Verbesserte Therapieoptionen durch neue potente Wirkstoffe

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1 Orale Antikoagulation bei Vorhofflimmern Verbesserte Therapieoptionen durch neue potente Wirkstoffe Mannheim (4. April 2013) Die Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) einschließlich der Primär- und Sekundärprävention von Schlaganfällen und anderen thromboembolischen Komplikationen stellt eine interdisziplinäre Herausforderung dar. Im Fokus des gemeinsamen Interesses stehen dabei die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAC) wie z.b. die Faktor-Xa-Inhibitoren. Diese Substanzen, beispielsweise Edoxaban*, könnten einen entscheidenden Fortschritt in der Antikoagulation bei VHF darstellen, da sie im Vergleich zu den etablierten Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ein verbessertes Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen. Auf einem von Daiichi Sankyo Deutschland veranstalteten Symposium anlässlich der 79. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) diskutierten Experten aus Kardiologie, Neurologie und Hämostaseologie über die neuen Therapieoptionen mit NOAC bei VHF. Sie berichteten über aktuelle Erkenntnisse und Erfahrungen mit den neuen Substanzen aus der Sicht ihres jeweiligen Fachgebiets. 1 / 18

2 Vorhofflimmern ist eine der Hauptursachen für kardiovaskuläre Erkrankungen und daraus resultierende Todesfälle sowie für thromboembolisch bedingte Schlaganfälle, erklärte Prof. Andreas Götte, Paderborn.1 Die Schlaganfallprävention sei daher eines der wichtigsten Therapieziele bei der Behandlung dieser Patienten. Neue orale Antikoagulanzien mit deutlichen Vorteilen gegenüber Vitamin-K-Antagonisten Die bisher zur langfristigen Antikoagulation eingesetzten Vitamin-K-Antagonisten (VKA) weisen eine Reihe gravierender Nachteile auf, gab Götte zu bedenken. Dazu zählen insbesondere langsamer Wirkungseintritt, enges therapeutisches Fenster und bezüglich des Ansprechens eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität, die durch Arzneimittel- und Nahrungsmittelinteraktionen beeinflusst wird. Ihre Pharmakokinetik ist daher schwer vorhersagbar, sodass häufige und regelmäßige Kontrollen der Gerinnungsparameter und Dosisanpassungen notwendig sind. Vor diesem Hintergrund wird die Entwicklung neuer oraler Antikoagulanzien allgemein begrüßt, fügte 2 / 18

3 Götte hinzu. Diese hemmen einzelne Gerinnungsfaktoren wie Faktor IIa (Thrombin) oder den aktivierten Faktor X (FXa). NOAC werden nach Abschluss der ausführlichen präklinischen Testung meist zuerst bei Patienten nach orthopädischen Operationen wie Hüft- oder Kniegelenkersatz untersucht, da bei diesen Patienten ein hohes postoperatives thromboembolisches Risiko besteht. Anhand dieser Ergebnisse wird evaluiert, ob und in welcher Dosierung die beste Risiko-Nutzen-Balance vorhanden ist. Weitere Einsatzgebiete des jeweiligen Präparates werden in der Regel erst im Anschluss daran in zusätzlichen Studien getestet. Hierzu zählen insbesondere die Behandlung und Langzeitprävention von venösen Thromboembolien (VTE) sowie das zahlenmäßig größere Einsatzgebiet, die Schlaganfallprophylaxe bei VHF. NOAC als sichere Alternative zu VKA Für die NOAC konnte in den bisher publizierten großen klinischen Studien2,3 eindrucksvoll gezeigt werden, dass diese neuen Wirkstoffe eine bessere bzw. gleichwertige Effektivität, größere Sicherheit (vor allem im Hinblick auf Hirnblutungen, den am meisten gefürchteten Komplikationen) und eine deutlich vereinfachte Handhabung im 3 / 18

