57. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) Neue orale Antikoagulanzien entscheidender Fortschritt für Patienten mit Vorhofflimmern München (20. Februar 2013) Die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAC) stehen insbesondere zur Primär- und Sekundärprävention von Schlaganfällen und anderen thromboembolischen Komplikationen bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) im Fokus des Interesses. Diese Substanzen, wie z. B. der Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban*, könnten einen entscheidenden Fortschritt in der Antikoagulation bei VHF darstellen, da sie im Vergleich zu den etablierten Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ein verbessertes Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen. Dies war das Thema eines von Daiichi Sankyo Deutschland veranstalteten Symposiums anlässlich der 57. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH). Renommierte Hämostaseologen und Kardiologen berichteten über moderne Therapiekonzepte bei VHF und ihre Erfahrungen mit den neuen oralen Antikoagulanzien. 1 / 113
Die Behandlung und Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) sind eine Herausforderung an Arzt und Patient. Die venöse Thromboembolie manifestiert sich klinisch als tiefe Venenthrombose (TVT) und/oder als Lungenembolie (LE). In Europa versterben schätzungsweise pro Jahr über 500.000 Patienten infolge einer VTE.1 Eine häufige Ursache für thromboembolische Ereignisse ist Vorhofflimmern. VHF-Patienten haben je nach Alter und Begleiterkrankungen ein bis zu 8-prozentiges Risiko pro Jahr, einen durch einen Embolus bedingten ischämischen Schlaganfall zu erleiden.2 Herkömmliche Therapie mit VKA einige Vorteile, aber viele Nachteile 2 / 113
Vitamin-K-Antagonisten werden seit etwa 40 Jahren weltweit zur Verhinderung arterieller und venöser Thromboembolien eingesetzt, berichtete Prof. Dr. Edelgard Lindhoff-Last, Frankfurt. Vorteile der VKA seien beispielsweise die Möglichkeit der Compliance-Überwachung durch INR-Monitoring sowie die langjährigen Erfahrungswerte insbesondere auch beim Management akuter lebensbedrohlicher Blutungen unter VKA mit Hilfe von Prothrombinkonzentrat (PPSB). Trotzdem seien VKA im praktischen Alltag mit einer Vielzahl von Problemen behaftet, die 3 / 113
ihren Einsatz limitierten, gab Prof. Rupert Bauersachs, Darmstadt, zu bedenken. Dazu zählen insbesondere langsamer Wirkungseintritt, schmales therapeutisches Fenster und eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität bezüglich des Ansprechens, die durch Arzneimittel- und Nahrungsmittelinteraktionen zusätzlich beeinflusst wird. Die Pharmakokinetik ist daher schwer vorhersagbar, sodass sich hieraus die Notwendigkeit von häufigen und regelmäßigen Kontrollen der Gerinnungsparameter sowie von Dosisanpassungen ergeben.3 Eine VKA-Therapie sei bei schlechter Einstellung häufig mit Komplikationen verbunden, wie Lindhoff-Last ergänzte. 4 / 113
Während unter Studienbedingungen die jährlichen Raten schwerwiegender Blutungen unter VKA bei 1,4 3,4 % liegen, treten im Praxisalltag bei bis zu 8 % der mit VKA behandelten Patienten klinisch relevante Blutungen auf.4 Hier stehen zerebrale Blutungen im Vordergrund, die schwerwiegende neurologische Folgen nach sich ziehen können und durch Gabe von Prothrombinkomplexen nicht immer zu stoppen sind. Die oft negativen klinischen Erfahrungen aus vielen Jahrzehnten der oralen Antikoagulation mit Cumarinderivaten wären, so Bauersachs, auch Grund dafür, dass diese Therapie vielen Patienten vorenthalten wird. 5 / 113
