PSA-Test zur Früherkennung von Prostatakrebs

PSA-Test zur Früherkennung von Prostatakrebs Evidenzsynthese 1.0 - Erstbewertung Datenlage: Es wurden mehrere systematische Reviews zu unserer Fragestellung nach dem Nutzen- und Schadenspotenzial des PSA-Screenings identifiziert, in denen die Evidenz aus 5 großen RCTs (teilweise in Teilstudien betrachtet) dargestellt wird. Ergänzende Evidenz, z.b. zur Prognose von Prostatakrebs in frühen Stadien, wird aus Kohortenstudien abgeleitet. Relevant für die zusammenfassende Bewertung der Datenlage ist, in wie weit die vorliegenden RCTs (bzw. die Substudien der ERSPC-Studie) als einheitlich oder qualitativ unterschiedliche Studien betrachtet werden. Insbesondere der schwedische Arm der ERSPC-Studie hat bei der zusammenfassenden Bewertung eine Sonderstellung, da nur hier eine geringe Kontamination des Kontrollarms durch Graues Screening und ein langes Follow-up stattgefunden hat. Evidenz zum Nutzen: Gar keine Effekte zeigen die Studien bei Betrachtung der Gesamtmortalität. Übergreifende metaanalytische Auswertungen der RCTs sowie die Langzeitergebnisse der PLCO-Studie erbringen ebenfalls keinen statistisch signifikanten Nutzennachweis des PSA-Screenings. Die übergreifende Auswertung der einzelnen Screening-Studien ist jedoch insofern kritisch einzuschätzen, da sich die Studien in ihrem Design und Teilergebnissen teils stark unterscheiden. Nur die gesonderte Betrachtung der ERSPC-Studie bzw. des schwedischen Arms ( Göteborg-Studie ) weist mit (statistisch signifikanten) Ergebnissen auf einen Nutzen des PSA-Screenings hin. Dies sind die separaten Ergebnisse für die im ERSPC-Projekt a priori definierte Core age group von Männern zwischen 55 und 69 Jahren in der ERSPC-Studie (RR: 0,80) bzw. die separate Auswertung der Langzeitergebnisse (medianes Follow-up 14 Jahre) in der ERSPC-Schweden-Studie (RR: 0,56). Die übergreifende Bewertung der Datenlage lässt keinen Schluss auf belegten Nutzen zu. Die positiven Ergebnisse der ERSPC-Studie bzw. die schwedischen Langzeitergebnisse können jedoch Hinweise auf einen geringen Nutzen liefern. Evidenz zum Schaden: Das Schadenspotenzial durch falsch-positive Screening-Tests ( Fehlalarme, negativ in der Anschlussdiagnostik) und induzierte Behandlungen ist gut belegt. Je nach Effekt- bzw. Inzidenzschätzungen leiten sich hierfür aus den einzelnen Reviews bzw. Studienergebnissen jeweils leicht variierende Raten ab. In der ERSPC-Studie standen statistisch betrachtet in der Gruppe der Männer zwischen 55 69 Jahren einem durch die Krebserkennung und Behandlung verhinderbaren Prostatakrebs 47 Prostatakrebs-Diagnosen bzw. Behandlungen gegenüber, die mit keinem Überlebensvorteil einhergehen. Hinter solchen Behandlungen stehen vermutlich vor allem solche diagnostizierten Tumore, die ohne ein Screening niemals klinisch auffällig geworden bzw. zu einer gesundheitlichen Beeinträchtigung geführt hätten (Überdiagnosen). Die Behandlungen beim Prostatakrebs bergen aber selber das Risiko, schwere Gesundheitsschäden wie Inkontinenz und Impotenz auszulösen. Die Qualität dieser Schäden ist erheblich. Über das quantitative Ausmaß dieser Schäden liegen allerdings keine Daten vor. Weitere geringere Schäden durch den Screening-Test bzw. die Anschlussdiagnostik sind zu erwarten (psychologische Beeinflussung; Komplikationen bei Abklärungsuntersuchungen). Anhand der Datenlage sind Schäden belegt und weitere erwartbar. Quantitativ werden sie von uns, letztlich auch aufgrund mangelnder Daten zur Häufigkeit, als (mindestens) gering eingestuft. Fazit: Für den PSA-Test liegt eine ungewöhnlich hohe Zahl randomisierter Studien mit im Wesentlichen negativen Ergebnissen vor. Deutlich wird anhand der verfügbaren Datenlage vor allem, wie unsicher und höchstens gering ein potenzieller Nutzen eines PSA-Screenings ist, und welch große Rolle der potenzielle Schaden bei der Gesamtbewertung spielt. Zusammenfassend können wir trotz Seite 1 von 8 Stand der Bewertung: Januar 2012 www.igel-monitor.de