4 Vergleich zu den VAK boten. Es ist kein Monitoring erforderlich und es sind keine relevanten Interaktionen mit Arznei- und Nahrungsmitteln zu erwarten, wie Götte am Beispiel des oralen FXa-Inhibitors Edoxaban erläuterte. Diese Studien machten jedoch auch deutlich, wie überaus wichtig die sorgfältige Dosisfindung ist. Die direkten oralen FXa-Inhibitoren wirken unabhängig von Antithrombin und mit hoher Selektivität auf den Faktor Xa. Edoxaban wird einmal täglich oral verabreicht. Es zeichnet sich durch einen raschen Wirkungseintritt und eine vorhersehbare Dosis-Wirkungs-Beziehung aus, die Bioverfügbarkeit beträgt über 60 %.4 Die verabreichte Edoxaban-Menge wird zu einem Drittel über die Nieren und zu zwei Dritteln über die Faeces ausgeschieden, die Halbwertszeit liegt bei 9 11 Stunden.4 Nahrungsmittel beeinflussen die Aktivität des Wirkstoffs nur in sehr geringem Maß.5 Mit Ausnahme von stark wirksamen P-Glycoprotein-Inhibitoren sind bislang keine bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen bekannt.4 Vorteilhaft sei auch, so Götte, die einmal tägliche Gabe von Edoxaban, die die Behandlung wesentlich erleichtern und die Patienten-Compliance verbessern könne. 4 / 18

5 Umfangreiches Studienprogramm von Edoxaban bisher mit vielversprechenden Ergebnissen Edoxaban wurde in mehreren Phase-II-Studien zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach Knieoder Hüftgelenkersatzoperationen geprüft und dabei mit Placebo oder Dalteparin verglichen. In einer randomisierten Phase-II-Studie bei VHF-Patienten wurde Edoxaban mit Warfarin verglichen. Der primäre Endpunkt war die Evaluierung der Sicherheit von Edoxaban (30 mg einmal täglich, 30 mg zweimal täglich, 60 mg einmal täglich oder 60 mg zweimal täglich) versus Warfarin. Bei zweimal täglicher Gabe von Edoxaban ergab sich eine erhöhte Blutungsinzidenz verglichen mit Warfarin, während bei einmal täglicher Gabe die Blutungsraten mit denen von Warfarin vergleichbar waren.6 Edoxaban erwies sich in den Phase-II-Studien in der Therapie und Prophylaxe auch im Vergleich zu Placebo als wirksam und sicher, resümierte Götte. Wie der Kardiologe weiter berichtete wurde bzw. wird Edoxaban in großen internationalen Phase-IIIStudien geprüft, sowohl bei Patienten mit nicht-valvulärem VHF zur Prävention des thromboembolischen Schlaganfalls (ENGAGE AF-TIMI 48, n = ) als auch bei Patienten mit akuten VTE zur Behandlung und Prophylaxe rezidivierender VTE (HOKUSAI-VTE, n 8.000) sowie in Asien zur Prävention von VTE in der orthopädischen Chirurgie (STARS E-3, 5 / 18

6 STARS J-5). Dies entspricht dem bisher umfassendsten Studienprogramm in der Geschichte von Daiichi Sankyo. ENGAGE AF ist die bis dato größte Doppelblindstudie im Bereich Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern mit einem Antikoagulanz. HOKUSAI-VTE ist die größte doppelblinde Einzelstudie, die in Phase III die Behandlung und Prävention rezidivierender VTE untersucht. Bisher sind in die Studie rund Patienten in ca. 40 Studienzentren weltweit eingeschlossen. Die gepoolten Ergebnisse der beiden STARS-Studien zeigten, dass Edoxaban das Risiko für die Entwicklung einer VTE nach Einsatz einer Knie- oder Hüfttotalendoprothese im Vergleich zu Enoxaparin signifikant reduzierte, so Götte.7 Patienten, die Edoxaban erhielten, wiesen eine geringere Inzidenz eines aus tiefer Venenthrombose und Lungenembolie zusammengesetzten Endpunkts auf als Patienten, die mit Enoxaparin behandelt wurden (5,1 % vs. 10,7 %, p < 0,001, relative Risikoreduktion 52,7 %), erläuterte Götte. Es zeigte sich dabei kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf das Blutungsrisiko zwischen den Gruppen.7 Primärprävention in der Kardiologie: risikoadaptiertes Vorgehen 6 / 18

