Neues zur Methotrexat-Intoleranz Andrea Scheuern 17.01.2015 40. Garmisch-Partenkirchner Symposium für Kinder- und Jugendrheumatologie
Hintergrund Methotrexat-Intoleranz MTX-Intoleranz: - ausgeprägtes Ekelgefühl - Übelkeit, teils Erbrechen - Verweigerung der Einnahme Genaue Mechanismen zur Entstehung der MTX- Intoleranz bislang wenig bekannt
MTX-Intoleranz im Zentrum der Forschung High Prevalence of Methotrexate Intolerance in Juvenile Idiopathic Arthritis: Development and Validation of a Methotrexate Intolerance Severity Score 1 - MTX Intoleranz liegt bei 50,5% der mit MTX behandelten Patienten vor - MTX-Intoleranz häufiger bei sc-applikation als bei po-applikation MTX-induced nausea and vomiting in adolescent and young patients 2 - signifikant höhere Prävalenz von MTX induzierter Übelkeit und Erbrechen bei Jugendlichen als bei Erwachsenen - MTX Übelkeit häufiger bei Therapiedauer >1 Jahr, sowie bei sc Applikation Frequency of Methotrexate intolerance in juvenile idiopathic arthritis patients: an experience using Methotrexate severity score (MISS) - Prävalenz MTX-Intoleranz 40% 1 Arthritis Rheum. 2011 Jul;63(7):2007-13 2 Clin Rheumatol. 2014;33(3):403-40
MISS-SCORE - Mögliche Punktzahl von 0-36 - MTX-Intoleranz bei MISS-Score 6 Punkten Bulatovic, Arthritis Rheum 2011;63: 2007 2013
JASMIn-Studie am DZKJR Ziel der Studie: 1. Häufigkeit der MTX-Intoleranz bei einer pädiatrischen Kohorte mit juveniler idiopathischer Arthritis 2. Verlaufsbeobachtung bei Patienten mit MTX- Intoleranz über 6 Monate 3. angewandte Gegenmaßnahmen durch die Eltern und ihre Wirkung 4. Zusammenhang zwischen Mutationen im MTHFR-Gen und Auftreten von MTX-Intoleranz
Patienten 201 konsekutive Patienten, die am Deutschen Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie zwischen Oktober 2012 und Dezember 2014 aufgenommen wurden
Ein/-Ausschlusskriterien Diagnose Juvenile Idiopathische Arthritis nach ILAR-Kriterien Therapie mit Methotrexat über mindestens 3 Monate Ausschlusskriterien: sonstige Erkrankungen, die zu Übelkeit und/oder abdominellen Beschwerden führen begleitende Medikamente, die Übelkeit auslösen (ausgenommen: Biologika und nichtsteroidale Antiphlogistika).
MTX-Intoleranz Vorliegen einer Intoleranz gegen MTX wurde anhand eines ins Deutsche übersetzten Methotrexate Intolerance Severity Score(MISS) 1 -Fragebogen erhoben Vorliegen von MTX-Intoleranz wurde bei MISS- Werten von 6 angenommen. 1 Bulatovic, Arthritis Rheum 2011;63: 2007 2013
Gegenmaßnahmen Die elterlichen Gegenmaßnahmen wurden in 4 Gruppen unterteilt - Antiemetika - heimliche Gabe - Geschmacksüberdeckung - alternativ-medizinische Präparate
Verlaufskontrolle Befragung der Patienten mit vorliegender, manifester MTX-Intoleranz in zeitlichen Abständen 0 12 24 Zeit in Wochen
Mutationen im MTHFR-Gen Genotyp von C677T und A1298C wurde anhand PCR-Untersuchung nachgewiesen PCR entsprechend Literaturangaben Amplifikation des MTHFR-Gens wurde per Sequenzierung überprüft Frosst, Nature Genet, 1995; 10:111-113 Spyridopoulou, Pharmacogenet Genom 2012; 22:117-1
Ergebnisse Tabelle 1: Diagnosen der eingeschlossenen Patienten 6% 3% 9% 27% 5% 3% 23% 24% Oligoarthritis, persitierend Oligoarthritis, extended RF-negative Polyarthritis RF-positive Polyarthritis Enthesitis-assoz. Arthritis Psoriasisarthritis Undifferenzierte Arthritis Systemische Arthritis
