Multiresistenz in Klinik und Praxis. Petra Gastmeier Charité Universitätsmedizin Berlin

Multiresistenz in Klinik und Praxis Petra Gastmeier Charité Universitätsmedizin Berlin

Das ABC der multiresistenten Erreger Lange bekannte Erreger MRSA (Methicillin resistente S.aureus) VRE (Vancomycin resistente Enterokokken) ESBL (Extended Spektrum Beta-Laktamase) Neue Problemerreger: KPC (Klebsiella pneumoniae Carbapenemase) OXA-48 (Oxacillinase) NDM-1 (New Dehli-Metallobetalaktamase)

ANTIBIOTIKA-ANWENDUNG IN KLINIK UND PRAXIS

Antibiotika in der Klinik

2011/12

Prävalenzstudie Deutschland 2011 ALLE Repräsentative St. NIDEP 1-St. Krankenhäuser 132 46 72 Median Bettenzahl 359 216 Patienten 41539 9 626 1 4966 Prävalenz HAI (%) 5,1 5,1 - Prävalenz HAI aktueller KH-Aufenthalt (%) Prävalenz der Antibiotika-Anwendung (%) 3,8 3,4 3,5 26 24 17,7

Multiple logistische Regression: Endpunkt Antibiotika-Anwendung Faktor Adjust. OR CI95 Uniklinikum 8,5 1,03-189,7 Bettenzahl < 400 0,62 0,28-1,49 Bettenzahl 400- < 800 1,0 =Referenz Bettenzahl > 800 0,55 0,11-2,36 Region Nord-West 2,4 0,55-11,9 (Schleswig-Holstein, Hamburg, Bremen, Niedersachsen) Nordrhein-Westfalen 1,7 0,51-6,56 Region Mitte-West 4,5 0,84-30,1 (Hessen, Rheinland-Pfalz, Saarland) Baden-Württemberg 3,6 0,72-20,5 Bayern 3,2 0,73-16,1 Region Nord-Ost (Berlin, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern) Region Mitte-Ost (Sachsen, Sachsen-Anhalt, Thüringen ) 2,4 0,52-12,0 1,0 =Referenz

Ursache Therapie ambulante Infektion Therapie HAI Prophylaxe andere Prävalenzstudie Deutschland 2011 Antibiotika-Anwendung (n=11363) NIDEP 1 1994 Antibiotika-Anwendung

Perioperative Prophylaxe

Prävalenzstudie Deutschland 2011 Antibiotika-Anwendung wegen Prophylaxe (n=3363) Nichtoperative Indikation Anzahl % 1033 30,7 PAP Einzeldosis 575 17,1 PAP < 1 Tag 146 4,3 PAP > 1 Tag 1606 47,8

Häufigste Antibiotikaklassen Gruppen Antibiotikagaben n= 11 363 Cephalosporine 2. Gen. 2023 17,6 Penicillin mit Betalaktamase-Inhibitor 1748 15,2 Flourchinolone 1558 13,6 Cephalosporine 3. Gen. 1306 11,4 Carbapeneme 770 6,7 SUMME 64,5 %

Kumulative Anwendung der häufigsten Antibiotika- Klassen für die Therapie und Prophylaxe (CAI= mitgebrachte Infektion, HAI = nosokomiale Infektion) AB-Klassen für Therapie oder Prophylaxe Häufigkeit 2000 kum. Häufigkeit 1E4 1900 1800 9000 1700 1600 8000 1500 1400 7000 1300 1200 6000 1100 1000 900 800 5000 4000 Gruppe Prophylaxe_nicht_OP_Indikation Prophylaxe_perioperativ Therapie_CAI Therapie_HAI 700 600 3000 500 400 2000 300 200 1000 100 0 Cephalo2 PenicBLI Fluorchi Cephalo3 Carbapen PeniciEW Cephalo1 SulfoTri Lincosam Makrolid AB Klasse 0 kumulative Häufigkeit Prophylaxe_nicht_OP_Indikation Prophylaxe_perioperativ Therapie_CAI Therapie_HAI Gesamt

Gruppen Häufigste Antibiotika-Substanzen Antibiotikagaben n= 11 363 Cefuroxim 1977 17,2 Ciprofloxacin 1087 9,5 Ceftriaxon 1010 8,8 Ampicillin + Inhibitor 682 5,9 Piperacillin + Inhibitor 567 4,9 Meropenem 488 4,3 SUMME 50,6 %