7 wichtig Vorhofflimmern ist und bleibt eine Herzrhythmusstörung und ist daher primär durch den Kardiologen zu behandeln, so Prof. Harald Darius, Berlin, der die Antikoagulation bei VHF aus kardiologischer Sicht erörterte. Das Patientenkollektiv der Kardiologen ist sehr viel umfangreicher als das der Neurologen, die in erster Linie die Patienten erst nach einem Schlaganfall behandeln. Darauf weisen auch die Patientendaten in den großen Phase-III-Studien zu den neuen oralen Antikoagulanzien hin, in denen die meisten Patienten vorher keinen Schlaganfall erlitten hatten und somit eine Primärprävention erhielten. Nur ein sehr geringer Anteil hatte im Vorfeld einen Schlaganfall und benötigte eine sekundäre Prävention. In der Realität wird ein Teil der VHF-Patienten oft nicht adäquat behandelt, wobei im Verhältnis zum Schlaganfallrisiko sowohl Unter- als auch Überversorgungen beobachtet werden.8 Deshalb sollten wir eine vernünftige risikoadaptierte Therapie bzw. Prävention betreiben, wobei unbedeutend ist, ob dies in der Primär- oder Sekundärprävention geschieht und ob der Kardiologe oder Neurologe diese verordnet, forderte Darius. Empfehlung zum risikoadaptierten Vorgehen finden sich in den aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur Behandlung des VHF9, in denen das Risiko für einen Schlaganfall anhand des CHA2DS2-VASc-Scores (Congestive heart 7 / 18

8 failure or left ventricular dysfunction, Hypertension, Age 75 [2-fach], Diabetes, Stroke [2-fach]-Vascular disease, Age 65 74, Sex category [female]) bewertet wird. Hierbei gelten die neuen Antikoagulanzien als präferierte Option und die VKA als mögliche Alternative.9 Die Effektivität einer solchen Therapie mit neuen oralen Antikoagulanzien in der klinischen Praxis wurde durch eine Auswertung von dänischen Registerdaten bestätigt:10 Bei hohem Risiko sowohl für Blutungen als auch für Schlaganfall zeigten die neuen oralen Antikoagulanzien einen größeren klinischen Netto-Nutzen als Warfarin. NOAC eine Therapieoption auch für VHF-Patienten mit hohem Risiko Mindestens jeder fünfte ischämische Schlaganfall wird durch eine kardiale Embolie bedingt, wobei Vorhofflimmern mit Abstand die 8 / 18

9 wichtigste Ursache für kardiale Embolien darstellt, berichtete PD Dr. Florian Masuhr, Berlin.11 Eine orale Antikoagulation sei in der Primärund Sekundärprävention kardioembolischer Hirninfarkte bei VHF-Patienten hoch effektiv. Laut Masuhr könne hier eine 60- bis 70-prozentige Risikoreduktion erreicht werden.12 Eine große Anzahl von Patienten mit einer Indikation zur oralen Antikoagulation werde nicht adäquat behandelt, so Masuhr weiter. Sie erhielten entweder ASS (für die keine nachgewiesene Wirksamkeit in der Sekundärprävention von Hirninfarkten bei VHF-Patienten vorliegt) oder würden gar nicht behandelt, da die klassische Antikoagulation mit VKA bekanntermaßen oft problematisch sei (notwendiges Gerinnungsmonitoring, bei nur etwa 50 % der Patienten effektive Einstellung im therapeutischen Bereich, Nahrungsmittel- und Arzneimittelinteraktionen, zurückhaltender Einsatz bei sturz- und blutungsgefährdeten Patienten bei engem therapeutischem Fenster). Die neuen oral verfügbaren Antikoagulanzien werden in einer fixen Dosierung gegeben und machen ein regelmäßiges Monitoring der Antikoagulationsparameter überflüssig. Entscheidender Vorteil ist, betonte Masuhr, dass alle bisher zugelassenen NOAC (für die Indikation Embolieprophylaxe bei VHF) mit einem signifikant niedrigeren intrakraniellen Blutungsrisiko einhergehen.13,14,15 Dies sei von Bedeutung, da insbesondere die antikoagulationsassoziierten intrazerebralen Blutungen bisher keiner kausalen Therapie zugänglich sind. 9 / 18

