Nicht invasives Glucosemonitoring Johannes Hamann, Landshut Prinzipien der kontinuierlichen Glucosemessung Implantierter Glucosesensor: In Jugularvenen Nicht invasive Sensoren: Beispiel: Pendra Minimal invasiver Sensor: Nadelsensoren: Glucose wird im Gewebe gemessen Beispiel: Freestyle Navigator, Guardian, Paradigm Real-Time oder Veo, DexCom STS Microdialysesystem Prinzip: Beispiel: Glucoday Firma Menarini Glucosemonitoring Herkömmlich immer mit Probenentnahme Nachweis von Glucose über die bei einer chemischen Reaktion mit Glucose entstandene Reaktion (Elektronen) Direkt über den Stromfluss Indirekt über eine nachgeschaltete Reaktion (Farbumschlag) Methode ist immer invasiv und nicht kontinuierlich möglich Kontinuierliche Glucosemessung in den letzten 10 Jahren 1999: Erste minimal invasive Glucosesensoren der Firma Minimed (CGMS) 2000: Firma Rösch AG entwickelt ein NIMOS-Pflaster das Glucose transcutan durch Aufnahme von Gewebeflüssigkeit aus der Haut messen soll, 2003: Medica: Vorstellung der Pendra 2003: CGMS-System-Gold Weiterentwicklung des CGMS Medtronic 2005: Freestyle Navigator Firma Abbott 2005: Einführung des Guardian RT der Firma Medtronic 2006: Paradigm-Real-Time-System Medtronic 2008: DexCom stellt Seven (Plus) System vor (nur in USA erhältlich) 2008: Solianis Multisensor in der Erprobung klinische Studien 2010, Einführung für 2011 geplant 2010: Einführung Paradigm Veo: Insulinpumpe mit CGM und Hypoglykämieabschaltung 1
Microdialyse Beispiel Glucoday Microdialysepumpsystem Die Glucose im Interstitium folgt einem Konzentrationsgefälle in der Dialyselösung Messdauer maximal 48 h Ein Messwert alle 3 Minuten Ein Punkt Kalibration Online-Daten (Display/ Download) möglich Validierung der Blutzuckerwerte unter körperlicher Belastung Accuracy of the continuos Glucose monitoring with Gluco-Day..; Diabetes metab. 2006, 32, 313-320 2
Aus Diabetes-Kids 2004 29. August 2003 Beitrag erschienen in Diabetes Kids Kontinuierliche Glukosemessung kommt bald Zucker-Uhr mißt nicht-invasiv / Mit dem Gerät werden Blutzucker-Schwankungen sofort erkannt PARIS (hbr). Voraussichtlich Anfang 2004 wird in Deutschland ein Gerät zur kontinuierlichen Blutzuckermessung für den Hausgebrauch erhältlich sein. Es soll dabei helfen, Hypo- und Hyperglykämien in der Grauzone zwischen den üblichen Einzelmessungen aufzudecken, Abweichungen rechtzeitig entgegenzuwirken und die Stoffwechseleinstellung zu verbessern. Die Pendra wird wie eine Armbanduhr getragen und arbeitet nicht-invasiv. Grundlage ist die Impedanz- Spektroskopie-Technik. Sie beruht darauf, daß Veränderungen des Glukose- Spiegels im Blut zu Veränderungen der elektrischen Leitfähigkeit führen Diese Veränderungen haben einen Effekt auf die elektrische Polarisierung der Zell-Membranen. Die Uhr erzeugt ein schwaches, elektromagnetisches Feld. Durch Wechselwirkungen erkennt es die Veränderungen der elektromagnetischen Eigenschaften, die auf den Schwankungen der Blutglukose beruhen indirekt und schnell, hat das Unternehmen Pendragon Medical aus Zürich bei einer Pressekonferenz in Paris zum Kongreß der International Diabetes Federation berichtet. Die Blutglukose wird minütlich ermittelt. Meßwerte und Blutzuckertrends sind direkt ablesbar. Eine Alarmfunktion, etwa vor Hypoglykämien, warnt bei zu schnellen Änderungen und kritischen