Symposium von Daiichi Sankyo anlässlich des 119. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) Entscheidende Fortschritte in der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch moderne Therapieoptionen Wiesbaden (7. April 2013) Patienten mit arterieller Hypertonie haben ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und sind durch Komplikationen wie Schlaganfall oder Nierenschädigung aufgrund von atherosklerotisch bedingten Gefäßwandschädigungen gefährdet. Eine rasche, effektive Blutdrucksenkung ist daher unabdingbar. Als zielführend hat sich hier die potente antihypertensive Therapie mit dem AT1-Antagonisten Olmesartan erwiesen,1,2 der zudem antiatherosklerotische, d.h. gefäß- und nephroprotektive Effekte zu bieten scheint.3-8 Dies war eines der Themen des von Daiichi Sankyo Deutschland veranstalteten Symposiums anlässlich des 119. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin e. V. (DGIM). Neben der Hypertoniebehandlung engagiert sich Daiichi Sankyo in weiteren Herz-Kreislauf-Bereichen wie der Antikoagulation bei Vorhofflimmern (VHF) und venösen Thromboembolien (VTE). Die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAC) standen bei diesem Symposium daher ebenfalls im Fokus. Die Experten diskutierten über 1 / 17
die neuen Therapieoptionen mit diesen Substanzen, wie z.b. dem Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban.* Sie könnten einen entscheidenden Fortschritt in der Antikoagulation bei VHF darstellen, da sie im Vergleich zu den etablierten Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ein verbessertes Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen. Die arterielle Hypertonie ist einer der wichtigsten kardiovaskulären Risikofaktoren, weil sie einen entscheidenden pathogenetischen Faktor im kardiorenalen Kontinuum darstellt, erklärte Prof. Andreas Götte, Paderborn.9,10 Das kardiorenale Kontinuum wird durch verschiedene Risikofaktoren ausgelöst und führt zunächst zu subklinischen Organschäden wie Arteriosklerose, Mikroalbuminurie oder linksventrikulärer Hypertrophie. Nachfolgend kommt es zu manifesten klinischen Erkrankungen und zu akuten kardiovaskulären Ereignissen bzw. zur Entwicklung einer chronischen Herz- oder terminalen Niereninsuffizienz. An allen Punkten dieses Kontinuums ist die Behandlung der Hypertonie von entscheidender klinischer Bedeutung, um die Prognose der Patienten zu verbessern, betonte Prof. Götte. Sartane durchbrechen das kardiorenale Kontinuum mit vermutlich positivem Effekt auf die Gefäße 2 / 17
Die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) hat über die Hypertonie hinaus im kardiorenalen Kontinuum eine große pathophysiologische Bedeutung. Die RAS-Blockade durch ACEHemmung oder Blockade der Angiotensin-1-Rezeptoren (ARB) ist daher zum festen Bestandteil der Basistherapie bei arterieller Hypertonie geworden, erklärte Prof. Heinrich Lambertz, Wiesbaden. ARB würden jedoch wegen ihrer geringeren Rate an unerwünschten Nebenwirkungen favorisiert. Im Gegensatz zu Beta-Rezeptorblockade oder Diuretikagabe konnte mit diesem Therapieansatz eine Unterbrechung bzw. Progressionsverzögerung des kardiorenalen Kontinuums mit einer günstigen Beeinflussung der Endorganschäden bei arterieller Hypertonie nachgewiesen werden, wie Lambertz ergänzte.6,7,11,12 Für den ARB Olmesartan konnten darüber hinaus in der EUTOPIA-Studie antiinflammatorische Effekte objektiviert werden.3 Eine Erhöhung der Anzahl endothelialer Progenitorzellen bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern zeigte sich in einer Untersuchung von Bahlmann et al.4 Eine Normalisierung des Wand-Lumen-Verhältnisses in kleinen Widerstandsgefäßen konnte in der VIOSStudie bestätigt werden.5 Zudem kam es mit der Kombination von Olmesartan mit Amlodipin seltener zu einem Neuauftreten von Typ-2-Diabetes, dies ergab die OLAS-Studie.13 3 / 17