Ergebnisse Tabelle 2: Demographische Daten Patienten Alter (Median, Bereich) (N=201) 10,5a (3,0-17,9a) Weiblich (%) 144 (71,6%) Krankheitsdauer (Median, Bereich) Dauer der MTX-Therapie (Median, Bereich) 4 a (15,7-0,5a) 1,3 a (13,2-0,3a) Pat. mit MTX Intoleranz (%) 93 (46,3%) Pat. mit Folsäure, gesamt 187 (93%) Pat. mit Folsäure, MTX-intolerant 84 (90%)
Patienten mit MTX-Intoleranz Abb. 1: Verteilung der Patienten nach sc und po-applikation 24% 22% 29% Patienten in % sc, MTX intolerant 25% po, MTX intolerant sc, MTX tolerant po, MTX tolerant
Analyse der Einflussfaktoren Tabelle 3: Analyse der Einflussfaktoren auf das Vorliegen einer MTX-Intoleranz MTXtolerant ( N=108) MTXintolerant (N=93) Alter bei Diagnosestellung 1 5,4a ± 4,1 5,0a ± 4,0 0,535 Alter bei Untersuchung 1 9,6a ± 4,4 10,8a ±3,9 0,052 MTX-Dosis 1 12 ± 2,6 11,7 ±2,0 0,320 Folsäuresupplementation 2 95% 93% 0,177 Transaminasenerhöhung 2 17% 25% 0,165 1 Alle Werte: Mittelwerte und Standardabweichung 2 Prozentangabe p
Angewandte Gegenmaßnahmen Abb. 2: Gegenmaßnahmen durch die Eltern bei vorliegender MTX-Intoleranz in % (Mehrfachnennung möglich)
Verlaufsbeobachtung Abb.3: Gegenmaßnahmen bei Einschluss (T=0) und nach 6 Monaten (T=6), Mehrfachnennung möglich (in %)
Verlaufsbeobachtung Tabelle 4: Demographische Daten und MISS- Werte im Verlauf (T0, T3 und T6 Monate) Patienten MISS 6 (N=93, 47% der Gesamtkohorte). Verlaufskontrolle bei N=38 (19%) Alter (Median, Bereich) 11,7a ( 3,8-16,3a) Geschlecht weiblich (%) 24 (63%) Krankheitsdauer (Median, Bereich) 7,1a (0,8-12,4a) MISS-Wert bei Einschluss (Mittelwert, Bereich) 10,7 (6-21) MISS-Wert nach 3 Monaten (Mittelwert, Bereich) 11,6 (0-29) MISS-Wert nach 6 Monaten (Mittelwert, Bereich) 12,2 (3-29) Pat. die MTX absetzen oder reduzieren mussten N=6 (16%)
Verlaufsbeobachtung Tabelle 5: Mittelwerte-MISS, vor und nach Einführung von elterlichen Gegenmaßnahmen Gegenmaßnahmen n MISS vor Einführung MISS nach Einführung Antiemetika 9 10,56 13,78 0,080 Heimliche Gabe 11 12,64 12,64 0,766 p Geschmacksüberdeckung 9 11,67 13,22 0,120 Alternativmedizinische Präparate 11 12,73 14,18 0,089
Analyse der Einflussfaktoren der MTHFR- Mutation auf die MTX-Intoleranz MTX-tolerant (n) MTX-intolerant (n) P CC CT/TT CC CT/TT C667T A1298 Compound Heterozygot 32 33 25 24 1,000 CC/CT TT CC/CT TT 58 7 48 1 0,135 AA AC/CC AA AC/CC 24 41 23 26 0,338 AA/AC CC AA/AC CC 57 8 43 6 1,000 CT&AC Rest CT&AC Rest 53 12 41 8 0,809
Fazit 1. Prävalenz der MTX-Intoleranz bei 46% 2. Über einen Zeitraum von 6 Monate keine Abnahme der MTX-Intoleranz 3. Elterliche Gegenmaßnahmen zeigen keinen Effekt 4. Mutationen im MTHFR-Gen finden sich nicht gehäuft bei Patienten mit MTX-Intoleranz
Ausblick Klassische Konditionierung scheint eine wichtige Rolle bei der Entstehung der MTX-Intoleranz zu spielen 2 Studien: Psychological side effects of MTX treatment in juvenile idiopathic arthritis: a pilot study isymind - wissenschaftlicher Hintergrund einer potenziell höchst effektiven Methode, um phobische Angst und Ekel bei MTX Applikation zu reduzieren Clin Exp Rheumatol 2007;25;480-485 Abstract DGRh 2013 V.12
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