44. Seminar über Versuchstiere und Tierversuche Dienstag, 19. Mai und Mittwoch, 20. Mai 2015, Berlin Großtiermodelle in der translationalen Forschung Petra Reinhold, Jena
Hätten Sie gewusst dass 17 Nobelpreise an Wissenschaftler verliehen wurden, die Rinder, Pferde, Schafe oder Geflügel als biomedizinische Modelle nutzten [Ireland et al. J. Anim. Sci. 2008, 86: 2797-2805]
USA: Anzahl der vom NIH geförderten Tiermodelle 4.000 97.7 % 97.9 % 98.4 % 98.5 % [Ireland et al. 2008] 3.000 98.4 % 2.000 1.000 2.3 % 2.1 % 1.6 % 1.5 % 1.6 % 0 2002 2003 2004 2005 2006 Nagetiere 3.328 3.898 3.947 3.524 2.262 domestiz. Arten 79 83 64 52 37
übliche Meinungen. PROS genetisch charakterisiert & gentechnisch modifiziert immunologische Reagenz. geringe Reproduktionszeit Daten schnell verfügbar [und publizierbar!] kostengünstig einfache Handhabung CONS genetisch heterogen wenig immunologische Kits Repr.dauer / Nachkommen zeitaufwändig [Projektlaufzeit vs. Dauer Experiment] Kosten ethische Akzeptanz
kritische Meinungen Biologische Relevanz? the use of inexpensive and convenient animal models with vast tool-kits cannot compensate for biological irrelevance. [Hein & Griebel (2003) Nat. Rev. Immunol. 3: 79-84] Übertragbarkeit der Ergebnisse? Systematic studies evaluating how well murine models mimic human diseases are nonexistent. [Soek, J et al., 2013, PNAS]
Thesen Nur biologisch relevante Tiermodelle sind vertretbar 1. (wissenschaftlich, ethisch, ökonomisch) 2. Modelle an domestizierten bzw. landwirtschaftlich genutzten Tieren sind ein essentieller Bestandteil translationaler biomedizinischer Forschung
Ausgewählte Forschungsgebiete, in denen landwirtschaftl. Nutztiere sinnvolle biomedizinische Modelle darstellen Allgemeines Forschungsgebiet Spezielles Forschungsgebiet geeignete Tierart als Modell Gastroenterologie. Morbus Crohn Rind, Schaf, Ziege Herz-Kreislauf, Stoffwechsel, Ernährung Gastroenterologie Energiebilanz Schwein, Minischwein Tumorerkrankungen Ovarialkarzinom Huhn ZNS-Erkrankungen Enzephalopathien Schaf, Rind Infektionskrankheiten Altersforschung T-Zell-Leukämie Tuberkulose Skelett-Erkrankungen Knochenstoffwechsel Rind, Schaf Huhn, Rind, Schwein, Pferd, Schwangerschaft Fetale Programmierung Schaf nach Hein und Griebel 2003, Ireland et al. 2008 sowie Reynolds et al. 2009
Ausgewählte Forschungsgebiete, in denen Großtiere sinnvolle biomedizinische Modelle darstellen (1) Humane Erkrankung Asthma; COPD Tierart für geeignetes Modell Katze, Schaf, Hund, (Pferd) Zystische Fibrose / Mukoviszidose Schwein [Rogers et al.: Science. 2008] Akutes Lungenversagen (ARDS) Schwein, Schaf Skelett-Erkrankungen Schaf, Rind Chronisches Nierenversagen Hund Augenerkrankungen (Retinitis) Hund Diabetes mellitus Typ 2 Katze Herz-Kreislauf-KH, Bluthochdruck Schwein, Hund Atopie, Allergie, Ekzem Hund, Katze, Pferd Durchfall / Rehydratation Kalb
Ausgewählte Forschungsgebiete, in denen Großtiere sinnvolle biomedizinische Modelle darstellen (2) Humane infektiöse Erkrankung Respiratorisches Synzytial Virus (RSV) Tuberkulose (Mycobacterium bovis) Morbus Crohn (Mycobacterium avium) Staphylococcus aureus (MRSA) Rotaviren, Noroviren Anthrax (Milzbrand chronische Form) Mykoplasmen T-Zell-Leukämie Virus Chlamydiosen respiratorisch urogenital Tierart für geeignetes Modell Kalb Rind Ziege, Schaf Schaf, Schwein Kalb Schwein Kalb Rind Kalb Schaf, Schwein
Beispiel: das translationale Modell der respiratorischen Chlamydien-Infektion (Kalb) ABLAUF Schritt 1: Etablierung eines Großtiermodells Schritt 2: Charakterisierung des Modells Schritt 3: translationale Anwendung des Modells
VORAUSSETZUNGEN Tiere (n = 69) Rasse: Holstein-Friesian Alter: 6-8 Wochen Geschlecht: männlich keine Antikörper gegen Chlamydia Herkunftsbestand konventionelle Aufzucht Status bekannt (NRL für Chlamydiose) Versuchsbedingungen S2 (Biostoff-VO)
ETABLIERUNG
CHARAKTERISIERUNG
TRANSLATIONALE ANWENDUING
Chancen von Großtiermodellen Natürliche Erkrankungen bzw. Erreger-Wirt-Interaktion: Ähnlichkeiten in der Pathogenese Langzeitstudien: Mechanismen von Persistenz & Chronizität Diagnostische Verfahren aus Humanmedizin sind direkt anwendbar (Vergleichbarkeit der Daten, nicht-invasiv) Intra-individuelle Erfassung von funktionellen, inflammatorischen und morphologischen Veränderungen
3R Konzept und Großtiermodelle [Russel and Burch, 1959] R replace Ersetzen auf unerlässliches! Maß beschränken R refine Verbessern R reduce Vermindern
3R Konzept und Großtiermodelle Refine! Auswahl der biologisch relevantesten Spezies Leiden & Belastung (z.b. durch Nutzung nicht-invasiver diagnostischer Methoden) Reduce Tierzahl 1. Intra-individuelle Verlaufsuntersuchungen benötigen weniger Tiere als inter-individ. Gruppenvergleiche. ( biologische Variabilität) 2. Verschiedene diagnostische Verfahren sind an denselben Tieren anwendbar. ( Komplexität & Qualität der Informationen)
Fazit Nutztiermodelle sind integrierter Bestandteil der modernen biomedizinischen Forschung: im Einklang mit 3R-Prinzip und Tierschutz komparative Medizin! translationale Medizin! dualer Nutzen für Human- & Veterinärmedizin