OLIVUS und OLIVUS-Extension: Reduktion der Plaqueprogression und kardiovaskulärer Ereignisse unter Olmesartan Bei Patienten mit arterieller Hypertonie sind die häufigsten schwerwiegenden kardiovaskulären Akutkomplikationen durch eine vaskuläre Plaqueruptur bedingt, erklärte Lambertz. Somit erscheinen Untersuchungen von ARB zur Plaquebeeinflussung durchaus von klinischer Relevanz. Laut Lambertz hat sich der intravaskuläre Ultraschall (IVUS) als probates Diagnoseverfahren zur hochauflösenden Visualisierung von Koronarplaques und deren Volumenbestimmung erwiesen. Langjährige Erfahrungen mit dem IVUS bei Patienten unter Statintherapie liegen diesbezüglich vor. Im Rahmen der OLIVUS-Studie bei Patienten mit arterieller Hypertonie und stabiler koronarer Herzerkrankung ließ sich unter Einsatz des IVUS der günstige Einfluss von Olmesartan auf das koronare Plaquevolumen nachweisen, berichtete Lambertz. Nach 14-monatiger Behandlungsdauer fand sich in der mittels Olmesartan behandelten Patientengruppe eine niedrigere Progressionsrate von koronaren Atheromen bei Patienten mit stabiler Angina pectoris im Vergleich zur Kontrollgruppe.6 Die entscheidende Frage für den Kliniker, so Lambertz, ist die Frage nach der für den Patienten klinischen Relevanz 4 / 17
dieser Befunde. Dies wurde bei den Patienten der OLIVUS-Studie im Rahmen der OLIVUS-Extension-Studie untersucht. In der 4-jährigen Follow-up-Periode fand sich in der mit Olmesartan behandelten Patientengruppe eine relative Risikoreduktion für das Auftreten von schwerwiegenden kardio- und zerebrovaskulären Ereignissen von 54 % (p = 0,04).14 Somit wird deutlich, dass die pharmakologische Beeinflussung des Plaquevolumens keine rein morphologische Manifestation der ARB-Gabe ist, sondern dass sich diese auch klinisch als günstig für den Patienten erweisen können, schlussfolgerte Lambertz. Ob diese pleiotropen plaquebeeinflussenden Effekte Olmesartan-spezifisch sind oder auch mit anderen ARB erreicht werden können, müsse durch weitere Untersuchungen geklärt werden, schloss Lambertz. Herausforderung Vorhofflimmern für Arzt und Patient 5 / 17
Neben der großen Anzahl an Hypertonikern sind es die zahlreichen Patienten mit Vorhofflimmern, die den Kardiologen oft vor große Herausforderungen stellen. VHF ist eine der Hauptursachen für kardiovaskuläre Erkrankungen und daraus resultierende Todesfälle sowie für thromboembolisch bedingte Schlaganfälle.15 Die Schlaganfallprävention sei daher eines der wichtigsten Therapieziele bei der Behandlung dieser Patienten, erklärte Götte. Neue orale Antikoagulanzien mit deutlichen Vorteilen gegenüber Vitamin-K-Antagonisten Die bisher zur langfristigen Antikoagulation eingesetzten Vitamin-K-Antagonisten (VKA) weisen eine Reihe gravierender Nachteile auf, gab Götte zu bedenken. Dazu zählen insbesondere langsamer Wirkungseintritt, enges therapeutisches Fenster und bezüglich des Ansprechens eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität, die durch Arzneimittel- und Nahrungsmittelinteraktionen beeinflusst wird. Ihre Pharmakokinetik ist daher schwer vorhersagbar, sodass häufige und regelmäßige Kontrollen der Gerinnungsparameter und Dosisanpassungen notwendig sind. Cumarin-Derivate sind nicht optimal, so lautet Götte zufolge die klinische Erkenntnis aus vielen 6 / 17