Werten (...) Quelle: Ärztezeitung vom 27.8.2003 Realität Problem des Hautkontakts: Die Uhr muss immer an der selben Stelle sitzen Lösungsversuch mit einem Pflaster Problem mit Schwitzen und Temperaturschwankungen nicht gelöst Die Firma Pendragon meldet im Februar 2005 Konkurs an, die versprochene Markteinführung bleibt aus Prinzip der Pendra Zulassung zunächst nur für Patienten ab 18 Jahren Erzeugung eines schwachen elektromagnetischen Feldes Die Veränderungen im Blutzucker führen zu Schwankungen in dem elektromagnetischen Feld Dies lässt sich dann in Glucosewerte umrechnen Preis ca 3000, Folgekosten 200 /Jahr Minimal invasive Glucosesensoren Freestyle Navigator Dexcom Seven plus Minimed Paradigm Realtime Minimed Guardian Realtime System Paradigm Veo 3
Messung über enzymatische Umwandlung der Glucose Freestyle Navigator I II Glukonsäure Glucose Semipermeable Membran Glucoseoxidase Platinelektrode Kontinuierliche Glucosemessung über einen subcutanen Glucosesensor Inputsignal 2 Elektronen Der Sensor wird entweder am Arm oder Abdomen getragen Messung 1x /Minute Die Messung erfolgt aus der interstitiellen Flüssigkeit Lag-Time Bei interstitiell messenden Systemen gibt es eine so genannte "Lag Time Rund zwölf Minuten hinken die Werte je nach Situation denen aus dem Blut hinterher. Diese Verzögerung macht sich vor allem bei raschen Blutzuckeränderungen bemerkbar Dieses Fehlen eines absoluten Wertes hat aber kaum eine Bedeutung denn der Trend des Blutzuckers ist die eigentliche Information Anwender lernen Ihren Diabetes nochmal neu Freestyle Navigator II Der Abstand zwischen Sender und Empfänger kann bei dem neuen Gerät bis zu 30 Meter betragen Es existiert inzwischen eine Zulassung für Kinder ab 6 Jahren Der Empfänger erfasst die gemessenen Werte und zeigt sie kontinuierlich an Für die Kalibration wird ein eingebautes Freestyle Bz- Messgerät verwendet 4
Technische Details Nutzungsdauer bis zu 5 Tage Sensorspitze 5 mm unter der Hautoberfläche Wasserdicht bis zu einem Meter Tiefe (kann beim Baden oder Schwimmen getragen werden) Der Sensor gibt zu den Blutzuckerwerten eine Trendentwicklung weiter Das Gerät verfügt über ein Frühwarnsystem, das durch einen Ton- oder Vibrationsalarm auf mögliche Über- und Unterzuckerungen aufmerksam macht Kosten: Transmitter ca 1300, Sensor ca 80 Dexcom Seven Plus Seven Plus System der Firma DexCom inc in Kalifornien Bis Anfang 2010 nur in USA erhältlich Seit Januar 2010 über Firma Nintamed auch in Deutschland und Österreich Continuierliche Glucosemessung über einen subcutan gelegten Glucosesensor Ebenfalls Möglichkeit der Trend- und Musterangabe von BZ-Verläufen mit entsprechender Alarmfunktion Blutzuckerwert alle 5 Minuten an Empfänger gesendet Nachfolgemodell Dexcom G4 Preise (2010) Empfänger 1395 / muss alle 12 Monate getauscht werden (650 ) Sensor: 4 Sensoren 279 (reichen für 28 Tage) Accuracy of the 5 Day freestyle Navigator Continuous Glucose-Monitoring System, Diabetes care 30; 1125-1130, 2007 5