Intensivstationen/Normalstationen 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 85 % AB-Verbrauch Intensivstation Normalstation Teil 1 der 85-iger Regel nach E. Meyer

Prävalenzstudie Deutschland 2011 Antibiotika-Anwendung Intensivmedizin Nichtintensivmedizin Patienten 1 652 38 412 Prävalenz Antibiotikagabe (%) 52,2 25,7

Entwicklung der Antibiotika- Anwendung in SARI-Intensivstationen other antibiotics antibiotic use (DDD/1000 patient days) 1200 800 400 imidazoles glycopeptides quinolones aminoglycosides macrolides carbapenems cephalosporins 3.+4. gen. cephalosporins 1.+2. gen. other penicillins 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 penicillins (extended spectrum & BLI) Courtesy: Meyer /Schwab

Antibiotika in der Praxis

Antibiotikaverbrauch ambulant /stationär 85 % Teil 2 der 85-iger Regel nach E. Meyer

Zweigner et al. Krankenhaushygiene up2date 2012

Welche Antibiotika (J01) wurden AOK-Versicherten in Brandenburg 2009 verordnet? Rang Antibiotikum Anzahl Verordnungen 1. Ciprofloxacin 35199 2. Doxycyclin 21198 3. Cefuroxim 19297 4. Co-trimoxacol 18543 5. Azithromycin 17584 6. Roxithromycin 15936 7. Amoxicillin 14516 8. Phenoxymethylpenicillin 14180 9. Levofloxacin 14048 10. Clarithromycin 14048 Zweigner J, Schwab F et al. ECCMID 2011

Antibiotika-Verordnungen nach Fachrichtungen Zweigner et al. Krankenhaushygiene up2date 2012

Antibiotika-Verbrauch Kaier et al. JAC 2011; 66:1656-8.

RESISTENZENTWICKLUNG IN KLINIK UND PRAXIS

A. Blickwinkel des behandelnden Arztes Wie groß die Wahrscheinlichkeit ist, dass eine Antibiotika-Therapie nicht greift? = Anteil der gegenüber einem bestimmten Antibiotikum resistenten Erreger bezogen auf alle Erreger dieser Spezies

Resistenzsituation im stationären und ambulanten Bereich nach ARS-Daten 2011 für ausgewählte Infektionserreger (www.ars.rki.de) Erreger Methicillin resistente S.aureus (MRSA) Vancomycin-resistente E.faecium (VRE) Cefotaxim-resistente K. pneumoniae (ESBL) Cefotaxim-resistente E.coli (ESBL) Anteil resistente Erreger Im Krankenhaus (%) Anteil resistente Erreger in der Praxis (%) 23,4 12,2 18,3 15,4 11,6 6,1 9,9 5,1

B. Blickwinkel des Epidemiologen A. Wie viele von 100 aufgenommenen Patienten haben den multiresistente Erreger?

Inzidenz multiresistenter Erreger auf KISS-Intensivstationen pro 100 aufgenommene Patienten (nach Daten von ITS-KISS) von 2003 bis 2012 (www.nrz-hygiene.de) Jahr MRSA VRE* ESBL* 2003 1,3 0,0 0,1 2004 1,3 0,1 0,2 2005 1,5 0,1 0,2 2006 1,5 0,2 0,2 2007 1,4 0,1 0,3 2008 1,4 0,1 0,5 2009 1,4 0,2 0,6 2010 1,5 0,2 0,7 2011 1,4 0,2 0,8 2012 1,3 0,3 0,9 * kaum Aufnahmescreening etabliert

Multiresistenz in der Praxis

Situation ambulant Kolonisation von Gesunden Eigene Studie: Teilnehmer eines KISS-Symposiums 230 /639 (36%) der Teilnehmer beteiligten sich ESBL E.coli bei 8 von 230 Teilnehmern (3.5%)

Unabhängige Risikofaktoren für die Kolonisation mit ESBL E.coli : Ergebnisse der multivariablen log. Regressionsanalyse Parameter OR CI95 p value Reise nach Griechenland (letzte 12 Monate) Meyer E et al. Infection 2012; Epub 15.2 2.8-83.4 0.002 Reise nach Afrika (letzte 12 Monate) 14.8 2.0-42.6 0.045 Haustiere 6.7 1.0-42.6 0.045

