Virus Evolution Sehr rasch: Sehr schnelle Generationszeit Hohe Zahl von Nachkommen Hohe Mutationsrate
Rasche Virusvermehrung in vivo (Beispiele) Sehr rasch: Beispiele Aus Nowak et al., 1996. PNAS 93, 4398-4402.
Virus Evolution Evolutionskräfte: Mutation Rekombination bzw. Neusortierung Selektion Transmission
Grenzen der Sequenzdiversität Geometrie und Grösse der Partikel Abhängigkeit von zellulären Funktionen Tropismen für bestimmte Zellen/Gewebe Wirts-Spezies Natürliche und künstliche Abwehrmechanismen: Immunsystem des Wirts Therapie
Fitness von Viren Die Fähigkeit sich unter bestimmten Bedingungen zu vermehren
Mutation: Fehlerraten während der Replikation Virus/Organ. Genomgrösse Fehlerrate(ca.) pro Replikationsrunde (ungefähr) und Base Genom RNA Viren HIV-1 1.0 x 10 4 1.0 x 10-4 1 Poliovirus 7.4 x 10 3 3.8 x 10-3 1.9 Coronaviren 3.2 x 10 4 1.0 x 10-4 3 DNA Viren 10-8 bis 10-11 E. Coli 4.7 x 10 6 7.0 x 10-10 6.7 x 10-3 Hefe 13.8 x 10 6 2.8 x 10-10 4.9 x 10-4 Mensch 3 x 10 9 ~1 x 10-12 3 x 10-3
Quasispezies Eine Quasispezies besteht aus einer POPULATION von ähnlichen (= verwandten), aber nicht identischen Genomen. Die Quasipezies ist die Population an die die Selektion ansetzt. Begriff Quasispezies wurde von Manfred Eigen geprägt.
Rekombination bzw. Neusortierung zwischen virale Genome Austausch von Genomsegmenten bei Viren mit segmentierten Genomen Beispiele: Orthomyxoviren (7-8 Segmente ssrna) Reoviren (10-12 Segmente dsrna) Benutzung verschiedener Matritzen während der Synthese neuer Genome Beispiel: Retroviren Bruch und Neuzusammenbau von Nukleinsäure-Fragmente Beispiel: Doppelstrang DNA Viren
Rekombination bzw. Neusortierung zwischen Genome der Wirtszelle und Viren (Beispiele) Cytopathogenen Varianten des Pestivirus Bovine Viral Diarrhea Virus (BVDV) (Flaviviridae): entstehen in Kühen die chronisch mit nicht-cytopathogenem BVDV infiziert sind durch Rekombination mit zellulären oder viralen RNAs. Onkogene Retroviren Aufnahme von transformierenden Genen Pockenviren und Herpesviren: Aufnahme von zellulären Genen, die für verschiedene Immunmoleküle kodieren.
Genetic drift/shift Genetic drift = Mutationen im Genom + Selektion (Kann zu Antigenic drift führen) Genetic shift = Rekombination bzw. Neusortierung von Genome bzw. Genomabschnitte + Selektion (Kann zu Antigenic shift führen )
Rekombination bzw. Neusortierung Beispiel: Influenza Virus
Neusortierung von Genomsegmenten bei Influenzavirus A 1918: Vogelvirus H1N1 infiziert Menschen in Nord Amerika; Eingeschleppt nach Europa von US Soldaten => Spanische Influenza Pandemie 1957: Übertragung von PB, HA, Na Segmente aus dem Vogelvirus in den Menschen: => H2N2: Asiatische Pandemie. 1968: Übertragung der Segmente PB1 und H1 aus dem Vogelvirus auf den Menschen; =>H3N2; Hong-Kong Grippe 1977: H1N1 Virus wieder aufgetaucht in Russland.
Neusortierung von Genomsegmenten zwischen Vogel und menschlichen Influenza-A-Viren im Schwein
Rekombination bzw. Neusortierung Beispiel: Retroviren
Rekombination: Retroviren Retrovirus Distanz Rekombinationsrate zw. Marker (1 Replikationsrunde) im Genom; kb % Murine leukemia virus(mulv) 1 4.7 Spleen necrosis virus (SNV) 1 4.0 Human immunodef. virus (HIV) 1.0-1.9 42-50 Bei HIV 50% Kopplung der Marker: zufällige Segregation. Rekombinationshäufigkeit ist 10 x höher als bei anderen Retroviren Aus: Rhodes et al., 2003, JVI. 77, 11193-11200.