CGMS System der Firma Minimed Entwicklung der Genauigkeit von CGMS Continuierliche Glucosemessung ebenfalls mit einem subcutan gelegten Glucosesensor Erste Daten 1999, Sensor misst 72 Stunden Damals noch verblindetes System das erst nach Ende der Tragephase vom Arzt ausgewertet werden konnte. Die Analyse erfolgt im Nachhinein im Arztgespräch Die ersten Geräte sind direkt mit dem Sensor gekoppelt Weiterentwicklung ist der Guardian hier können Blutzuckerwerte angezeigt werden Der Sensor kommuniziert kabellos mit dem Speichermodul CGMS Sensoren der ersten Generation kamen 1999 auf den Markt und zeigten mitunter Mängel in der Genauigkeit Deutlich wurde dies bei gleichzeitiger Verwendung von mehreren Sensoren im Körper eines Probanden (z.b. Ford T et al Diabetes 51 (Suppl. 2) A 11, 2002) Entwicklung der Genauigkeit von CGMS Mit wachsender ( auch technologischer ) Erfahrung verbesserte sich die Qualität der Sensoren und damit die Messung erheblich Bereits seit 2002 sind zuverlässige Sensoren verfügbar 6
Guard-Control Studie September 2004, veröffentlicht Dezember 2006 12-wöchige internationale Studie Bereits nach einem Monat klinisch relevante Senkung des Hba1c Bei den Patienten die Ihre Blutglucose kontinuierlich über drei Monate mit dem Guardian Realtime System überwachten kam es zu einer Absenkung des Hba1c um 1%, in der Kontrollgruppe nur um 0,4 % Paradigm Realtime System Koppelung zwischen Glucosesensor und Insulinpumpe der Firma Medtronic Die Werte werden direkt an die Insulinpumpe gesendet und dort gespeichert Über das Display der Pumpe können Trendanalysen durchgeführt und Alarmfunktionen eingestellt werden. Zusätzlich ist in Kombination mit dem Bolus-Expert Menue der Pumpe und den gespeicherten Werten ein Bolusvorschlag für Korrektur und oder Mahlzeiten berechenbar Diabetes Care August 2008 Guardian Realtime Mai 2006 Kontinuierliches Glucosemonitoringsystem Alle 10 Sekunden wird ein Blutzuckerwert gemessen, alle 5 Minuten ein Wert angezeigt. Bei Hypo- oder Hyperglykämien erfolgt ein Alarm Für Patienten ist ein früheres Eingreifen möglich, um Schwere und Dauer von Blutzuckerschwankungen zu verringern. Der Sensor muss 3-4x/Tag kalibriert werden und kann 3 Tage verwendet werden Kosten : Sensor ca 50-60, das Empfangsgerät ca 1500 Paradigm Veo 2010 wurde die Paradigm VEO auf den Markt gebracht: Hier schaltet sich die Pumpe bei einer nächtlichen Hypoglykämie nach Alarmierung für 2 Stunden ab. 7
Verbesserung der glykämischen Einstellung durch Nutzung aktueller Glucosewerte beim CGM The accuracy of the Guardian RT continuous glucose monitor in children with type 1 diabetes Kontrollgruppe Zweiwöchentliche Verw. Kontinuierliche Verw. Schlussfolgerung: Der Guardian RT arbeitet bei Kindern mit Typ I Diabetes genauso akurat, wie es auch schon bei Erwachsenen mit Typ I Diabetes berichtet wurde Die Genauigkeit entspricht auch der anderer kontinuierlicher Glucosemesssysteme (Diabetes Technol Ther. 2008 Aug;10(4):266-72.) Diabetes care 2008, 29 (12) 2730-2732 Verbesserung der glykämischen Einstellung durch Nutzung aktueller Glucosewerte beim CGM 50% in der Gruppe der Dauerbenutzer erreichten eine Reduktion des Hba1c >= 1% 26% der P. erreichten eine Reduktion des HbA1c > 2% Im ersten Monat haben 82% im zweiten Monat 95% der Patienten aktiv die aktuellen Glukosedaten zur Anpassung ihrer Diabetestherapie genutzt Anpassung erfolgte durch: Veränderung der Insulintherapie Veränderung der Ernährung Änderung der Lebensführung Diabetes care 2008, 29 (12) 2730-2732 JDRF Trial: Nutzen von CGM in der intensivierten Diabetestherapie Alter > 25 Jahre Alter 15-24Jahre Alter < 15 Jahre JDRF CGM Study Group NEJM 2008, 359, 1464-76 8
