Statine in der Sekundärprävention bei pavk

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1 Statine in der Sekundärprävention bei pavk erstellt von Dr.in Jana Meixner, Dr.in Anna Glechner Bitte den Rapid Review wie folgt zitieren: Meixner J., Glechner A., Statine in der Sekundärprävention bei pavk: Rapid Review. EbM Ärzteinformationszentrum; Oktober Available from:

2 Anfrage / PIKO-Frage Führen Statine bei PatientInnen mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit zu verbessertem Outcome hinsichtlich Sterblichkeit, kardiovaskulärer Sterblichkeit und Insult? Ergebnisse Studien Wir fanden zwei systematische Übersichtsarbeiten, die sich mit dem Nutzen einer Therapie mit Statinen bzw. allgemein lipidsenkender Maßnahmen bei PatientInnen mit pavk (periphere arterielle Verschlusskrankheit) befassten. (1, 2) Die aktuellere Arbeit aus dem Jahr 2014 schloss zwei randomisiert kontrollierte Studien mit insgesamt PatientInnen ein und 12 prospektive Beobachtungsstudien mit insgesamt PatientInnen (2). Die ProbandInnen waren Männer und Frauen über 18 Jahren mit unterschiedlichen Ausprägungen einer pavk und wurden zwischen 10 Monaten und 7 Jahren beobachtet. Die eingeschlossenen Beobachtungsstudien sind sehr unterschiedlich, da die Teilnehmenden unterschiedlich lang beobachtet wurden und die pavk-symptomatik der ProbandInnen, von einer asymtomatischen Durchblutungsstörung bis zur Gangrän reichte. Resultate Eine Meta-Analyse von 12 Studien zeigte dass während 10 Monaten bis sieben Jahren in der Statin-Gruppe statistisch signifikant weniger Personen mit PAVK verstarben (jegliche Todesursache) als in der Kontrollgruppe ( 17 Prozent [1 095 von 6 319] vs. 25 Prozent [1 428 von 5 637]; OR [Odds Ratio]: 0,6; 95% KI [Konfidenzintervall]: 0,46,0,78) (3-14).Die hohe Heterogenität der Studien (I 2 : 81%) sollte jedoch beachtet werden. Eine Meta-Analyse von fünf Studien untersuchten die kardiovaskuläre Sterblichkeit. Während einem bis sieben Jahren verstarben in der Statin-Gruppe weniger Personen als in der Kontrollgruppe: 10,4 Prozent (464 von 4 450) vs. 13,1 Prozent (467 von 3 577). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war jedoch nicht statistisch signifikant (OR 0,62; KI 0,35,1,11). (3, 6, 9, 11, 13) Auch diese Meta-Analyse untersuchte sehr unterschiedliche Studien (Heterogenität,I²: 81%). Statine führten in einer Metaanalyse von fünf Studien mit geringer Heterogenität (I² 18%) zu einem statistisch signifikant verringerten Risiko, im Beobachtungszeitraum von 1 bis sieben Jahren einen Schlaganfall zu erleiden (OR 0,77; KI 0,67,0,89). (3, 6, 13-15) Es müssten also 57 PatientInnen behandelt werden, um einen Schlaganfall zu verhindern. Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 2

3 Stärke der Evidenz 1 von 3 = niedrig Personen mit PAVK, die Statine erhielten hatten in einem Zeitraum von 10 Monaten bis sieben Jahren ein geringeres Risiko zu versterben als Personen in der Kontrollgruppe ohne Statintherapie. Unter den PatientInnen die Statine erhielten, war der Anteil von Personen mit kardiovaskulären Risikofaktoren zu Beginn der Studie höher als in der Kontrollgruppe. Trotzdem hatten diese verglichen mit der gesünderen Kontrollgruppe einen Überlebensvorteil durch Statine. Das zeigten Meta-Analysen von Beobachtungsstudien mit Teilnehmenden unterschiedlichen Erkrankungsgrades (von symptomlos bis Gangrän). Aufgrund von methodischen Einschränkungen von Beobachtungsstudien und da sehr unterschiedliche Studien untersucht wurden, ist die Stärke der Evidenz für die vorliegenden Ergebnisse niedrig. 2 von 3 = moderat PatientInnnen mit PAVK die Statine erhielten haben ein geringeres Schlaganfallrisiko im Vergleich zur Kontrollgruppe. Mehr Personen in der Statingruppe hatten zu Beginn kardiovaskuläre Risikofaktoren als in der Kontrollgruppe. Insgesamt ist die Stärke der Evidenz für das vorliegend Ergebnis moderat. Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 3