NOAC mit deutlichen Vorteilen gegenüber VKA Aus all den genannten Gründen werde die Entwicklung neuer oraler Antikoagulanzien allgemein begrüßt, erklärte PD Dr. Jan Steffel, Zürich. NOAC hemmen einzelne Gerinnungsfaktoren wie Faktor II (Thrombin) oder den aktivierten Faktor X (FXa). Die bisher veröffentlichten großen klinischen Studien hätten nun eindrücklich 6 / 113
demonstriert, so Steffel, dass mit den NOAC eine bessere bzw. gleichwertige Effektivität, eine größere Sicherheit (vor allem bezüglich der am meisten gefürchteten Komplikation der Hirnblutung) und eine erheblich vereinfachte Handhabung verglichen mit VKA möglich sei. Für FXa-Inhibitoren konnten in Studien deutliche Vorteile gegenüber VKA gezeigt werden.5,6 Diese bestehen vor allem darin, dass kein Gerinnungsmonitoring erforderlich ist, keine relevanten Interaktionen mit Arznei- und Nahrungsmitteln zu erwarten sind und somit das Risiko für Nebenwirkungen wie z.b. Blutungen im Vergleich zu 7 / 113
VKA reduziert sein könnte, wie Steffel am Beispiel von Edoxaban* erläuterte. Vorteilhaft sei auch eine einmal tägliche Gabe, die die Behandlung wesentlich erleichtern und die Patienten-Compliance verbessern könnte. Umfangreiches klinisches 8 / 113
Studienprogramm zu Edoxaban Wie Steffel weiter berichtete, wurde bzw. wird Edoxaban in großen internationalen Phase-III-Studien geprüft, sowohl bei Patienten mit nicht-valvulärem VHF zur Prävention des 9 / 113
thromboembolischen Schlaganfalls (ENGAGE AF-TIMI 48)7 als auch bei Patienten mit akuten venösen thromboembolischen Ereignissen zur Behandlung und Prophylaxe rezidivierender VTE (HOKUSAI-VTE)8 sowie in Asien zur Prävention von VTE in der orthopädischen Chirurgie. Die bisherigen Studienergebnisse fielen insgesamt vielversprechend aus. 10 / 113
ENGAGE AF-TIMI 48: große Phase-III-Studie an Patienten mit VHF 11 / 113
In ENGAGE AF-TIMI 48 werden zwei unterschiedliche Dosierungen (30 mg 1 x täglich und 60 mg 1 x täglich) von Edoxaban mit Warfarin (1 x täglich, Ziel-INR 2,0 3,0) hinsichtlich der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei 12 / 113
Patienten mit nicht-valvulärem VHF verglichen. Eine Dosisanpassung von Edoxaban erfolgte u.a. bei Niereninsuffizienz (15 mg statt 30 mg, 30 mg statt 60 mg).7 Diese risikoadaptierte Dosisreduktion konnte zu jedem Zeitpunkt im Laufe der Studie vorgenommen werden, sobald einer der 13 / 113
folgenden Risikofaktoren wie Niereninsuffizienz (CrCl 30 50 ml/min), Körpergewicht 60 kg bzw. Comedikation mit P-Glykoprotein-Inhibitoren auftrat. Die beiden unterschiedlichen Dosierungen können die Möglichkeit eröffnen, die Dosis hinsichtlich der Nutzen-Risiko-Balance zu optimieren und auf die 14 / 113
besonderen Herausforderungen im klinischen Alltag flexibler zu reagieren, erläuterte Steffel. Bauersachs sieht in den 15 / 113
neuen oralen Antikoagulanzien einen entscheidenden Fortschritt in der Antikoagulation bei VHF. Dies bestätige auch ein kürzlich von der European Society of Cardiology (ESC) publizierter fokussierter Update zum Einsatz der NOAC, in dem zugelassenen NOAC gegenüber VKA aufgrund 16 / 113
ihres besseren Nutzen-Risiko-Verhältnisse s bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern der Vorzug gegeben wird.9 17 / 113
Neue orale Antikoagulanzien mit hohem Potenzial für die Anwendung in der Praxis 18 / 113
Antikoagulanzien haben einen ganz besonderen Stellenwert, erläuterte Univ.-Prof. Ingrid Pabinger-Fasching, Wien. Sowohl eine verminderte als auch eine verstärkte Wirkung können zu folgenschweren 19 / 113