10 Mit den NOAC besteht daher die Chance, erheblich mehr Risikopatienten mit VHF, die bisher nicht mit VKA behandelt wurden oder behandelt werden konnten, in die orale Antikoagulation zu bringen, und damit die effektivste Behandlung zur Primär- und Sekundärprävention von ischämischen Schlaganfällen zu ermöglichen, schlussfolgerte Masuhr. Großer Fortschritt durch neue orale Antikoagulanzien auch aus hämostaseologischer Sicht Antikoagulation ist immer eine hochwirksame Therapiemaßnahme, so Prof. Rupert Bauersachs, Darmstadt, der die Behandlung bei VHF aus Sicht des Hämostaseologen erläuterte. Bauersachs sieht in den neuen oralen Antikoagulanzien einen entscheidenden Fortschritt in der Antikoagulation bei VHF. Dies bestätige auch ein kürzlich von der ESC publizierter fokussierter Update zum Einsatz der NOAC, in dem zugelassenen NOAC gegenüber VKA aufgrund ihres besseren Nutzen-Risiko-Verhältnisses bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern der Vorzug gegeben wird.9 10 / 18

11 Ein bislang unterschätztes Problem war Bauersachs zufolge der Einsatz von VKA bei Niereninsuffizienz. Wie Registerdaten aus Dänemark zeigen, haben Patienten mit Niereninsuffizienz und VHF ein höheres Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden. Das Blutungsrisiko war unter einer Therapie mit VKA deutlich gesteigert und bei Hypertonie zusätzlich erhöht.16 Auch bei Anwendung der NOAC muss die Nierenfunktion berücksichtigt werden. Aufgrund des geringeren Anteils der renalen Elimination bei den direkten Faktor-Xa-Hemmern wirkt sich eine Einschränkung der Nierenfunktion hier jedoch nicht so gravierend aus wie bei einem Thrombinhemmer. So wird beispielsweise von der verabreichten Edoxaban-Menge etwa ein Drittel renal eliminiert, erklärte Bauersachs. In den klinischen Studien wurde eine Nierenfunktionseinschränkung durch Dosisanpassung berücksichtigt. Im Rahmen der klinischen Prüfung dieser Substanzen liegen laut Bauersachs auch erstmals gute prospektive Daten zum perioperativen Management vor, das bei den VKA trotz jahrzehntelangem Einsatz bislang immer noch unklar bzw. umstritten war. Im Vergleich zum Bridging, das bei Operationen und Eingriffen unter VKA erforderlich und komplikationsträchtig ist, gestalte sich das perioperative Management bei den NOAC aufgrund der kürzeren Halbwertszeit einfacher, erfordere aber im praktischen Alltag dennoch eine genaue und individuelle Abschätzung des Blutungs- und Thromboembolierisikos. Die Halbwertszeiten der NOAC müssen, gerade auch in Abhängigkeit von 11 / 18

12 der Nierenfunktion, beachtet werden, so Bauersachs. Dies gelte auch für Umstellungen von VKA auf NOAC und umgekehrt. Die NOAC stellen eine Erweiterung der antikoagulatorischen Möglichkeiten dar, mit einem verbesserten Nutzen-Risiko-Verhältnis bei gleichzeitig wesentlich einfacherem Einsatz in der Praxis und ohne die Notwendigkeit eines Gerinnungsmonitorings. Allerdings müssen die substanzspezifischen Eigenschaften, Dosierungen und Zulassungen beachtet werden, lautete das gemeinsame Fazit der Experten. Informationen über Edoxaban Edoxaban ist eine einmal täglich oral einzunehmende gerinnungshemmende Substanz, die direkt den Faktor Xa hemmt, einen wichtigen Faktor im Gerinnungsprozess. Daiichi Sankyo entwickelt Edoxaban als potenzielle neue Therapie zur 12 / 18

13 Schlaganfallprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern und Therapie und Prävention rezidivierender VTE. Daiichi Sankyo verfügt über eine mehr als 25-jährige Erfahrung im Bereich der Erforschung der Faktor-Xa-Hemmung. Informationen über Vorhofflimmern Vorhofflimmern ist ein anormaler Herzrhythmus.17 Das Herz hat vier Hohlräume zwei Vorhöfe (Atrien) und zwei Kammern (Ventrikel).18 Die Vorhöfe pumpen Blut in die Kammern und diese wiederum treiben das Blut in den Lungen- und Körperkreislauf. Vorhöfe und Kammern müssen in der richtigen rhythmischen Reihenfolge zusammenarbeiten, um das Blut möglichst effektiv mit jedem Herzschlag durch den Körper zu pumpen.18 Ein gesundes Herz pumpt Blut in einem regelmäßigen Rhythmus mal 13 / 18