Angst vor nächtlichen Hypoglykämien Sehr ängstliche Eltern die postprandiale Hypoglykämien fürchten Angst vor nächtlichen Hypoglykämien 9
Unerklärbar hoher Hba1c Im Tagebuch sind im Wesentlichen Blutzuckerwerte zwischen 80 und 150 mg% dokumentiert Hba1c 10,2% 72-h-Messung mit CGMS (geblindet) Patient mit Insulinpumpe Extrem ehrgeiziger und engagierter Patient Morgens oft erhöhte Werte Sehr müde trotz ausreichender Schlafphasen Messungen ohne Glucosesensor zeigen erhöhte Abendund Morgenwerte Unerklärbar hoher HbA1c Blutzuckermessungen ohne Sensor Das Problem liegt vor allem in den Werten spät abends und nachts, sowie postprandial. Die Einzelmessungen geben diese Information nicht ganz wieder 10
Werte mit Guardian und Alarmen Einsatz der kontinuierlichen Glucosemessung 1) Geblindetes System CGMS, Guardian 2) Offenes System Guardian Realtime Paradigm Realtime, Veo Freestyle Navigator Dexcom G4 Wochenübersicht 1) Verblindetes System Klärung unklarer Glucoseverläufe Beurteilung bestehender Therapien (ohne Einflußmöglichkeit des Patienten) Häufige auch schwere und oft unerkannte Hypoglykämien Schlechte glykämische Einstellung (unklar erhöhter Hba1c) Nachweis postprandialer Hyperglykämie Nachweis Dawn- bzw Dusk Phänomen Visualisierung des Bz-Verlaufs (Schulungszwecke) 11
2) Offenes System Zeitweiser Einsatz Schulungszwecke Therapieoptimierung In der Schwangerschaft Wöchentliche Anpassung der Insulintherapie Praktische Anwendung Der Anwender kann z.b. frühzeitig einer Unterzuckerung entgegenwirken und größere Blutzuckerschwankungen vermeiden. Eine typische Erwachsenenanwendung des Freestyle Navigator ist das Autofahren. An der Windschutzscheibe befestigt, zeigt der Trendpfeil der Anzeigeeinheit die Tendenz der Blutzuckerwerte und gibt so Sicherheit 2) Offenes System Kontinuierlicher Einsatz Sensorunterstützte Therapie (mit oder ohne Pumpe) Diabetische Neuropathie, evtl. Gastroparese Häufige schwere nächtliche unbemerkte Hypoglykämien Nachgewiesene Hypoglykämiewahrnehmungsstörung Hohe Hba1c-Werte trotz intensiver Bemühungen Kinder und Erwachsene mit sehr geringem Insulinbedarf oder sehr hoher Insulinempfindlichkeit Praktische Anwendung Man erhält neben einem Fixwert immer auch Information über den Meßwerteverlauf der letzten Minuten Durch diese zusätzliche Information kann der aktuelle Wert ganz anders eingeschätzt werden Dies ist einer der entscheidenden Unterschiede zur punktuellen Messung Bei körperlicher Aktivität kann aus der Analyse des Trends durch einen Alarm rechtzeitig gegen eine Hypoglykämie gegengesteuert werden (Nach dem Motto wenn das so weiter geht gibts gleich ein Problem) 12
Praktische Anwendung Ebenso ist im beruflichen Alltag durch eine rechtzeitige Warnung vor Hypo- oder Hypoglykämien eine schnellere und zeitnahere Reaktion möglich, gerade wenn man mit den Gedanken eben bei der Arbeit und nicht beim Diabetes ist. Nächtliche Hypoglykämien (nach ausgiebigem Sport tagsüber oder schwer zu berechnenden Mahlzeiten abends) werden durch die Alarmfunktion erkannt und der Patient wird aufgeweckt Prinzip des Algorhythmus In der zur Steuerung der verwendeten Insulinpumpen verwendeten Software arbeitet ein sog. Fuzzy-Logic- Algorhythmus : Es wird die Art imitiert in der ein Diabetologe mit den vorliegenden Blutzuckerverläufen umgehen würde mit Wenn- Dann