Wirkstoffgehalt Bestimmung in der Produktion Nadja Doll Anwendung des Fette NIR-CheckMasters Dipl. Ingenieur Pharmatechnik (FH) a Novartis company
Agenda Einleitung Aufgabenstellung / Fragestellung Verwendete Geräte Verwendete Produkte Kalibrationserstellung / Kalibrationsbewertung Kalibrationsübertragung auf den NIR - Checkmaster Ergebnisse Zusammenfassung Ausblick 1 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Einleitung Salutas Pharma GmbH in Barleben Seit Februar 2005 in die Generikasparte der Novartis Pharma AG, die Sandoz AG, eingegliedert 300 verschiedene pharmazeutische Wirkstoffe Produktion 10.000 verschiedener Fertigprodukte 2 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Aufgabenstellung Arzneimittelherstellung Arzneimittel- gesetz GMP- Richtlinien SOP s GMP: Good Manufacturing Process SOP: Standard Operation Procedure 3 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Aufgabenstellung FDA- Richtlinien fordern Erhöhung des Prozessverständnisses für die Herstellungsverfahren PAT Process Analysing Technology Für Realisierung von PAT : Einsatz von Analysenverfahren, die Prozess- und Produktionsparameter online zeitnah erfassen und anzeigen FDA: Food and Drug Administration 4 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Aufgabenstellung Entscheidender Produktparameter: Wirkstoffgehalt (API) Ermittlung von Abweichungen des Wirkstoffgehaltes einer Charge während einer IPK Verhinderung der Entstehung möglicher Fehlchargen! IPK: Inprozess Kontrolle 5 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Fragestellung Ist der Einsatz der NIR-Spektroskopie zur genauen Ermittlung des Wirkstoffgehaltes einer Tablette im Rahmen einer IPK geeignet? 6 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Verwendete Geräte Laborgerät: NIRFlex N-500 Solid Transmittance Firma BÜCHI Labortechnik AG, Schweiz 7 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Verwendete Geräte Tablettencheckmaster mit NIRFlex Solid Transmittance (NIR CM) Entwickelt in Zusammenarbeit folgender Firmen: BÜCHI Labortechnik AG FETTE Compacting GmbH Kraemer GmbH ELEKTRONIK 8 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Verwendete Geräte 9 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Verwendete Geräte Probenpositionierung am CM mittels spezifischer Greifer mit Haltespange 10 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Verwendete Produkte Captopril 25mg (Kleeblattform) Wirkstoffgehalt je Tablette ( 160 mg Tablettengewicht ) => 15,6% Zusatzstoffe: Tablettose 70 Microcrytalline Cellulose 200 µm Corn starch C* Pharm 03302 Stearic Acid Diameter 8 mm Thickness 2.7 2.9 mm 11 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Kalibrationserstellung Kalibrationsbereich 75-125% Wirkstoffgehalt - Captopril 18 31 mg / Tablette 2 kg Pressmasse von jeder Kalibrationsstufe Herstellung der Muster unter Produktionsbedingung Produktionschargen von 100% Wirkstoffgehalt zusätzlich verwendet Spektren aufzeichnen (jede Messung 3-fach) alle Parameter berücksichtigen - Tablettenorientierung - Unterschiedliches Equipment (z.b. versch.tablettenpressen) - Wirkstoff unterschiedliche Hersteller 12 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Kalibrationserstellung 13 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Kalibrationserstellung jede einzelne Tablette nach Spektrenaufzeichnung zur Gehaltsbestimmung mittels HPLC Gehalt aus HPLC den entsprechenden Spektren als Eigenschaft zuordnen Spektren mit den Eigenschaften in NIRCal 5 importieren NIRCal 5 => Chemometrie-Software für Kalibrationserstellung und Optimierung 14 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Kalibrationserstellung (NIRCal 5) => Chemometrie-Software Spektren werden in NIRCal 5 importiert Teilung der Spektren in 2 Gruppen Kalibrations- Set (C-Set) Validierungs- Set (V-Set) 2/3 aller Spektren 1/3 aller Spektren 15 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Kalibrationserstellung (NIRCal 5) Spektren mit höchsten und niedriegsten Eigenschaftswerten => C-Set Spektren die V-Set angehören => gleichmäßig über den Kalibrationsbereich verteilen beide Sets müssen voneinander unabhängig sein Spektren mit Datapretreatments modifizieren Optimale Anzahl der Principal Components wählen Spektrum V-Set Spektrum C-Set 16 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Kalibrationsbewertung Captopril B Predicted Property Gehalt Captopril Predicted Property vs. Original Property All Spectra Calibration Spectra f(x)=0.9846x+0.3770 r=0.9923 r2=0.9846 Sdev(x-y)=0.4668 BIAS(x-y)= 0 range(x)=17.75.. 