14 schneller, mal langsamer aber immer mit dem gleichen Intervall zwischen den Schlägen.18 Leidet ein Patient unter Vorhofflimmern, feuern die Herzmuskelzellen eine Vielzahl elektrischer Impulse an die Vorhöfe ab und setzen so den normalen, kontrollierenden Timer im Herz außer Kraft.18 Wenn dies passiert, ziehen sich die Vorhöfe sehr schnell jedoch nur partiell zusammen, und die Effektivität der Pumpleistung sinkt.18 Wird zu wenig Blut aus den Vorhöfen heraustransportiert, kann es zum Stagnieren des Blutflusses und zur Blutgerinnselbildung kommen. Diese Gerinnsel können sich lösen und über den Blutstrom ins Gehirn gelangen, wo sie dann möglichweise einen Schlaganfall verursachen.18 Über venöse Thromboembolie Venöse Thromboembolie (VTE) ist ein Begriff, mit dem die Bildung eines Blutgerinnsels und die Verengung einer Vene oder Lungenarterie durch ein Blutgerinnsel beschrieben wird. Tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) sind Formen der VTE. TVT ist ein Blutgerinnsel in einer der tiefen Venen der Beine oder des Beckens. Eine LE wird durch ein Blutgerinnsel verursacht, das in die Lunge wandert und in die Lungenarterien gelangt. 14 / 18

15 Über Daiichi Sankyo Daiichi Sankyo entwickelt und produziert innovative Arzneimittel, um wirksame Therapien für bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilder anbieten zu können. Das gilt für Patienten in Industriestaaten ebenso wie für Menschen in Schwellen- und Entwicklungsländern. Der Konzern ist 2005 aus der Fusion der beiden japanischen Traditionsunternehmen Daiichi und Sankyo entstanden und gehört heute mit einem Jahresumsatz von über 8,6 Milliarden Euro zu den 20 führenden Pharmakonzernen der Welt. Das Unternehmen vermarktet Arzneimittel gegen Hypertonie, Hyperlipidämie und bakterielle Infektionen. In seiner Forschung und Entwicklung konzentriert sich Daiichi Sankyo auf neuartige Therapien in den Bereichen thrombotische Erkrankungen, Onkologie, Herz/Kreislauf und Stoffwechselerkrankungen. Mit dem Hybridmodell hat Daiichi Sankyo eine Konzernstrategie entwickelt, die den unterschiedlichen Bedürfnissen der Patienten in den verschiedenen Arzneimittelmärkten gerecht werden und Wachstumsmöglichkeiten nutzen soll. 15 / 18

16 Der Hauptsitz des Unternehmens ist Tokio. Seine Europa- und Deutschlandzentrale befinden sich in München. Daiichi Sankyo Europe besitzt Niederlassungen in zwölf europäischen Ländern sowie eine globale Fertigungsstätte in Pfaffenhofen, Deutschland. Weitere Informationen finden Sie unter Anmerkung * Edoxaban ist in der Europäischen Union bisher nicht zugelassen. Daiichi Sankyo entwickelt Edoxaban als potenzielle neue Therapie zur Schlaganfallprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern sowie Therapie und Prävention rezidivierender VTE. 16 / 18

17 Referenzen 1. Santini M, Ricci RP. J Interv Card Electrophysiol 2006; 17(3): Schulman S et al. N Engl J Med 2009; 361: EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 363: Camm AJ, Bounameaux H. Drugs 2011; 71: Mendell J et al. J Clin Pharmacol 2011; 51(5): Weitz JI et al. Thromb Haemost 2010; 104(3): Fuji T et al. 53rd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, Dezember Waldo AL et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46: Camm AJ et al. Eur Heart J 2012; 33: Banerjee A et al. Thromb Haemost 2012; 107: Tagawa M et al. Pacing Clin Electrophysiol 2007; 30: Camm AJ et al. Eur Heart J 2010; 31: Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365(10): Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361: Granger CB et al. N Engl J Med. 2011; 365(11): Olesen JB et al. N Engl J Med 2012; 367: NHS Clinical Knowledge Summaries. atrial_fibrillation# ( ) 18. Patient.co.uk / 18

18 ( ) Quelle: Daiichi Sankyo Deutschland, (tb). 18 / 18