtig und sollte gezielt abgeklärt werden. Bei der Untersuchung des Brustgewebes unter dem Mikroskop kann der Pathologe in den meisten Fällen einen Befall der Lymphgefäße der Haut durch Brustkrebszellen (Lymphangiosis carcinomatosa) feststellen. In der darunter liegenden Brustdrüse und der befallenen Haut findet man meist einen hochgradig entarteten (undifferenzierten) Brustkrebs. Häufig können in der Achselhöhle auf der betroffenen Seite vergrößerte (tumorbefallene) Lymphknoten getastet oder mit Ultraschall dargestellt werden. Da es sich beim inflammatorischen Karzinom um eine flächige, meist die gesamte Brusthaut betreffende Tumorausbreitung handelt, ist eine sofortige Operation nicht erfolgsversprechend. Standardvorgehen ist eine primäre, auch neoadjuvant genannte Chemotherapie. Mit modernen Chemotherapien kann bei bis zu 20% der Patientinnen ein Verschwinden des Tumors in der Brust erreicht werden. Ziel ist, durch eine wirksame Chemo- und evtl. auch Antikörpertherapie den Hautbefall bzw. die Tumorerkrankung zurückzudrängen und nach erfolgreicher Behandlung eine Entfernung der Brust (Mastektomie) und der Lymphknoten in der Achselhöhle (Axilladissektion) anzuschließen. Nach der Entfernung der Brust wird eine Bestrahlung der Brustwand auf der betroffenen Seite empfohlen. Eine brusterhaltende Operation nach medikamentös erfolgreich behandeltem inflammatorischem Karzinom stellt 6

derzeit ein nicht erprobtes Therapiekonzept dar und sollte deshalb nur im Rahmen klinischer Therapiestudien durchgeführt werden. Nicht-invasive Mammakarzinome Ductales Carcinoma in situ (DCIS) Das ductale Carcinoma in situ (DCIS) kann als Vorstufe des invasiv wachsenden Mammakarzinoms (sog. Präkanzerose) angesehen werden. Bei Nichtbehandlung entwickeln bis zu 50% der betroffenen Patientinnen in der Folge ein invasives Mammakarzinom. Während das invasive Mammakarzinom die Grenzen der Milchgänge überschreitet (sog. Stromainvasion) und so frühzeitig Anschluss an das Blut- und Lymphsystem finden kann, ist das DCIS auf das Innere der Milchgänge begrenzt und die Krebszellen haben die sie umgebende Barriere (Basalmembran) nicht überschritten. Da vielen invasiven Mammakarzinomen zunächst ein DCIS vorausgeht, ist die Diagnosehäufigkeit von der Verbreitung geeigneter Früherkennungsuntersuchungen, insbesondere der Mammographie, abhängig. So liegt die Häufigkeit des DCIS im Münchener Raum bei 6% aller neu erkannten Mammakarzinomerkrankungen. Dem steht eine Häufigkeit von 15 bis 20% in Ländern mit funktionierenden Mammographie-Reihenuntersuchungsprogrammen (Screening) gegenüber. 7

Bis zu 95% der DCIS-Erkrankungen weisen in der Mammographie so genannte Mikroverkalkungen auf. Die Erkennung dieser Mikroverkalkungen ist jedoch auch mit modernen Ultraschallgeräten nicht zuverlässig möglich. Die alleinige Ultraschalluntersuchung ist demzufolge zur Erkennung dieser Vorstufe des gefährlicheren invasiv-duktalen Mammakarzinoms nicht geeignet. Nur selten findet sich zusätzlich ein klarer Tastbefund in der Brust. Zur primären Abklärung solcher Verkalkungen bietet sich eine minimalinvasive Biopsie (z.b. Vakuumstanzbiopsie) an. Bei Diagnose eines DCIS muss daraufhin zwingend die operative Entfernung des betroffenen Areals folgen. In den meisten Fällen sollte das Operationsgebiet vorher mammo- oder sonographisch markiert werden. Hierzu wird z.b. ein dünner Draht, der dem Operateur später als Orientierungspunkt dient, unter lokaler Betäubung an den Herdbefund geschoben. Bei der Operation und der anschließenden pathologischen Untersuchung kommt dem Sicherheitsabstand eine entscheidende Rolle zu. Die Wahrscheinlichkeit einer erneuten Erkrankung (Rezidiv) sinkt mit zunehmendem Sicherheitsabstand. Angestrebt werden sollte ein Sicherheitsabstand von 10 mm in alle Richtungen. Neben dem Sicherheitsabstand haben das Alter der Patientin, die Größe des DCIS-Befundes und das mikroskopische Erscheinungsbild der Tumorzellen (sog. Kerngrading) Einfluss auf das Rezidivrisiko. Diese vier Faktoren fließen in den von vielen Ärzten verwendeten Van Nuys Prognostic Index (VNPI) ein (siehe Tabelle 1). 8