Transmissionsraten von ESBL E.coli und ESBL K. pneumoniae im Krankenhaus und zu Hause (Anteil der Kontaktpersonen in %) ESBL E.coli ESBL K.pneumoniae Im Krankenhaus 4,5 8,3 % <0,0001 p Zu Hause 22,7 % 25 % <0,001 Hilty et al. CID Juli 2012

Kolonisation der Mütter Screening von Müttern (Risikoschwangerschaften) und Neugeborenen an der Charité 2012: Nachweis von ESBL bei 7% der Mütter Nachweis bei 3,5% der Neugeborenen

Multiresistenz in der Klinik

Huge media interest

Möllering Infect Dis Clin Prac 2010; 18: 286-91

Meyer, Schwab 2012 Entwicklung der multiresistenten Erreger auf Intensivstationen (SARI)

Meyer et al. Critical Care 2010, 14:R113

Klebsiella pneumoniae Carbapenemasen (KPC)

OXA-48 Nordmann P et al. EID Oct. 2011

2011: Untersuchung von 1454 Bakterienisolaten auf Carbapenemase: Die häufigsten Carbapenemasen bei Enterobacteriaceae waren OXA- 48, KPC und VIM-1, bei P.aeruginosa VIM-2 und bei A.baumannii OXA-23.

Ben-David et al. Clin Micro Infect 2011

Spezielle Maßnahmen bei KPC, OXA-48 1. Aktive Surveillance beim ersten Fall (Rektales Screening aller Patienten) 2. Kohortierung der kolonisierten Patienten 3. Feste Personalzuordnung zu den kohortierten Patienten

Umfrage in 445 KISS-Intensivstationen 2011 Hatten Sie auf Ihrer Station in den vergangenen 12 Monaten einen Ausbruch mit gramnegativen MRE? Ja = 49 (11%)

KPC Ausbruch in Leipzig 2010: Erstnachweis (deutscher Urlauber war in Rhodos im Krankenhaus) Ab Oktober 2010: 10-12 Fälle pro Monat Januar 2011: Meldung an Gesundheitsamt Mai 2012: in der Presse Juni 2012: RKI eingeschaltet Immer noch nicht unter Kontrolle, alle Isolate identisch Ausbreitung in Sachsen Inzwischen > 100 Fälle

OXA-48 Outbreak in Rotterdam März 2011: ein 73-jähriger Patient wurde in das Maasstad Krankenhaus in Rotterdam aufgenommen (Brandwunden) 1 Woche später: BSI mit MR K.pneumoniae -> Meropenem Übernahme durch ein KH in Amsterdam, Wechsel zu Colistin, Nachweis desselben Erregers von einem Rektalabstrich R bei Ertapenem, S bei Imipenem und Meropenem PCR: blaoxa-48 Gen insgesamt 80 Patienten wurden in Rotterdam infiziert

IMPORT AUS DEM AUSLAND Canton R et al. CMI 2012; 18:413-31 Verbreitung von Carbapenemasen in Europa

Risk factors for KPC-producing K.pneumoniae faecal carriage of patients admitted at an ICU Rectal admission screening in Patras /Greece over 2 years - 392 patients, 12.2 % positive, - among them 35.4 % also Colistin resistant Risk factors OR CI95 Number of chronic diseases 2.0 1.1-3.5 Duration of previous 1.2 1.1-1-3 hospitalization Prior ICU stay 29.0 4.5-187 Number of antibiotics administered 2.3 1.4-3.5 Papadimitriou-Olivgeris et al. ECCMID 2012

CPE und Auslandskrankenhausaufenthalt Fournier et al. Travel Med 2012; 19: 320-23

MULTIRESISTENTE ERREGER BEI TIEREN UND IN DER UMWELT

WHO März 2012

Antibiotikaverbrauch Tiere/Menschen 85 % Teil 3 der 85-iger Regel nach E. Meyer

Antibiotika-Verbrauch in der Veterinärmedizin Grave et al. JAC 2010; 65:2037-40

2011: 399 Hühnerfleisch-Abstriche (Supermärkte, Biomärkte) Results: 175 (44%) were positive for ESBL, 77 x CTX-M-1 Kola et al. JAC 2012