widersprüchlicher Ergebnisse und einem fehlendem Nutzenbeleg aus Argumenten, die für eine gesonderte Betrachtung der positiven Ergebnisse der ERSPC-Studie bzw. des schwedischen Arms der Studie sprechen, Hinweise auf einen geringen Nutzen einer PSA-basierten Früherkennung ableiten. Die Hinweise beziehen sich allerdings nur auf eine potenzielle Senkung der Prostataspezifischen Mortalität, für die Gesamtmortalität finden sich keinerlei Hinweise. Schäden durch induzierte Therapien müssen als belegt angesehen werden. Zusammenfassend bewerten wir den PSA-Test zur Früherkennung des Prostatakrebses in unserer Nutzen-Schaden-Abwägung daher als tendenziell negativ : Trotz widersprüchlicher Ergebnisse verfügbarer RCTs sehen wir in ihnen zwar Hinweise auf einen geringen Nutzen. Daneben liegen aber deutliche Belege für einen (mindestens) geringen Schaden vor, vor allem durch induzierte invasive Therapien. Seite 2 von 8 Stand der Bewertung: Januar 2012 www.igel-monitor.de

PSA-Test zur Früherkennung von Prostatakrebs Ergebnisbericht 1.0 - Erstbewertung Recherche Datum der Suche: 08.03.2011 PICO-Fragestellung: Population: Männer ohne besondere Einschränkungen Intervention: PSA- (Prostata-spezifisches Antigen-) Blut-Test zur Früherkennung von Prostatakrebs; ggf. ergänzt durch weitere Verfahren (DRE: Digital-Rektale Untersuchung; TRUS: transrektaler Ultraschall) Kontrolle (Control): kein Test; nur anderer Test (Ultraschall, Abtasten) Zielgröße (Outcome): Sterblichkeit an Prostatakrebs, unerwünschte Ereignisse Erläuterung der PICO-Fragestellung: Allein die richtige Entdeckung (früher) Krebsfälle ( gute Testgenauigkeit/Treffsicherheit ) stellt keinen Nutzen dar. Ein Nutzen des Tests läge in der Senkung der Sterblichkeit an Prostatakrebs bzw. der Gesamtmortalität (Zielgrößen) dadurch, dass mit dem Test Krebsfälle erkannt werden, die ohne den Test unerkannt bleiben würden, und für die eine Therapie verfügbar ist, die bei diesen zusätzlich gefundenen Krebsfällen wirksam ist. Kommentar: Aktuelle Studien: Review-Sichtung und die Medline-Recherche nach aktuellen randomisiert-kontrollierten Studien (RCTs) zeigten, dass insbesondere zwei große internationale und methodisch gute Studien maßgebliche Evidenz zur Frage nach dem Nutzen und den Risiken des PSA-Tests als Screeningmaßnahme liefern (PLCO- Studie: Prostate-, Lung-, Colorectal- and Ovarian Cancer Screening Trial und ERSPC-Studie: European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer ), deren Ergebnisse 2009 und 2010 publiziert worden sind. Wir haben Reviews, die die PLCO- und ERSPC-Studien nicht berücksichtigen konnten, als veraltetet eingestuft und in unserer Auswertung nur dann berücksichtigt, wenn sich darin Informationen zu spezifischen Fragestellungen fanden, für die eine Evidenzsichtung zum Zeitpunkt vor 2009 sinnvoll erscheint (s.u.). Eine derzeit noch laufende englische Studie ( CAP-Study : Comparison Arm for ProtecT [ Prostate testing for cancer and Treatment study ]) konnte nicht berücksichtigt werden. Erste Ergebnisse werden voraussichtlich erst 2014 publiziert. MDS-Info-Flyer: Zur IGeL PSA-Screening gibt es eine Stellungnahme des MDS. Die vorliegende Evidenzsynthese ist unabhängig von dieser Stellungnahme aufbereitet worden. Suchbegriffe: deutsch: PSA-Test englisch: PSA testing Datenbank gefundene Dokumente verwendete Dokumente IQWiG 3 Treffe: nicht relevant (andere 0 (Berichte) Themen) Cochrane (Reviews) 3 Treffer: 1 verwendet, 2 nicht relevant (andere Themen) Ilic D, et al.: Screening for prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2006, 11. Art. No.: CD004720 (Update 2009, Edited 2010) G-BA 10 Treffer: keiner relevant (andere Themen) 0 AWMF (S2e und S3) Kein relevanter Treffer mit dem Suchbegriff und erweiterter Suche mit Suchwort Prostatakarzinom. Suche unter Leitlinien nach Fächern, dort Urologie: S3-Leitlinie Prostatakarzinom (verwendet) NICE 1 Treffer (klinische Leitlinie), nicht 0 Deutsche Gesellschaft für Urologie: Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. 2009; Version 1.00 Seite 3 von 8 Stand der Bewertung: Januar 2012 www.igel-monitor.de

(Guidance documents) CRD (DARE und HTA) AHRQ /USPSTF (Index-Suche) relevant (kein Screening) 15 Treffer: 1 verwendet (s.o. Cochrane) 0 16 nicht relevant (veraltet, andere Themen) 1 Treffer: verwendet Agency for Healthcare Research and Quality: Benefits and harms of prostatespecific antigen screening for prostate cancer: an evidence update for the U.S. Preventive Services Task Force. 2008; Evidence Synthesis Number 63 Eingeschlossene Dokumente: Beschreibung, Qualitätsbewertung, Extraktion Verwendete Reviews Verwendetes Review Ilic D, et al.: Screening for prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2010, 11. Art. No.: CD004720 Reviewqualität 1. Methodik der Recherche/ Literaturauswahl systematisch? 2. Ende des Suchzeitraums? 3.Ergebnis präsentation ausführlich? 1. ja 2. Juli 2010 3. ja Einschlusskriteri en für Studienauswahl, Design und ggf. PICO- Erläuterung Design: RCT Intervention/Kontro lle: Screening (PSA-Test und/oder DRE und/oder TRUS) vs. no-screening Evidenz Es wurden 5 RCTs identifiziert, darunter die beiden aktuellen Studien ERSPC (ohne Langzeitergebnisse des schwedischen Arms) und die PLCO-Studie, sowie weitere ( Norrköping-Studie, Stockholm-Studie und Quebec - bzw. Labrie-Studie ) und in Meta- Analysen zusammenfassend ausgewertet. Die Intervention bestand in allen Studien aus dem PSA-Test, jedoch teilweise ergänzt durch eine DRE (Quebec; teilweise Norrköping, teilweise ERSPC) sowie einmal durch TRUS (Stockholm). Evidenz zum Nutzen: 1. Prostataspezifische Mortalität: Die gemeinsame Auswertung der Daten aller Studien ergibt keine signifikante Reduktion (RR (Relatives Risiko): 0,95, 95%-KI [0,85 1,07]). Da nur die ERSPC- und die PLCO-Studie als qualitativ hochwertig eingeschätzt wurden, wurden deren Ergebnisse in einer gesonderten Analyse separat betrachtet, deren Ergebnis jedoch qualitativ gleich ausfiel (Punktschätzer für das RR unter 1, kein signifikantes Ergebnis). Nur in 1 Studie der 5 Studien (ERSPC) zeigt sich in einer Subgruppenanalyse nach Altersgruppen in einer bestimmten Altersgruppe (Männer zwischen 55-69 Jahre) ein signifikantes Ergebnis (RR: 0,80). Der beobachtete Effekt (Mortalitätssenkung) in der ERSPC-Studie zeigte sich durchschnittlich erst nach 10 Jahren, woraus im Umkehrschluss abgeleitet werden kann, dass der Test höchstens für Männer Nutzen haben Seite 4 von 8 Stand der Bewertung: Januar 2012 www.igel-monitor.de