4 a Fußnote Studien Risiko für Bias Teilnehmende Effekte Statine Kontrollgruppe Odds Ratio (95% KI) Mit Statinen Stärke der Evidenz Gesamt-Mortalität Antoniou 2014 (2) 1 RCT (3) 11 Beobachtungsstudien (4-14) gering 1095/6319 (17,3%) 1428/5637 (25,3%) OR 0,60 (0,46; 0,78) 8 weniger pro 100 PatientInnen (von 4 weniger bis 12 weniger) Kardiovaskuläre Mortalität Antoniou 2014 (2) 1 RCT (3) 4 Beobachtungsstudien (6, 9, 11, 13) gering 464/4450 (10,4%) 467/3577 (13,1%) OR 0,62 (0,35; 1,11) 5 weniger pro 100 PatientInnen (von 1 mehr bis 8 weniger) Schlaganfall Antoniou 2014 (2) 2 RCTs (3, 15) 3 Beobachtungsstudien gering 416/7671 (5,4%) 438/6097 (7,2 %) OR 0,77 (0,67; 0,89) 2 weniger pro 100 PatientInnen (von 1 weniger bis 2 weniger) Tabelle 1: Mortalität Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 4

5 hoch moderat niedrig Die Stärke der Evidenz ist hoch. Es ist unwahrscheinlich, dass neue Studien die Einschätzung des Behandlungseffektes/der Intervention verändern werden. Die Stärke der Evidenz ist moderat. Neue Studien werden möglicherweise aber einen wichtigen Einfluss auf die Einschätzung des Behandlungseffektes/der Intervention haben. Die Stärke der Evidenz ist niedrig. Neue Studien werden mit Sicherheit einen wichtigen Einfluss auf die Einschätzung des Behandlungseffektes / der Intervention haben. insuffizient Die Evidenz ist unzureichend oder fehlend, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung/der Intervention einschätzen zu können. Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 5