Tabelle 1 Punkte 1 2 3 Größe (mm) <15 16-40 >41 Sicherheitsabstand (mm) >10 1-9 <1 Pathologische Bewertung Non-High grade Non-High grade High grade ohne Nekrosen mit Nekrosen mit oder ohne Nekrosen Alter der Patientin (Jahre) >60 40-60 <40 In Abhängigkeit von den Untersuchungsergebnissen werden für jeden der vier Faktoren zwischen einem und drei Punkte vergeben. Den Punktewerten können aus retrospektiven Untersuchungen erarbeitete Therapieempfehlungen (siehe Tabelle 2) zugeordnet werden. Tabelle 2 VNPI Therapieempfehlung nach Punktewert 4-6 Punkte Nur Tumorentfernung 7-9 Punkte Tumorentfernung und Bestrahlung der betroffenen Brust 10-12 Punkte Entfernung der betroffenen Brust Insgesamt sind die Heilungsaussichten beim DCIS und bei einer Therapie entsprechend der oben genannten Empfehlungen sehr hoch. Bei hohem Rezidivrisiko nach brusterhaltender Therapie kann bei einem Hormonrezeptor-positivem (Test sollte vom Pathologen durchgeführt werden) das Risiko eines Rückfalls sowie das Risiko einer Brustkrebserkrankung auf der anderen Seite durch den Einsatz eines Antiöstrogens (Tamoxifen) zusätzlich reduziert werden. 9

In Anbetracht der gegen 100% gehenden Überlebensraten und der sehr hohen Heilungschancen sollte diese Therapie jedoch nur Patientinnen mit einer besonderen Risikokonstellation vorbehalten bleiben. Eine Entfernung der Lymphknoten in der Achselhöhle ist wie auch die Entfernung des so genannten Wächter-Lymphknotens (auch Sentinen-Lymphknoten genannt) nur in Ausnahmefällen Teil des operativen Therapiekonzeptes, da beim DCIS die Lymphknoten nur bei übersehenem (okkultem) invasivem Wachstum betroffen sein können. Morbus Paget der Mamille (Brustwarze) Der Morbus Paget (Paget-Krankheit) der Brustwarze ist eine Hauterscheinung des duktalen Karzinoms. Die Häufigkeit wird mit 2-3% der bösartigen Brusterkrankungen angegeben. In den meisten Fällen verbirgt sich dahinter ein duktales Carcinoma in situ (DCIS), aber auch ein invasives Karzinom kann ursächlich sein. Selten findet sich in der Brustdrüse kein korrelierender Tumor. Bei der Untersuchung der Brust findet man einen schuppenden Hautausschlag, der sich auf Brustwarze, Warzenvorhof und eventuell auch die umgebende Haut ausbreitet. Bei entsprechenden Hauterscheinungen kann eine Probeentnahme vom betroffenen Areal die Diagnose sichern. Die Therapie hat die vollständige chirurgische Entfernung der Tumorzellen zum Ziel. Bei begrenzter Ausdehnung kann die Entfernung der Brustwarze und des Warzenvorhofs ausreichend sein. Bei einer häufig zugrunde liegenden ausgedehnten Tumorzellenausbreitung im Brustdrüsenkörper sollte jedoch die Brust entfernt werden. Lobuläre Neoplasie Frühere Bezeichnung: Carcinoma lobulare in situ oder lobuläres Karzinom in situ (LCIS) sowie atypische lobuläre Hyperplasie (ALH) 10