Genetischer Flaschenhals (Genetic bottleneck) Zufällige (stochastische) Ereignisse, die die Population auf einen oder nur wenige Vertreter reduzieren, führen zu einem genetischen Flaschenhals, der die genetische Diversität stark einschränkt.
Genetischer Flaschenhals (Genetic bottleneck) Extremer Selektionsdruck auf eine kleine Ausgangspopulation. Führt zu Verlust der Diversität und Anhäufung von nichtselektierten Mutationen. Beispiel: Auswachsen von Viren, die gegen einen antiviralen Wirkstoff resistent sind. Resistenz Mutation
Genetischer Flaschenhals (Genetic bottleneck) Ereignisse, die zu einem genetischen Flaschenhals bei Viruspopulationen führen: Übertragung auf einen neuen Wirt; Tier-Mensch Antivirale Massnahmen; Mensch-Mensch (horizontale Transmission) Mutter-Kind (vertikale Transmission)
Evolution innerhalb des Wirtes Primäre Infektion des Wirts: Makrophagen-tropes Virus; R5 Virus (benutzt CCR5 Chemokin-Rezeptor als Ko-rezeptor); Endstadion der Krankheit: hauptsächlich T-Zell tropes Virus, X4-Virus (benutzt CXCR4 als Korezeptor) Schlussfolgerungen: Die Viruspopulation, die sich zu späteren Zeitpunkten im Wirt vermehrt und das Immunsystem zerstört, ist nicht am fittesten für die primäre Infektion des Wirtes; HIV muss durch einen genetischen Flaschenhals bei der Mensch-Mensch Übertragung.
Genetischer Flaschenhals (Genetic bottleneck) bei der horizontalen Transmission von HIV Schleimhäute als HIV-Barriere Shattock, RJ and Moore, JP, 2003, Nat RevMicrobiol, 1, 25-34. Cervix Äussere Teile der Geschlechtsorgane
Fehler-Schwelle ( error threshold ) Fehler-Schwelle: mathematischer Parameter für die Komplexität der Information, die erhalten werden muss zum Überleben der Art. Wird diese Schwelle überschritten kommt es zur Fehler-Katastrophe ( error catastrophe ).
Die Mutationsrate von Retroviren ist am Rande der Schwelle zur Fehlerkatastrophe Eine geringe Erhöhung der Mutationsrate führt zu einer wesentlich stärkeren Beeinträchtigung der Virusreplikation; Virus Agens Zunahme der Abnahme der Mutationshäufigkeit Replikationsfähigkeit SNV 5-Azacytidine 15-fach 95% HIV-1 Hydroxy-Harnstoff 5-fach >90% Thymidine
Erhöhung der Mutationsrate als antivirale Strategie? Jewell NA, et al., 2003, JAMC 52, 547-550 Berechnete Erhöhung der Mutationsrate, die zur kompletten Auslöschung der HIV-1 Replikation notwendig ist: Ca. 30-fach.
Theorien zur Entstehung von Viren 1. Regressive Evolution: Viren stammen von ehemals selbständig lebenden Organismen ab. Diese sind in Zellen eingedrungen und haben sich dann zu obligate Zellparasiten entwickelt. Verlust aller anderen Funktionen, ausser die, die sie für ihre Erhaltung in der Zelle benötigen. Hinweis: Pockenviren 2. Zellulärer Ursprung: Virale Genome sind aus Nukleinsäuren (RNA oder DNA) der Wirtszelle entstanden und haben die Fähigkeit gewonnen sich von Zelle zu Zelle zu bewegen. Hinweis: Humane endogene retrovirale Sequenzen
Theorien zur Entstehung von Viren (Fortsetzung) 3. Eigene Entwicklung unabhängig von höheren Lebewesen Viren haben sich unabhängig von und parallel mit höheren Lebewesen aus präbiotischen, selbst-replizierenden Molekülen entwickelt (z.b. Selbst-replizierende RNA). Hinweis: Viroide
Ko-evolution von α-, β und γ Herpesviren mit ihrem Wirt Berechnung des Alters an Hand der Nukleotidaustausche und der Fehlerrate der DNA polymerase pro Zeiteinheit (= molekulare Uhr) Millions of years 65 Primaten 5 Mensch
Verschiedene Urprünge von HIV-1 und HIV-2 HIV-1 Gruppe HIV-2 Gruppe
Die HIV-Infektion als Zoonose: Übertragung von SIV aus Primaten auf den Menschen Sharp,PM et al., 2005, JVI79, 3891-3902 Chimpanzee SIVcpz Pan troglodytes troglodytes Sooty mangabey SIVsm Cercocebus atys HIV-1 Stebbing J. et al., 2004, NEJM 350, 1872-80 Human HIV-2
HIV-1 entstand in West-Afrika Phylogenetischer Stammbaum von Envelope Protein Sequenzen: SIVcpz Sequenzen aus Pan troglodytes troglodytes SIVcpz Sequenzen in Pan troglodytes schweinfurthii (Sharp, P. et al., 2005, Journal of Virology 79, 3891-3902).