Aussagen Die Dream Studien (ATTD-Kongress in Barcelona 02/2012) Testung eines closed Loop Systems in 4 Stufen 1) Machbarkeitsstudie unter klinischen Bedingungen 2) Erweiterung der Studie an mehreren Kliniken 3) Testung des Systems im quasi häuslichen Umfeld im Rahmen von Diabetes-Camps 4) Testung zu Hause Fuzzy-Logic Algorhythmus Die Eingangswerte werden ständig verfeinert, die folgende Situation analysiert, und dann die Titrierung des Insulins neu angepasst Bei hohen glykämischen Werten wird ein höherer Insulinbolus abgegeben Bei Normoglykämie nur die Basalrate Bei langsam ansteigenden Blutzuckerwerten wird die Basalrate langsam angehoben Die Software arbeitet mit verschiedenen Insulinpumpen und Sensoren zusammen 13
Ergebnisse Deutliche Absenkung des mittleren Blutzuckers und Absenkung von Schwankungen mehr Zeit im Zielbereich Vermeidung von Hypoglykämien auch bei vermehrter körperlicher Aktivität Keine schweren Nebenwirkugen wie Ketoazidosen oder schwere Hypoglykämien Aber! Tragezeit entscheidet über erfolgreichen CGM-Einsatz! Connel et al. Diabetologica, 2008 n = 31, davon 16 Jugendl., alle CSII, 12 Wochen Warum gibt man jetzt nicht jedem einfach einen Glucosesensor Tragezeit im Kindes- und Jugendalter nimmt oft mit Dauer der Maßnahme ab: Mauras et al, Diabetes Care 2012, 4 9 Jahre Kordonouri et al, Diabetologica 2010, 1 16 Jahre DirecNet, Ped. Diabetes 2009, 5 17 Jahre Battelino, Diabetes Care, 2011, 12-40 Jahre Konsensuspapier der AGDT innerhalb der DDG Indikationen für den Einsatz eines CGM Hypoglykämien Häufige schwere Hypoglykämien mit Notwendigkeit von Fremdhilfe Schwere nächtliche Hypoglykämien Nachgewiesene Hypoglykämiewahrnehmungsstörung Unbefriediegende Stoffwechselkontrolle trotz Nutzung aller zur Verfügung stehenden Therapieformen und guter Compliance Vor und während einer Schwangerschaft mit unbefriedigender Stoffwechseleinstellung Notwendigkeit von mehr als 10 Blutzuckermessungen /Tag Kontraindikationen: Mangelnde Motivation und Compliance ohne Bereitschaft zur Erhöhung des Therapieaufwandes Angst vor technischen Systemen und mangelndes Vertrauen dazu Alkohol und Drogenabusus schwerwiegende psychologische und psychiatrische Probleme Diabetes Stoffwechsel und Herz 21 1/2012 14
Kostenübernahme Kurzer Einsatz: Kassenleistung: Patienten mit speziellen Indikationen als Einzelfallentscheidung Dauerhafter Einsatz: In begründeten Fällen wird eine individuelle Kostenübernahme von der Krankenkasse erteilt Hierfür ist ein patientenbezogenes Gutachten des betreuenden Diabetologen sowie eine genaue Dokumentation der Blutzuckerwerte vor und während der Sensorphase erforderlich. Es muss bewiesen werden dass die Versorgung mit dem Glucosesensor im Einzelfall wirklich eine Verbesserung bringt Zusammenfassung Von den aktuellen kontinuierlichen Glucosemesssystemen sind vor allem die minimalinvasiven Systeme realistisch verwendbar Es gibt inzwischen viele Studien zur Zuverlässigkeit der verschiedenen Systeme Indikationen bestehen nicht nur in der Kombination mit einer Insulinpumpe sondern auch bei herkömmlicher Insulintherapie zur Verbesserung der Stoffwechsellage Nicht jeder Patient ist für ein CGM-System geeignet Die Tragedauer ist entscheidend für den Therapieerfolg Eine generelle Kostenübernahme durch die Krankenkassen ist nach wie vor nicht gegeben. 15