Nach heute gültiger Bezeichnung werden alle Zellveränderungen, die von den endständigen Milchgängen und Läppchen ausgehen (sog. terminale duktulolobuläre Einheiten) und dort zu einer krankhaften Zellvermehrung führen, unter dem Begriff der lobulären Neoplasie zusammengefasst. In dieser Gruppe wurden die früher üblichen Bezeichnungen Carcinoma lobulare in situ und atypische lobuläre Hyperplasie zusammengefasst. Wie bei allen Insitu-Karzinomen bzw. Hyperplasien zeichnen sich diese Zellveränderungen durch das Fehlen eines invasiven Wachstums aus, das heißt, die auffälligen Zellveränderungen sind auf das Innere der Milchgänge und Läppchen begrenzt und haben so keinen Anschluss an Blut- und Lymphbahnen. Eine Metastasierung in andere Organe ist somit bei diesen Erkrankungen, eine korrekte Diagnose vorausgesetzt, ausgeschlossen. Die Inzidenz (Häufigkeit der Erkrankung in der Bevölkerung) ist nicht genau bekannt, da diese Veränderungen üblicherweise nicht tastbar sind und häufig im Rahmen der routinemäßigen Brustuntersuchungen (Ultraschall, Mammographie) nicht auffallen. Sie werden deshalb meistens im Rahmen pathologischer Untersuchungen von Brustgewebe entdeckt, das aus anderen Gründen operativ entfernt wurde. Nach den heute vorliegenden Untersuchungen ist eine Häufigkeit von 0,6 bis 3,9% zu vermuten. In vielen Fällen ist die lobuläre Neoplasie nicht auf eine Stelle begrenzt, sondern tritt in einer Brust an mehreren Stellen (multizentrisches Wachstum, bei bis zu 85% der Erkrankten) oder in beiden Brüsten (bilateral, bis zu 67%) auf. 11

In Studien konnte bei Frauen mehrere Jahre nach Feststellung einer lobulären Neoplasie eine invasive Brustkrebserkrankung in der betroffenen (14-23%) oder der zweiten Brust (9-19%) diagnostiziert werden. Demzufolge kann die lobuläre Neoplasie als Indikator für ein erhöhtes Karzinomrisiko verstanden werden. Das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, ist bei diesen Patientinnen um das 5- bis 12fache erhöht. Daraus wie in früheren Zeiten eine Indikation zur (beidseitigen) Entfernung des Brustdrüsenkörpers abzuleiten gilt jedoch heute ganz klar als überholt. Aktuelle Therapierichtlinien empfehlen die Entfernung des betroffenen Areals aus diagnostischen Gründen, wobei der sonst wichtige Sicherheitsabstand in den meisten Fällen eine untergeordnete Rolle spielt. Eine zusätzliche Strahlentherapie stellt genauso wie eine Entfernung axillärer Lymphknoten eine nicht indizierte Übertherapie dar. Wichtig ist die regelmäßige (mindestens jährliche) Nachuntersuchung beider Brüste mit Tastuntersuchung, Mammographie, Mammasonographie und bei unklaren Befunden Kernspintomographie (MRT). Andere bösartige Veränderungen der Brust Sarkome und maligne phylloide Tumore, Cystosarcoma phylloides Sarkome und maligne phylloide Tumore der Mamma treten nur selten auf. Im Unterschied zu anderen bösartigen Brusterkrankungen steht bei der Therapie dieser Veränderungen die lokale Entfernung der Tumore mit ausreichendem Sicherheitsabstand im Vordergrund. Die Operation der Lymphknoten in der Achselhöhle ist bei klinisch unauffälliger Untersuchung der Lymphknoten nicht indiziert. Durch eine Bestrahlung der Brust kann das hohe Risiko eines 12

Wiederauftretens reduziert werden. Eine Fernmetastasierung wird bei diesen Tumoren nur selten gesehen. Mamma-Lymphome Selten findet man in der Brust Lymphome. Dabei handelt es sich um bösartige Zellveränderungen, die vom lymphatischen System, nicht von Brustdrüsenzellen ausgehen. Bei der pathologischen Untersuchung während der Operation (sog. Schnellschnitt-Untersuchung) kann die Abgrenzung zum invasiven Brustkrebs schwierig sein. Hierzu sind in vielen Fällen aufwendigere Untersuchungen notwendig. Da sich die Therapie grundsätzlich unterscheidet, sollte bei Verdacht auf ein Lymphom bis zur eindeutigen Diagnosestellung von einer ausgedehnten Operation abgesehen werden. Die medikamentöse Therapie in einer onkologischen Spezialabteilung steht bei Lymphomen im Vordergrund. Auf eine radikale chirurgische Therapie, insbesondere eine Entfernung der Lymphknoten, kann in den meisten Fällen verzichtet werden. Gutartige Veränderungen der Brust Mastopathie Die Mastopathie ist eine ausgesprochen häufige (bis zu 20% der Frauen sind betroffen) gutartige Veränderung der Brust. Die Erkrankung tritt gehäuft zwischen dem 35. und 55. Lebensjahr auf. Es kommt dabei zur Vermehrung des Bindegewebes (fibröse Mastopathie) und zur Bildung von Zysten (fibröszystische Mastopathie). 13