HIV-1 Gruppen und Subtypen Drei Gruppen: New Outlying Major N O M Jede Gruppe ist entstanden durch mindestens ein Übertragungsereigniss von SIVcpz im Schimpansen auf den Menschen; Geschätzter Zeitpunkt des Übertragungseriegnisses, das zur M-Gruppe führte: 1930 +/- 14 Jahre (Korber, B. et al.,2000, Science 288, 1789-1786).
HIV-1 Gruppen und Subtypen M-Gruppe besteht aus 9 Subtypen (= Clades ). A, B, C, D, F, G, H, J, K Nukleotid-Sequenzunterschiede in den env Genen; Zwischen verschiedenen Subtypen: 20-30% Innerhalb eines Subtyps: 10-15%
HIV-2
HIV-2 7 Gruppen: A, B, C, D, E, F, G D und E Gruppen: am ähnlichsten mit SIVsm Jede Gruppe ist entstanden durch mindestens einem Übertragungsereigniss von SIVsm vom Schimpansen auf den Menschen; Geschätzter Übertragungszeitpunkt: A-Gruppe: 1940 +/- 16 Jahre B-Gruppe: 1945 +/- 14 Jahre (Lerney, P. et al.,2003, PNAS 100, 6588-6592). HIV-2 kommt hauptsächlich in West-Afrika vor.
Klassifizierung humaner endogener retroviraler Elemente (HERVs) HERV-Familie % des Genoms Klasse I HERV-ERI 2.9% C-Typ (MLV)-verwandte HERVs HERV-T ERV-FRD HERV-RW HERV-P HERV-IP HERV-HF Klasse II HERV-K 0.3% A-, B- und D- Typ (MMTV)-verwandte HERVs Klasse III HERV-L 1.4% Spumavirus-verwandte HERVs MaLR-Elemente THE-1 3.6%
(Humane) Endogene Retroviren in Primaten Neuweltaffen Altweltaffen Hominoidea DNA Unterschiede [%] Vor Mio von Jahren
Phylogenetische Verwandtschaft endogener und exogener Retroviren Klasse III Spumaviruses HERVs 700 000 Elemente in 22 Familien 8% des Genoms Klasse I γ-retroviruses Klasse II β-retroviruses
Molekulare Taxonomie Paramyxoviridae 48.1. Paramyxovirinae 48.1.1. Paramyxovirus 48.1.1.0.001 human parainfluenza virus 1 48.1.2. Morbillivirus 48.1.2.0.001 Measles virus 48.1.3. Rubulavirus 48.1.3.0.001 Mumps virus 48.2. Pneumovirinae 48.2.1. Pneumovirus 48.2.1.0.001 Human respiratory syncytial virus Mononegavirales 62. Rhabdoviridae 25. Filoviridae 62.0.1. Vesiculovirus 25.0.1. Filovirus 62.0.1.0.001 vesicular stomatitis 25.0.1.0.001 Marburg virus Indiana virus 25.0.1.0.004 Ebola virus Zaire 62.0.2. Lyssavirus 62.0.2.0.001 rabies virus 62.0.3. Ephemerovirus 62.0.3.0.001 bovine ephemeral fever virus virus Ordnung: -virales Familie: -viridae Unterfamilie -virinae Genus: - Art