Jahrzehnten der oralen Antikoagulation. Vor diesem Hintergrund wird die Entwicklung neuer oraler Antikoagulanzien (NOAC) allgemein begrüßt, fügte Götte hinzu. Diese hemmen einzelne Gerinnungsfaktoren wie Faktor IIa (Thrombin) oder den aktivierten Faktor X (FXa). NOAC werden nach Abschluss der ausführlichen präklinischen Testung meist zuerst bei Patienten nach orthopädischen Operationen wie Hüft- oder Kniegelenkersatz untersucht, da bei diesen Patienten ein hohes postoperatives thromboembolisches Risiko besteht. Anhand dieser Untersuchungen wird evaluiert, ob und in welcher Dosierung die beste Risiko-Nutzen-Balance vorhanden ist. Weitere Einsatzgebiete des jeweiligen Präparates werden in der Regel erst im Anschluss daran in zusätzlichen Studien untersucht. Hierzu zählen insbesondere Behandlung und Langzeitprävention von venösen Thromboembolien (VTE) sowie das zahlenmäßig größte Einsatzgebiet, die Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern. NOAC als sichere Alternative zu VKA 7 / 17
Für die NOAC konnte in den bisher publizierten großen klinischen Studien16,17 eindrucksvoll gezeigt werden, dass diese neuen Wirkstoffe eine bessere bzw. gleichwertige Effektivität, größere Sicherheit (vor allem im Hinblick auf Hirnblutungen, den am meisten gefürchteten Komplikationen) und eine deutlich vereinfachte Handhabung im Vergleich zu den VKA boten. Es ist kein Monitoring erforderlich und es sind keine relevanten Interaktionen mit Arznei- und Nahrungsmitteln zu erwarten, wie Götte am Beispiel des oralen FXA-Inhibitors Edoxaban erläuterte. Diese Studien machten jedoch auch deutlich, wie überaus wichtig die sorgfältige Dosisfindung ist. Die direkten oralen FXa-Inhibitoren, wie Edoxaban, wirken unabhängig von Antithrombin und mit hoher Selektivität auf den Faktor Xa. Edoxaban wird einmal täglich oral verabreicht. Es zeichnet sich durch einen raschen Wirkungseintritt und eine vorhersehbare Dosis-Wirkungs-Beziehung aus, die Bioverfügbarkeit beträgt über 60 %.18 Die verabreichte Edoxaban-Menge wird zu einem Drittel über die Nieren und zu zwei Dritteln über die Faeces ausgeschieden, die Halbwertszeit liegt bei 9 11 Stunden.18 Nahrungsmittel beeinflussen die Aktivität des Wirkstoffs nur in sehr geringem Maß.19 Mit Ausnahme von stark wirksamen P-Glycoprotein-Inhibitoren sind bislang keine bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen bekannt.18 Vorteilhaft sei, so Götte, auch die einmal tägliche Gabe von Edoxaban, die die Behandlung wesentlich erleichtern und die Patienten-Compliance verbessern könne. 8 / 17
Umfangreiches Studienprogramm von Edoxaban bisher mit vielversprechenden Ergebnissen Edoxaban wurde in mehreren Phase-II-Studien zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) nach Knie- oder Hüftgelenkersatzoperationen geprüft und dabei mit Placebo oder Dalteparin verglichen. In einer randomisierten Phase-II-Studie bei VHF-Patienten wurde Edoxaban mit Warfarin verglichen. Der primäre Endpunkt war die Evaluierung der Sicherheit von Edoxaban (30 mg einmal täglich, 30 mg zweimal täglich, 60 mg einmal täglich oder 60 mg zweimal täglich) versus Warfarin. Bei zweimal täglicher Gabe von Edoxaban ergab sich eine erhöhte Blutungsinzidenz verglichen mit Warfarin, während bei einmal täglicher Gabe die Blutungsraten mit denen von Warfarin vergleichbar waren.20 Edoxaban erwies sich in den Phase-II-Studien auch im Vergleich zu Placebo als wirksam und sicher, resümierte Götte. Wie der Kardiologe weiter berichtete wurde bzw. wird Edoxaban in großen internationalen Phase-IIIStudien geprüft, sowohl bei Patienten mit nicht-valvulärem VHF zur Prävention des thromboembolischen 9 / 17