Die betroffenen Frauen berichten häufig über Schmerzen in der Brust (Mastodynie). Die Verdachtsdiagnose kann in der Mammographie-, Ultraschalloder manchmal auch schon bei der Tastuntersuchung durch den Spezialisten gestellt werden. Eine genaue Diagnose kann nur der Pathologe nach Gewinnung einer Gewebeprobe (z.b. Stanzbiopsie) stellen. Abhängig von Ausprägung, Zellwachstum und Veränderung, wird die Mastopathie in 3 Grade (Klassifikation nach Prechtel) eingeteilt. Etwa 10% der betroffenen Frauen zeigen eine schwere Mastopathie (Grad 3). Diese Frauen haben ein gegenüber der gesunden weiblichen Bevölkerung bis zu fünffach erhöhtes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. Regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen werden empfohlen. UDH (Usual Ductal Hyperplasia) In den Milchgängen gelegene (intraduktale) Zellvermehrung (Proliferation) ohne Veränderung (Atypie) der Zellen. Atypische duktale Hyperplasie (ADH) Bei der atypischen duktalen Hyperplasie kommt es zur Vermehrung veränderter (atypischer) Zellen innerhalb der Milchgänge. Die Abgrenzung zum DCIS kann aufgrund des mammographischen Bildes allein oft schwierig sein, weshalb eine Gewebeprobe und bei hochgradigen Veränderungen eine Operation auffälliger Areale notwendig werden kann. Fibroadenome Die Fibroadenome stellen nach dem Mammakarzinom und der Mastopathie die dritthäufigste Erkrankung der Brust dar, bei jungen Frauen nehmen sie 14

diesbezüglich die Spitzenposition ein. Fibroadenome sind gutartige, im Gegensatz zu bösartigen Veränderungen verdrängend wachsende Tumore. Der Tastbefund zeigt typischerweise eine glatt begrenzte, rundliche, prall elastische Veränderung, die sich schusserartig zum umgebenden Gewebe verschieben lässt. Fibroadenome treten insbesondere bei jungen (prämenopausalen) Frauen auf, da ihr Wachstum durch weibliche Geschlechtshormone stimuliert wird. Trotz ihres gutartigen Wachstums und einer sehr geringen Entartungstendenz können Fibroadenome zu stattlicher Größe heranwachsen und bei entsprechender Veranlagung wiederholt und an mehreren Stellen gleichzeitig auftreten. Die Ultraschalluntersuchung ermöglicht in den meisten Fällen eine zuverlässige Abgrenzung zu Zysten und bösartigen Veränderungen. Bei der chirurgischen Entfernung auch größerer Fibroadenome können aufgrund des verdrängenden Wachstums kosmetisch gute Ergebnisse erreicht werden, da das zuvor verdrängte Gewebe den entstandenen Defekt teilweise wieder auffüllen kann. Mammazysten Zysten in der Brust sind flüssigkeitsgefüllte, glatte, rundliche Befunde. Die Erkennung von Mammazysten gelingt zuverlässig mit einer hochauflösenden Ultraschalluntersuchung (Sonographie) der Brust. Auch die Mammographie kann zur weiteren Abklärung unklarer Zysten hilfreich sein. Normalerweise werden Zysten in der Brust heute nicht mehr operativ entfernt oder punktiert. Eine Ausnahme bilden schmerzhafte, stark wachsende oder sonographisch untypische bzw. auffällige Zysten. Nach Entfernung der 15

Zystenflüssigkeit durch gezielte Punktion kommt es überproportional häufig zur erneuten Füllung der Zyste (Rezidiv). In seltenen Fällen kann auch zystischen Befunden eine bösartige Veränderung zugrunde liegen. Diese Übersicht wurde von Herrn Dr. von Koch für den Verein Brustkrebs Deutschland e.v. erstellt. Gerne dürfen Sie diese für Ihre Website übernehmen, aber nur wenn Sie dabei auf Brustkrebs Deutschland e.v. und Herrn Dr. von Koch als Quelle verweisen. Kontakt: +40 (0)89-41 61 98 00 oder renate.haidinger@web.de 16