6 Methoden Um relevante Studien zu finden, hat eine Informationsspezialistin in folgenden Datenbanken recherchiert: Ovid MEDLINE, Cochrane Library und UpToDate. Wir verwendeten Suchbegriffe, die sich vom MeSH-System (Medical Subject Headings) der National Library of Medicine ableiten. Zusätzlich wurde mittels Freitext gesucht und eine Pubmed-similar-articles-Suche durchgeführt. Als Ausgangsreferenzen dienten passende Publikationen, die in der Vorab-Suche identifiziert wurden. Die Suche erfasste alle Studien bis 26. Juli Dies ist ein Rapid Review, der die beste Evidenz zusammenfasst, die in den genannten Datenbanken zu diesem Thema durch Literatursuche zu gewinnen war. Die Methoden von der Frage bis zur Erstellung des fertigen Rapid Reviews sind auf unserer Website abrufbar: Manual.pdf. Tabelle 1 wurde mit GRADEpro GDT erstellt: Resultate Studien Wir fanden zwei systematische Übersichtsarbeiten, die sich mit dem Nutzen einer Therapie mit Statinen bzw. allgemein lipidsenkender Maßnahmen bei PatientInnen mit pavk befassten. (1, 2) In diesem Rapid Review beziehen wir uns allerdings auf die aktuellere Arbeit der beiden, da erstere sich mit jeglicher medikamentöser Lipidsenkung bei pavk und nicht mit Statinen im Besondern befasst und 2007 publiziert wurde. Die aktuellere Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2014 schloss zwei randomisiert kontrollierte Studien mit insgesamt PatientInnen ein und 12 prospektive Beobachtungsstudien mit insgesamt PatientInnen (2). Die AutorInnen durchsuchten nur eine Datenbank und überprüften Referenzen der eingeschlossenen Artikel. Zudem führten die AutorInnen der Übersichtsarbeit Meta-Analysen von sehr unterschiedlichen Studien durch (I2>80 Prozent). Die Studien unterschieden sich hinsichtlich Fallzahl, Follow-up-Periode und Schwere der Erkrankung. So reicht die Ausprägung der pavk bei den eingeschlossenen PatientInnen von asymptomatischer Durchblutungsstörung bis kritischer oder amputationspflichtiger Ischämie der unteren Extremitäten. Die Ergebnisse der eingeschlossenen Studien hatten ein unklares bis geringes Bias-Risiko. Bei den beiden RCT war die methodische Qualität eingeschränkt, da unzureichende Informationen vorhanden waren über Personen die während der Studie ausfielen (3, 15), unklarem Randomisierungsprozess (3) und dadurch dass Ergebnisse möglicherweise nicht berichtet wurden (keine Daten über Mortalität während 5 Jahren (3)). Die Beobachtungsstudien wurden mittels Newcastle-Ottawa Scale beurteilt und erreichten 5 bis 8 Punkte von maximal 9 möglichen Punkten. (4-14, 16) Die erste der beiden RCTs [randomisiert kontrollierte Studien] wurde 2007 in Großbritannien durchgeführt, das Bias-Risko dieser Studie wurde von den Autoren des Reviews als unklar bewertet. (15) Eingeschlossen waren insgesamt Männer und Frauen über 18 Jahre mit pavk der unteren Extremitäten und intermittierender Claudicatio, wovon 3364 der Kontrollgruppe zugeteilt waren und 3384 eine Therapie mit 40 mg Simvastatin täglich erhielten. Der Altersdurchschnitt der Teilnehmenden lag bei etwa 64 Jahren, Risikofaktoren wie Nikotinabusus, Diabetes mellitus und Hypertonie waren sowohl in der Interventions- als auch der Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 6