Schlaganfalls (ENGAGE AF-TIMI 48) als auch bei Patienten mit akuten VTE zur Behandlung und Prophylaxe rezidivierender VTE (HOKUSAI-VTE) sowie in Asien zur Prävention von VTE in der orthopädischen Chirurgie (STARS E-3, STARS J-5). Dies entspricht dem bisher umfassendsten Studienprogramm in der Geschichte von Daiichi Sankyo. ENGAGE AF-TIMI 48 ist die bis dato größte Doppelblindstudie im Bereich Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern mit einem Antikoagulanz. HOKUSAI-VTE ist die größte doppelblinde Einzelstudie, die in Phase III die Behandlung und Prävention rezidivierender VTE untersucht. Bisher sind in die Studie rund 8.000 Patienten in ca. 40 Studienzentren weltweit eingeschlossen. Die gepoolten Ergebnisse der beiden STARS-Studien zeigten, dass Edoxaban das Risiko für die Entwicklung einer VTE nach Einsatz einer Knie- oder Hüfttotalendoprothese im Vergleich zu Enoxaparin signifikant reduzierte, so Götte.21 Patienten, die Edoxaban erhielten, wiesen eine geringere Inzidenz eines aus tiefer Venenthrombose und Lungenembolie zusammengesetzten Endpunkts auf als Patienten, die mit Enoxaparin behandelt wurden (5,1 % vs. 10,7 %, p < 0,001, relative Risikoreduktion 52,7 %), erläuterte Götte. Es zeigte sich dabei kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf das Blutungsrisiko zwischen den Gruppen.21 Die neuen oralen Antikoagulanzien bedeuten einen entscheidenden 10 / 17
Fortschritt in der Antikoagulationsbehandlung, da sie ein verbessertes Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen, lautete das Fazit von Götte. Zum Abschluss des Symposiums folgte noch ein spannender Exkurs über den Einsatz innovativer Arzneimittel unter wirtschaftlichen Bedingungen. Stephan Turk, Tonndorf, von der KV-Thüringen berichtete, dass häufig neue, wirksame Medikamente von den Ärzten nicht verschrieben würden, da diese Angst vor Regress hätten. Dies sei jedoch unbegründet, so Turk, wenn der Arzt die gesetzlichen und vertraglichen Gundlagen dazu genau kenne: beispielsweise die Tatsache, dass nicht die Kassenärztliche Vereinigung die Überprüfung der Arzneimittelverordnung durchführt sondern unabhängige Gremien. Mit ausreichendem Wissen sei der Arzt dann in der Lage, der Bedrohung durch die Prüfung vorzubeugen bzw. entsprechend zu begegnen. So könne er auch innovative Medikamente wirtschaftlich verordnen, schloss Turk. Informationen über Edoxaban 11 / 17
Edoxaban ist eine einmal täglich oral einzunehmende gerinnungshemmende Substanz, die direkt den Faktor Xa hemmt, einen wichtigen Faktor im Gerinnungsprozess. Daiichi Sankyo entwickelt Edoxaban als potenzielle neue Therapie zur Schlaganfallprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern und Therapie und Prävention rezidivierender VTE. Daiichi Sankyo verfügt über eine mehr als 25-jährige Erfahrung im Bereich der Erforschung der Faktor-Xa-Hemmung. Informationen über Vorhofflimmern Vorhofflimmern ist ein anormaler Herzrhythmus.22 Das Herz hat vier Hohlräume zwei Vorhöfe (Atrien) und zwei Kammern (Ventrikel).23 Die Vorhöfe pumpen Blut in die Kammern und diese wiederum treiben das Blut in den Lungen- und Körperkreislauf. Vorhöfe und Kammern müssen in der richtigen rhythmischen Reihenfolge zusammenarbeiten, um das Blut möglichst effektiv mit jedem Herzschlag durch den Körper zu pumpen.23 12 / 17