Ereignissen führen einerseits Thrombose, andererseits Blutung. Der Umgang mit VKA sei schwierig, so Pabinger-Fasching weiter, wohingegen NOAC fixe Dosierungen ohne Gerinnungsmonitoring erlauben. Obwohl 20 / 113
Unterschiede in der Pharmakogenetik der NOAC bestehen, sind sie nicht annähernd so stark wie bei VKA. NOAC werden zumindest teilweise über die Nieren metabolisiert. Vor der Therapie muss daher die Nierenfunktion 21 / 113
überprüft werden, insbesondere bei interkurrenten Erkrankungen. Aufgrund der geringeren renalen Elimination bei direkten Faktor-Xa-Hemmern wirkt sich eine Einschränkung der Nierenfunktion nicht so 22 / 113
gravierend aus wie bei einem Thrombinhemmer. So wird beispielsweise die Hälfte der absorbierten Menge an Edoxaban renal eliminiert. In den klinischen Studien wurde eine Nierenfunktionseinschr änkung durch 23 / 113
Dosisanpassung berücksichtigt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz können NOAC jedoch nicht eingesetzt werden, in diesen Fällen bleiben VKA die Therapie der Wahl. 24 / 113
Eine viel diskutierte Frage sei, so Pabinger-Fasching, ob Patienten ihre Medikamente auch tatsächlich einnehmen werden, da für NOAC eine Laborkontrolle zur Überprüfung der 25 / 113
Adhärenz nicht vorgesehen ist und derzeit auch nicht sinnvoll erscheint. Daher muss der Patient unbedingt in einer für ihn verständlichen Weise aufgeklärt werden, betonte Pabinger-Fasching. 26 / 113
Die neuen oralen Antikoagulanzien haben für die Praxis gegenüber den parenteralen sowie den 27 / 113
VKA zweifelsfrei große Vorteile. Es ist zu erwarten, dass sie bei den zugelassenen Indikationen zum breiten Einsatz kommen werden. Bei richtiger Anwendung (Indikation, Dosierung) und der Beachtung von kritischen Aspekten (z. 28 / 113
B. Niereninsuffizienz) werden die NOAC imstande sein, die Patienten mit einem sehr guten Sicherheitsprofil vor venösen und arteriellen Thrombosen und Embolien zu schützen, resümierte die Hämostaseologin. 29 / 113
Informationen über Edoxaban 30 / 113
Edoxaban ist ein einmal täglich einzunehmendes gerinnungshemmend es Mittel, das direkt den Faktor Xa hemmt, einen wichtigen Faktor im 31 / 113
Gerinnungsprozess. Daiichi Sankyo wird Edoxaban weltweit als potenzielle neue Therapie zur Schlaganfallpräventi on bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern und Therapie und 32 / 113
Prävention rezidivierender VTE weiter entwickeln. Daiichi Sankyo verfügt über eine mehr als 25-jährige Erfahrung im Bereich der Erforschung der Faktor-Xa-Hemmung. 33 / 113
Informationen 34 / 113
über Vorhofflimmern Vorhofflimmern ist 35 / 113
ein anormaler Herzrhythmus.10 Das Herz hat vier Hohlräume zwei Vorhöfe (Atrien) und zwei Kammern (Ventrikel).11 Die Vorhöfe pumpen 36 / 113
Blut in die Kammern und diese wiederum treiben das Blut in den Lungen- und Körperkreislauf. Vorhöfe und Kammern müssen in der richtigen 37 / 113
rhythmischen Reihenfolge zusammenarbeite n, um das Blut möglichst effektiv mit jedem Herzschlag durch den Körper zu pumpen.11 38 / 113
Ein gesundes Herz pumpt Blut in einem 39 / 113
regelmäßigen Rhythmus mal schneller, mal langsamer aber immer mit dem gleichen Intervall zwischen den Schlägen.11 Leidet ein Patient 40 / 113
unter Vorhofflimmern, feuern die Herzmuskelzellen eine Vielzahl elektrischer Impulse an die Vorhöfe ab und setzen so den 41 / 113
normalen, kontrollierenden Timer im Herz außer Kraft.11 Wenn dies passiert, ziehen sich die Vorhöfe sehr schnell jedoch nur partiell 42 / 113
zusammen, und die Effektivität der Pumpleistung sinkt.11 Wird zu wenig Blut aus den Vorhöfen heraustransportiert, kann es zum Stagnieren des 43 / 113