7 Kontrollgruppe etwa häufig vorhanden. Das Follow-up betrug im Durchschnitt fünf Jahre, berichtete Outcomes waren Myokardinfarkt und Schlaganfall, die kardiovaskuläre Mortalität wurde in dieser Studie jedoch nicht untersucht. Die zweite RCT wurde 2003 in den USA durchgeführt3. Eingeschlossen waren insgesamt 354 PatientInnen über 18 Jahre mit stabiler intermittierenden Claudicatio und einem ABPI (ankle-brachial-pressure Index] von <0,9, wovon 240 Personen Atorvastatin (20 oder 40 mg) erhielten und 114 ein Placebo. Das Follow-up dauerte durchschnittlich ein Jahr, das Biasrisiko wurde von den Autoren des Reviews als niedrig bis unklar bewertet. Auch in dieser Studie waren Risikofaktoren wie Nikotinabusus, Diabetes mellitus und Hypertonie in Interventions- und Kontrollgruppe etwa gleich häufig vorhanden. Die restlichen 12 in der Übersichtsarbeit eingeschlossenen Studien waren Beobachtungsstudien mit einer Follow-up Periode zwischen 1 und 7 Jahren. (4-14, 16) Eingeschlossen waren Männer und Frauen über 18 Jahre mit pavk unterschiedlicher Ausprägung. Die Heterogenität ist hoch, da Fallzahl und Schwere der pavk zwischen den Studien stark variieren. Allgemeine Sterblichkeit Die allgemeine Sterblichkeit wurde in einer RCT (3) und 11 Beobachtungsstudien mit insgesamt ProbandInnen untersucht. (4-14) Eine Metaanalyse der insgesamt 12 Studien zur Sterblichkeit zeigt, dass Statine das Risiko, im Beobachtungszeitraum zu versterben statistisch signifikant verringerten. Unter Statinen waren 17% der Patienten nach einem bis sieben Jahren verstorben (1095 von 6319), verglichen mit 25% (1428 von 5637) in der Kontrollgruppe (Odds Ratio [OR]: 0,60; 95% Konfidenzintervall [KI]: 0,46-0,78). (2) Um einen Todesfall zu verhindern, müssten während 10 Monaten bis zu sieben Jahren, 12 PatientInnen mit Statinen behandelt werden (=Number needed to treat), beziehungsweise verhinderte die Therapie mit Statinen bei Patienten mit pavk in den betrachteten Studien 8 von 100 Todesfällen. Wegen der hohen Heterogenität (I² 81%) der eingeschlossenen Studien ist die Evidenzstärke hinsichtlich der Sterblichkeit als niedrigeinzustufen. Eine weitere Metaanalyse, die nur jene 6 Studien einschloss, die Patienten mit kritischer Ischämie der unteren Extremitäten untersuchten, ergab eine vergleichbare Risikoreduktion (OR: 0,60; 95% KI: 0,52-0,72) bei geringer Heterogenität (I² 18%), was auf einen statistisch signifikanten Vorteil einer Therapie mit Statinen bei fortgeschrittener pavk hindeutet. (2) Kardiovaskuläre Sterblichkeit Fünf Studien mit insgesamt PatientInnen untersuchten die Häufigkeit von Todesfällen durch kardiovaskuläre Ereignisse (3, 6, 9, 11, 13). Statine senkten das Sterberisiko, aufgrund der geringen Fallzahl konnte jedoch keine statistische Signifikanz erreicht werden (OR: 0,62; 95% KI: 0,35-1,11). Verstarben in der Kontrollgruppe 13% der ProbandInnen in Folge kardiovaskulärer Ereignisse (467 von 3577), so waren es in der Statin-Gruppe 10% (464 von 4450). Um einen Todesfall zu verhindern, müssten also 38 PatientInnen mit Statinen behandelt werden. Oder Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 7

8 Auch hinsichtlich dieses Outcomes weisen die in der Metaanalyse eingeschlossenen Studien hohe Heterogenität auf (I² 81%). Weitere Studien werden nötig sein um zu klären wie wirksam die Statintherapie die kardiovaskuläre Mortalität senken kann. Schlaganfall Welchen Einfluss Statine auf das Schlaganfallrisiko von PatientInnen mit pavk haben, untersuchten fünf Studien mit insgesamt ProbandInnen, darunter auch die beiden einzigen RCTs der Übersichtsarbeit (3, 6, 13-15). Die Metaanalyse ergab ein statistisch signifikant verringertes Schlaganfallrisiko im Vergleich zur Kontrollgruppe. (OR: 0,77; 95% KI: 0,67-0,89). Die Heterogenität der Studien war gering (I² 18%). So erlitten 5 % der ProbandInnen in der Statingruppe (416 von 7671) im Beobachtungszeitraum einen Schlaganfall, verglichen mit 7 % (438 von 6097) in der Kontrollgruppe. Die Therapie führte also zu zwei Schlaganfällen weniger pro 100 PatientInnen. Um einen Schlaganfall zu verhindern, müssen 57 PatientInnen mit Statinen behandelt werden. Zusammenfassend kann aufgrund der Ergebnisse von einer statistisch signifikanten Verringerung von Sterblichkeit und Schlaganfallrisiko unter pavk-patientinnen durch Statine ausgegangen werden. Die Autoren der verwendeten Übersichtsarbeit geben zu bedenken, dass jene ProbandInnen, die Statine erhielten, von Anbeginn häufiger kardiovaskuläre Erkrankungen wie Diabetes mellitus und Hypertonie und somit ein schlechteres Risikoprofil hatten als die Kontrollgruppe. Dass das Ergebnis dennoch zugunsten der Statine ausfiel, sowie die Tatsache, dass Studien zu ätiologisch vergleichbaren Erkrankungen wie Arteriosklerose oder KHK in der Vergangenheit verbessertes Outcome durch Statine zeigen konnten, legt die Vermutung nahe, der protektive Effekt von Statinen besser ausfallen könnte, wenn man für die Ergebnisse für diese Risikofaktoren korrigiert. (2) Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 8