Ein gesundes Herz pumpt Blut in einem regelmäßigen Rhythmus mal schneller, mal langsamer aber immer mit dem gleichen Intervall zwischen den Schlägen.23 Leidet ein Patient unter Vorhofflimmern, feuern die Herzmuskelzellen eine Vielzahl elektrischer Impulse an die Vorhöfe ab und setzen so den normalen, kontrollierenden Timer im Herz außer Kraft.23 Wenn dies passiert, ziehen sich die Vorhöfe sehr schnell jedoch nur partiell zusammen, und die Effektivität der Pumpleistung sinkt.23 Wird zu wenig Blut aus den Vorhöfen heraustransportiert, kann es zum Stagnieren des Blutflusses und zur Blutgerinnselbildung kommen. Diese Gerinnsel können sich lösen und über den Blutstrom ins Gehirn gelangen, wo sie dann möglichweise einen Schlaganfall verursachen.23 Über venöse Thromboembolie 13 / 17
Venöse Thromboembolie (VTE) ist ein Begriff, mit dem die Bildung eines Blutgerinnsels und die Verengung einer Vene oder Lungenarterie durch ein Blutgerinnsel beschrieben wird. Tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) sind Formen der VTE. TVT ist ein Blutgerinnsel in einer der tiefen Venen der Beine oder des Beckens. Eine LE wird durch ein Blutgerinnsel verursacht, das in die Lunge wandert und in die Lungenarterien gelangt. Über Daiichi Sankyo Daiichi Sankyo entwickelt und produziert innovative Arzneimittel, um wirksame Therapien für bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilder anbieten zu können. Das gilt für Patienten in Industriestaaten ebenso wie für Menschen in Schwellen- und Entwicklungsländern. Der Konzern ist 2005 aus der Fusion der beiden japanischen Traditionsunternehmen Daiichi und Sankyo entstanden und gehört heute mit einem Jahresumsatz von über 8,6 Milliarden Euro zu den 20 führenden Pharmakonzernen der Welt. Das Unternehmen vermarktet Arzneimittel gegen Hypertonie, Hyperlipidämie und bakterielle Infektionen. In seiner Forschung und Entwicklung konzentriert sich Daiichi Sankyo auf neuartige Therapien in den 14 / 17
Bereichen thrombotische Erkrankungen, Onkologie, Herz/Kreislauf und Stoffwechselerkrankungen. Mit dem Hybridmodell hat Daiichi Sankyo eine Konzernstrategie entwickelt, die den unterschiedlichen Bedürfnissen der Patienten in den verschiedenen Arzneimittelmärkten gerecht werden und Wachstumsmöglichkeiten nutzen soll. Der Hauptsitz des Unternehmens ist Tokio. Seine Europa- und Deutschlandzentrale befinden sich in München. Daiichi Sankyo Europe besitzt Niederlassungen in zwölf europäischen Ländern sowie eine globale Fertigungsstätte in Pfaffenhofen, Deutschland. Weitere Informationen finden Sie unter www.daiichi-sankyo.de Anmerkung 15 / 17
- * Edoxaban ist in der Europäischen Union bisher nicht zugelassen. Daiichi Sankyo entwickelt Edoxaban als potenzielle neue Therapie zur Schlaganfallprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern sowie Therapie und Prävention rezidivierender VTE. Referenzen 1. Püchler K et al. J Hypertens 2001; 19(1): S41 S48 2. Neutel JM. Am J Cardiol 2001; 87(8A): 37C 43C 3. Fliser D et al. Circulation 2004; 110: 1103 1107 4. Bahlmann FH et al. Hypertension 2005; 45: 526 529 5. Smith RD et al. Am Soc Hypertens 2008; 2: 165 172 6. Stumpe KO et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007; 1(2): 97 106 7. Hirohata A et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 976 982 8. Menne J et al. J Hypertens 2012; 30(4): 811 818 9. Dzau V et al. Circulation 2006; 114: 2850 2870 10. Chrysant SG et al. Curr Clin Pharmacol 2010; 5(2): 89 95 11. Klingbeil A et al. Am J Med 2003; 115: 41 46 12. Haller H et al. N Engl J Med 2011; 364: 907 917 13. Martinez-Martin FJ et al. J Hum Hypertens 2011; 25(6): 346 353 14. Hirohata A et al. Atherosclerosis 2012; 220(1): 134 138 15. Santini M, Ricci RP. J Interv Card Electrophysiol 2006; 17(3): 183 188 16 / 17
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