31.25 n=309 Validation Spectra f(x)=1.0110x-0.2699 r=0.9924 r2=0.9849 Sdev(x-y)=0.4597 BIAS(x-y)=-0.005217 range(x)=17.83.. 30.99 n= 159 30 25 20 15 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Original Property Gehalt Captopril NIRCal : Captopril-Master 01.02.2008 12:25:47 dollna1 Parameter SOLL C-Set V-Set Präzision (< 0,5) SEC SEP 0,47 0,46 Genauigkeit (BIAS) etwa 0 0 0,005 Regressionskoeffizient r etwa 1, mind. 0,9 0,992 0,992 Q-Wert etwa 1, mind. 0,7 0,849 Konsistenz etwa 100 (80-110) 101,5 17 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Kalibrationsübertragung auf den NIR- CM Kalibration auf NIRFlex- LG entwickelt Übertragung auf den NIR- CM Bestimmung des Gehaltes an WS der gleichen Tabletten auf NIRFlex- LG sowie NIR- CM Laborgerät Checkmaster Probe Gehalt [mg] Gehalt [mg] Abweichung [%] 1 25,726 25,691 0,10 2 26,090 26,053 0,10 3 25,426 25,263 0,45 4 25,263 25,130 0,37 5 25,276 25,142 0,38 6 25,191 24,958 0,66 7 25,728 25,555 0,48 8 26,130 25,742 1,06 9 24,702 24,607 0,27 10 25,190 25,210 0,06 Mittelwert Abweichung der gesamten 0,35 60 Messwerte [%] Wirkstoffgehalt [mg] 26,500 26,000 25,500 25,000 Vergleich Laborgerät-Checkmaster (Test der Kalibrationsübertragung) 24,500 1 6 11 16 Tabletten Laborgerät Checkmaster 19 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Ergebnisse Content Uniformity Test: CUT 20 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Ergebnisse zum genauen Vergleich => Messung des WS-Gehaltes mittels validierter HPLC- Methode 21 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Ergebnisse: Captopril Laborgerät Checkmaster HPLC Abweichung Tablette [mg] [mg] [mg] [%] 1 25,605 25,427 25,523 0,36 2 26,061 25,943 25,739 0,65 3 26,095 26,035 25,959 0,27 4 25,987 25,986 25,805 0,42 5 26,084 26,044 26,278 0,50 6 25,543 25,328 25,432 0,43 Mittelwert Abweichung[%] 0,44 Diese geringen Abweichungen sind vernachlässigbar! Vergleich Laborgerät-Checkmaster-HPLC Wirkstoffgehalt [mg] 26,25 25,75 25,25 0 2 4 6 Laborgerät 8 Tablette Checkmaster HPLC 22 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Unabhängige Vorhersage (mg) 1 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Tabletten Transmission - Model 23% of signal 62% of area 77% of signal 38% of area 90% des Signals stammen aus einen Bereich von 7 mm Durchmesser (sehr gute Übereinstimmung mit Untersuchungen von J.K. Drennen (cut-off area of 7mm diameter (J. Near Infrared Spectrosc. 10, 233-245 (2002)) 1 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Unabhängige Vorhersage (%, normalisiert) 1 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Unabhängige Vorhersage (% mass) 1 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Zusammenfassung der NIR- CM stellt eine eindeutige Alternative zur zeitaufwendigen HPLC- Methode - HPLC- Methode = 13 Minuten (ohne Probenvorbereitung) -NIR-CM = 20 Sekunden (keine Probenvorbereitung nötig) Probleme im Gehalt während des Prozesses erkennen und evt. beheben => Verminderung und evt. Verhinderung von Fehlchargen 24 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Zusammenfassung Abweichung der Analysenergebnisse der HPLC-Methode und der NIR- Spektroskopie für gleiche Proben sehr gering Durch Auswahl des großen Kalibrationsbereiches (75-125%) große Genauigkeit der Kalibration Abweichung der validierten HPLC-Methode < 1%, Abweichung der erhaltenen Werte der NIR-Methode < 1% Stabile und reproduzierbare NIR- Resultate für den API- Gehalt in real- time => PAT 25 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Ausblick Ein wichtiger Parameter, der noch nicht getestet wurde: Test der Produktivität und Messgenauigkeit des NIR- CM in der täglichen Produktion von Tabletten - Staubbelastung - Vibrationen - Klimatisierung 26 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 27 Nadja Doll API - Bestimmung mit NIR - Spekroskopie 27.10.2009