kann, die eine Lebenserwartung von über 10 Jahren haben. 2. Gesamtmortalität: Nur in wenigen Studien finden sich Daten zur Gesamtmortalität (ERSP, Stockholm-Studie). Aus diesen lässt sich kein Hinweis auf einen Effekt ableiten (RR: 1,00, 95%-KI [0,98 1,02]). Evidenz zum Schaden: Daten zu Schäden werden im Review nicht gesondert aufbereitet, sondern aus den Überlegungen zum Umfang überflüssig stattfindender Therapien, da sie nicht zu einem verbesserten Überleben führen ( Übertherapien ), abgeleitet. Zur Abschätzung des Ausmaßes von Übertherapien wird das Verhältnis aus der in der ERSPC-Studie durch die Früherkennungsmaßnahme in hohem Ausmaß gesteigerten Inzidenz (Entdeckung zusätzlicher Tumore) und der im nur im geringeren Maß gesenkten Prostatakarzinom - spezifischen Mortalität gebildet. Anstieg der Inzidenz im Verhältnis zur prostatatspezifischen Mortalitätssenkung: Die zusammenfassende Auswertung der Daten der ERSPC-, Norrköping-, PLCO- und Stockholm- Studien ergeben einen Anstieg der Prostata- CA-Inzidenz durch die intensivierte Früherkennung um ca. 35% (RR: 1,35, 95%-KI [1,06-1,72]) Eine Gegenüberstellung der zusätzlich diagnostizierten Krebsfälle und der Mortalitätssenkung führt statistisch auf ein Verhältnis von 48 zusätzlichen Diagnosen, die in Behandlungen münden, pro verhindertem Prostatakrebs-Tod. Die Möglichkeiten der Behandlungsformen bei Prostata-Ca und deren direkte Auswirkungen und Risiken werden nicht gesondert ausgeführt. Potenzieller Schaden durch (Über-) Therapie wird aus der PLCO- Studie abgleitet (Infektionen, erektile Dysfunktion und Inkontinenz). Schäden durch die notwendige Diagnostik werden aus Auswertungen der PLCO- und der ERSPSC- Studie abgeleitet. In diesen fanden sich Hinweise auf Komplikationsraten insbesondere bei Biopsien (Hämatospermie, Hämaturie, Schmerz, Fieber). Methodische Aspekte: Bei der zusammenfassenden Betrachtung der Studienergebnisse wurde beachtet, dass sich die Screeningstudien bereits in ihren Screening-Protokollen unterscheiden (z.b. Einsatz von TRUS in Stockholm-Studie), wobei separat durchgeführte Berechnungen, die dies berücksichtigten, keinen Einfluss auf die Gesamtauswertung hatten. In weiterführenden Betrachtungen der (statistischen) Heterogenität fanden sich keine besonderen Auffälligkeiten. Abschließend wurden dennoch inhaltliche Gründe für die unterschiedlichen beobachteten Effekte (der qualitativ hochwertigen Studien) Seite 5 von 8 Stand der Bewertung: Januar 2012 www.igel-monitor.de

Deutsche Gesellschaft für Urologie: Interdisziplinä re Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennun g, Diagnose und Therapie der verschiedene n Stadien des Prostatakarzi noms. 2009; Version 1.00 Agency for Healthcare Research and Quality: Benefits and harms of prostatespecific antigen screening for 1. ja 2. Mai 2008, in 2009 ERSPC und PLCO eingeschlossen 3. ja 1. ja 2. Juli 2007 3. ja Keine spezifischen Einschlusskriterien (Ausgewertet wurden Reviews bis Fallserien) Einschlusskriterien abhängig von definierten Forschungsfragen (siehe nächste Spalte) Zu Frage 1: RCT /. Meta-Analysen von RCT Zu Frage 2: dargelegt, d.h. insbesondere für die schlechteren Ergebnisse der PLCO-Studie (kein Nutzen) verglichen mit der ERSPC-Studie (Senkung der prostataspezifischen Mortalität). Als wichtige Aspekte, die die Studienergebnisse beeinflussen, werden die geringe Laufzeit (Effekt zeigt sich ggf. aber erst spät, s.o.) und die Kontamination der Kontrollgruppe ( Graues Screening ) genannt. Dagegen ist als Argument für ggf. überoptimistisch gute Ergebnisse der ERSPSC-Studie zu beachten, dass den Studienteilnehmern die Studienteilnahme bekannt war, was mit