Blutflusses und zur Blutgerinnselbildun g kommen. Diese Gerinnsel können sich lösen und über den Blutstrom ins Gehirn gelangen, wo sie dann 44 / 113
möglichweise einen Schlaganfall verursachen.11 45 / 113
Über venöse Thromboembol ie 46 / 113
Venöse Thromboembolie (VTE) ist ein Begriff, mit dem die Bildung eines Blutgerinnsels und die Verengung einer 47 / 113
Vene oder Lungenarterie durch ein Blutgerinnsel beschrieben wird. Tiefe Venenthrombose (TVT) und 48 / 113
Lungenembolie (LE) sind Formen der VTE. TVT ist ein Blutgerinnsel in einer der tiefen Venen der Beine oder des 49 / 113
Beckens. Eine LE wird durch ein Blutgerinnsel verursacht, das in die Lunge wandert und in die Lungenarterien 50 / 113
gelangt. 51 / 113
Über Daiichi Sankyo 52 / 113
Daiichi Sankyo entwickelt und produziert innovative Arzneimittel, um wirksame Therapien für 53 / 113
bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilde r anbieten zu können. Das gilt für 54 / 113
Patienten in Industriestaate n ebenso wie für Menschen in Schwellenund Entwicklungslä 55 / 113
ndern. Der Konzern ist 2005 aus der Fusion der beiden japanischen Traditionsunter 56 / 113
nehmen Daiichi und Sankyo entstanden und gehört heute mit einem Jahresumsatz von über 8,6 57 / 113
Milliarden Euro zu den 20 führenden Pharmakonzern en der Welt. Das Unternehmen 58 / 113
vermarktet Arzneimittel gegen Hypertonie, Hyperlipidämie und bakterielle Infektionen. In 59 / 113
seiner Forschung und Entwicklung konzentriert sich Daiichi Sankyo auf neuartige 60 / 113
Therapien in den Bereichen thrombotische Erkrankungen, Onkologie, Herz/Kreislauf und 61 / 113
Stoffwechselerk rankungen. Mit dem Hybridmodell hat Daiichi Sankyo eine Konzernstrategi 62 / 113
e entwickelt, die den unterschiedlich en Bedürfnissen der Patienten in den 63 / 113
verschiedenen Arzneimittelmär kten gerecht werden und Wachstumsmö glichkeiten nutzen soll. 64 / 113
Der Hauptsitz 65 / 113
des Unternehmens ist Tokio. Seine Europa- und Deutschlandze ntrale befinden sich in 66 / 113
München. Daiichi Sankyo Europe besitzt Niederlassunge n in zwölf europäischen Ländern sowie 67 / 113
eine globale Fertigungsstätt e in Pfaffenhofen, Deutschland. 68 / 113
Weitere Informationen finden Sie unter www.daiichi-sa nkyo.de 69 / 113
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Anmerkung 71 / 113
* Edoxaban ist in der Europäischen Union bisher nicht zugelassen. Daiichi 72 / 113
Sankyo wird Edoxaban weltweit als potenzielle neue Therapie zur Schlaganfallpr 73 / 113
ävention bei nicht-valvuläre m Vorhofflimmer n sowie Therapie und Prävention 74 / 113
rezidivierende r VTE weiter entwickeln. 75 / 113
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klinischen Anwendung: Entwicklung neuer Therapiekonz epte am 95 / 113
Beispiel von Edoxaban* Abstract: A bstract_steff 96 / 113
el.pdf ( 5 3.83 KB ) 97 / 113
- Prof. Dr. med. Edelgard Lindhoff-Last : 98 / 113
Good old Boy (VKA) vs. New Kids on the Block (NOACs): 99 / 113
Zeit für einen Paradigmen wechsel? Abstract: A 100 / 113
bstract_lindh off-last.pdf ( ) 101 / 113
- Prof. 102 / 113
Dr. med. Rupert Bauersachs: Von der Studie zur Praxis: 103 / 113
Empfehlunge n zum praktischen Einsatz Abstract: A 104 / 113
bstract_baue rsachs.pdf ( 59.55 KB ) 105 / 113
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Abstract: A bstract_pabi nger-faschin g.pdf ( 4 109 / 113
4.48 KB ) 110 / 113
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Quelle: Daiichi Sankyo, 20.02.2013 112 / 113
(hb). 113 / 113