ESBL in den Niederlanden Overdevest et al. EID 2011; 17: 1216-22 000

Untersuchung in Bezug auf phylogenet. Gruppen, ESBL Gene und Plasmide

ESBL in Gemüse 15 verschiedene Gemüsearten vom Markt eingekauft (Oktober 2009-2010) Insgesamt 119 Proben Davon 7/119 = 6 % ESBL positiv (Sprossen, Radieschen, Frühlingszwiebeln) Gemüse von Biomärkten eher höher kontaminiert Reuland EA et al. Prevalence of ESBL producing Enterobacteriaceae in raw vegetables; ECCMID 2011 Mailand: O102

2010, 74:417

ESBL Prävalenz in der Schweiz ESBL E.coli herd prevalence 2010/11 in Switzerland using a representative sampling strategy broilers: 25,0 % pigs 3,3 % cattle 3,9 % Most dominating strain: CMY-2 and CTX-M1 Endimiani A et al. Diagn Micro Infect Dis 2012; 73:31-38

VIM-1 Carbapenemase in einem deutschen Schweinemastbetrieb Fischer J et al. JAC 2012; epub

Australien: Einsatz von Fluorchinolonen in der Tierzucht war immer verboten; auch keine 3. Gen.-Cephalosporine in der Geflügelzucht ABER: intensive, mehr als 30 jährige Fluorchinolon- Anwendung im humanmedizinischen Bereich -> Situation im ambulanten Bereich: - die Fluorchinolon-Resistenz spielt kaum eine Rolle - der ESBL-E.coli-Anteil beträgt weniger als 3 %.

ESBL: Von der Kolonisation zur Infektion Selektion durch Antibiotika Eindringen in sterile Körperbereiche DARM DARM HARNBLASE LUNGE BLUTBAHN WUNDE Aufnahme: z.b. Nahrung

Eindringen der Bakterien in sterile Körperregionen

Dauer der Kolonisation mit multiresistenten gramnegativen Erregern O Fallon et al. CID 2009; 48:1375-81.

MDR-GNB Carrierstatus eradizieren Kohortenstudie von ESBL-Carriern 2000 bis 2008 Dekolonisation: - Chlorhexidin-Mundspülung 0,2 % 3 x tgl. (Rachen) - Paromomycin 4 x 1 g tgl. (Darm) - Orale AB (Harnwege) - Elimination, wenn > 1 negative ESBL-Abstrichserie (Rachen, rectal, Urin) - 100 Patienten eingeschlossen, davon 83 % infiziert - Ergebnis: 76/100 wurden negativ nach einer Follow-up- Periode von im Median 24,5 Monaten Buehlmann M et al. J Hosp Infect 2011; 77:113-17

Maßnahmen

Maßnahmen (I) Surveillance der Antibiotika-Anwendung und der resistenten Bakterien

Maßnahmen (II) Surveillance der Antibiotika-Anwendung und der resistenten Bakterien Antibotic Stewardship

Umfrage in 445 KISS-Intensivstationen 2011: Werden sogenannte Antibiotika-Visiten auf Ihrer Station durchgeführt? (für alle Patienten mit Infektionen) 26% 8%

Maßnahmen (III) Surveillance der Antibiotika-Anwendung und der resistenten Bakterien Antibotic Stewardship Reduktion der Antibiotika-Anwendung in der Tierzucht

Maßnahmen (IV) Surveillance der Antibiotika-Anwendung und der resistenten Bakterien Antibotic Stewardship Reduktion der Antibiotika-Anwendung in der Tierzucht Infektionsprävention+Kontrolle in Gesundheitseinrichtungen

Anstieg Deutschland (155 Krankenhäuser mit kontinuierlicher Teilnahme seit 2007) 2007: 19,8 ml/pt 2011: 29,2 ml/pt Anstieg: 50 %

Daten von 5 Intensivstation in Basel 1999-2011: - alle 133 Kontaktpatienten von ESBL-Patienten wurden mittels Rektalscreening auf ESBL getestet - bei Positivität PFGE zum Nachweis von Transmissionen Tschudin-Sutter et al. CID 2012; Sept. Epub

Transmission nur bei 2 von 133 Kontaktpatienten (1,5%) Tschudin-Sutter et al. CID 2012; Sept. Epub

www.cdc.gov

Maßnahmen (V) Surveillance der Antibiotika-Anwendung und der resistenten Bakterien Antibotic Stewardship Reduktion der Antibiotika-Anwendung in der Tierzucht Infektionsprävention+Kontrolle in Gesundheitseinrichtungen Innovationen