künstlich verbesserter Versorgung der Fälle gegenüber den Fällen in den Kontrollgruppen assoziiert gewesen sein könnte. Die Leitlinie stützt sich auf die aktuellen RCTs (s.o.) sowie auf epidemiologische Beobachtungs- bzw. Prognosestudien zu ergänzenden Fragestellungen, sowie auf zusammenfassende Arbeiten (Reviews, Leitlinien). Evidenz zum Nutzen: Insbesondere zum Nutzen finden sich in der Leitlinie im Wesentlichen Ergebnisse der zusammenfassenden Auswertungen des Cochrane-Reviews (s.o.). Aus den Ergebnissen der ERSPC-Studie (Senken des individuellen Risikos für Prostatakrebstod um schätzungsweise 20% bei Männern zwischen 55-69 Jahre) und epidemiologischen Kenntnissen zur Mortalität wird abgeleitet, dass die Risikoreduktion in etwa einer Senkung des individuellen Risikos für Prostatakrebstod von 3% auf 2,4% entspricht. Die ERSPC-Ergebnisse hinsichtlich eines verzögerten Nutzeneintritts (s.o.) werden durch weitere Ergebnisse von Prognosestudien untermauert. Hierin wurde beobachtet, dass 70% der Patienten mit Prostata-Tumoren und erhöhtem PSA-Wert die ersten zehn Jahre ohne Fernmetastasen überlebten: Auch hieraus ergibt sich ein potenzieller Nutzen eines Screenings nur für Männer mit einer Lebenserwartung von über 10 Jahren. Evidenz zum Schaden: In Bezug auf Schaden werden wiederum Risiken durch zusätzliche Behandlungen thematisiert. Einem verhinderten Prostatakrebstod stehen 48 zusätzliche Behandlungen gegenüber (s.o., Cochrane- Review). Evidenz zur Forschungsfrage 1 ( Nutzen ): ( Führt ein PSA-basiertes Screening zur Senkung von Morbidität und Mortalität? ) Da das Review zu einem Zeitpunkt durchgeführt wurde, zu dem die PLCO- und die ERSPC- Studie noch nicht publiziert worden waren, sind die entsprechenden Ergebnisse nicht relevant bzw. werden nicht dargestellt. Evidenz zur Forschungsfrage 2 ( Schaden ): ( Wie ist das Ausmaß (Größe, Art) des Seite 6 von 8 Stand der Bewertung: Januar 2012 www.igel-monitor.de

prostate cancer: an evidence update for the U.S. Preventive Services Task Force. 2008; Evidence Synthesis Number 63 Djulbegovic M, et al.: Screening for prostate cancer: systematic review and metaanalysis of randomised controlled trials. Br Med J, 2010; 341:c4543 1. ja 2. 13. Juli 2010 3. ja Vergleichende Studien Zu Frage 3: Kohortenstudien (auch nichtvergleichende) Design: RCT Intervention/Kontro lle: Screening (PSA-Test mit oder ohne DER) vs. no- Screening Schadens eines Prostatakarzinom-Screenings, der zusätzlich zu Schäden durch Übertherapien entsteht? ) Es wurden 3 Kohortenstudien von guter bis mittlerer Qualität identifiziert. Sie zeigen psychische Beeinträchtigungen nach falsch-positiven Ergebnissen (Besorgtheit, Wahrnehmung eines erhöhten Risikos, Probleme in sexueller Funktion) sowie eine gesteigerte Inanspruchnahme von wiederholten PSA-Tests und Anschlussdiagnostik. Evidenz zur Forschungsfrage 3 (Nutzen / Schaden): ( Wie entwickelt sich ein PSA-positiver, nichttastbarer, lokaler Prostatakrebs [T1c-Stadium] normalerweise [ohne frühe Behandlung] weiter? ) Es wurden 3 Kohortenstudien mittlerer Qualität identifiziert. Es zeigt sich, dass ein Teil der Patienten auch 10 Jahre nach erhöhtem PSA-Wert gute Gesundheit hat (some men have good health outcomes ; keine genaueren Angaben). In der Arbeit wurden dieselben Studien wie im Cochrane-Review mit Ausnahme der Stockholm-Studie (Einsatz von TRUS) identifiziert und deren Ergebnisse metaanalytisch zusammengefasst, wobei einzig in diesem Review die aktuellsten Ergebnisse des schwedischen Studienarms der ERSPC-Studie ( Göteborgstudie ) ausgewertet wurden. Außerdem werden (im Unterschied zum Cochrane-Review) die Ergebnisse verschiedener Zentren der ERSPC-Studie separat betrachtet. Somit werden zusammenfassend die Ergebnisse aus nominal 6 RCTs (ERSPC-Frankreich, / Schweden, / Rest ; Norrköping-Studie, PLCO- Studie und Quebec-Studie) berichtet. Evidenz zum Nutzen: 1. Prostataspezifische Mortalität: Die gemeinsame Auswertung aller Studien ergibt ein nicht signifikantes Ergebnis (RR: 0,88; 95%-Konfidenzintervall: [0,71 1,09]). Eine separate Auswertung der ERSPC-Schweden- Studie (medianes Follow-up: 14 Jahre) ergibt eine statistisch signifikante Mortalitätssenkung (RR: 0,56, 95%-KI [0,39 0,81]). 2. Gesamtmortalität: Die Zusammenführung der Ergebnisse aus ERSPC-Schweden, ERSPC- Rest, Norrköping- und PLCO-Studie ergeben für diesen Endpunkt keinen Hinweis auf Nutzen (RR: 0,99, 95%-KI [0,97 1,01]). Evidenz zum Schaden: Anstieg der Inzidenz im Verhältnis zur prostatatspezifischen Mortalitätssenkung: Aus dem beobachtbaren Anstieg der Inzidenz durch die Früherkennungsmaßnahme (metaanalytische Schätzung: im Vergleich zu keinem Screening werden 20 Erkrankte mehr pro 1000 Männer entdeckt) bei fehlendem Nutzennachweis werden als Nachweis für Schaden durch zusätzliche Diagnosen bzw. therapien, die nicht in einem Überlebensvorteil, Seite 7 von 8 Stand der Bewertung: Januar 2012 www.igel-monitor.de

aber ggf. Nebenwirkungen münden, dargestellt. Neben diesen ohne Überlebensvorteil diagnostizierten und behandelten Krebsfällen sind die falschpositiven Ergebnisse der Screening-Tests zu berücksichtigen, die sich bereits durch Abklärung in der Anschlussdiagnostik zeigten. Direkte Schäden durch Diagnostik: Aussagen zu (schweren) Schäden durch die Diagnostik lassen sich aus den RCTs nur bedingt ableiten. Neben leichten Schäden durch den kombinierten Screeningtest weisen die Daten auf verschiedene medizinische Komplikationen der Anschlussdiagnostik hin, wobei zu berücksichtigen ist, dass diese nicht vollständig bzw. nicht systematisch erhoben worden sind. Daten zur (potenziell durch die medizinischen Maßnahmen beeinträchtigten) Lebensqualität werden in den Studien gar nicht präsentiert. Methodische Aspekte: Auch in diesem Review werden die inhaltliche Unterschiedlichkeit der Screeningstudien (Unterschiede in Design und Qualität der Studien) und qualitativ unterschiedliche Ergebnissen auch innerhalb unterschiedlicher Studienarme der ERSPC- Studie erörtert. Klinische Heterogenität/ Designunterschiede: Die Studien bzw. Teilstudien der ERSPC-Studie unterscheiden sich in der Screening-Strategie (s.o., PSA allein oder PSA+(DER)), im Altersintervall eingeschlossener Männer, in der Länge des Follow-ups/Zeitpunkt der Endpunktmessung (medianes Follow-up ERSPC-Frankreich: 4 Jahre, ERSPC-Schweden: 14 Jahre; in ERSPC- Rest : 9 Jahre, PLCO-Studie 11,5 Jahre, Norrköping- und Quebec-Studie: 11 15 Jahre) sowie in weiteren methodischen Designaspekten. Eine Bewertung der Studienqualität nach etabliertem GRADE- Schema (GRADE: Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation ) ergab methodische Schwächen bei allen Studien, die ebenfalls Einfluss auf die (qualitativ unterschiedlichen) Effektschätzungen haben können (s.o.; Graues Screening von Männern im Kontrollarm der PLCO-Studie; kurzes Followup in allen außer der ERSPC-Schweden- Studie). Insbesondere das längere Follow-up begründet sinnvoll die separate Berücksichtigung des schwedischen Arms der ERSPC-Studie. Seite 8 von 8 Stand der Bewertung: Januar 2012 www.igel-monitor.de