9 Suchstrategien Medline Ovid MEDLINE(R) 1946 to July Week , Ovid MEDLINE(R) Epub Ahead of Print July 25, 2018, Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations July 25, 2018, Ovid MEDLINE(R) Daily Update July 25, 2018 # Searches Results 1 Cardiovascular Diseases/ or exp Myocardial Ischemia/ or Vascular Diseases/ or Arterial Occlusive Diseases/ or exp Peripheral Vascular Diseases/ or exp Cerebral Arterial Diseases/ ((Cardiovascular* or coronary or heart or arter* or vascular) adj3 (disease* or risk* or event*)).ti,ab ((ischemi* or infarct*) adj2 (myocard* or heart)).ti,ab or 2 or exp Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors/ statin?.ti,ab ((Hydroxymethylglutaryl or HMG) adj3 Inhibit*).ti,ab or/ and mortality.fs exp Mortality/ (prevent* or reduce? or reduction).ti (mortality or death?).ti,ab or/ and exp animals/ not exp humans/ Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 9

10 17 15 not exp age groups/ not exp adult/ not (english or german).lg and review.pt (medline or medlars or embase or pubmed or cochrane or (scisearch or psychinfo or psycinfo) or (psychlit or psyclit) or cinahl or ((hand adj2 search$) or (manual$ adj2 search$)) or (electronic database$ or bibliographic database$ or computeri?ed database$ or online database$) or (pooling or pooled or mantel haenszel) or (peto or dersimonian or der simonian or fixed effect)).tw,sh. or (retraction of publication or retracted publication).pt and meta-analysis.pt. or meta-analysis.sh. or (meta-analys$ or meta analys$ or metaanalys$).tw,sh. or (systematic$ adj5 review$).tw,sh. or (systematic$ adj5 overview$).tw,sh. or (quantitativ$ adj5 review$).tw,sh. or (quantitativ$ adj5 overview$).tw,sh. or (quantitativ$ adj5 synthesis$).tw,sh. or (methodologic$ adj5 review$).tw,sh. or (methodologic$ adj5 overview$).tw,sh. or (integrative research review$ or research integration).tw or and exp Randomized Controlled Trials as Topic/ (random* or RCT?).ti,ab or and Ovid MEDLINE(R) 1946 to August Week , Ovid MEDLINE(R) Epub Ahead of Print September 11, 2018, Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations September 11, 2018, Ovid MEDLINE(R) Daily Update September 11, 2018 Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 10

11 # Searches Results 1 exp Stroke/ Cerebrovascular Disorders/ stroke?.ti,ab transient isch?emic attack?.ti,ab ((cerebral or cerebellar or brain or vertebrobasilar) adj3 (infarct* or isch?emi* or thrombo* or emboli*)).ti,ab or/ exp Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors/ statin?.ti,ab ((Hydroxymethylglutaryl or HMG) adj3 Inhibit*).ti,ab or/ and mortality.fs exp Mortality/ (prevent* or reduce? or reduction).ti (mortality or death?).ti,ab or/ and exp animals/ not exp humans/ not exp age groups/ not exp adult/ not (english or german).lg Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 11

12 23 21 and review.pt (medline or medlars or embase or pubmed or cochrane or (scisearch or psychinfo or psycinfo) or (psychlit or psyclit) or cinahl or ((hand adj2 search$) or (manual$ adj2 search$)) or (electronic database$ or bibliographic database$ or computeri?ed database$ or online database$) or (pooling or pooled or mantel haenszel) or (peto or dersimonian or der simonian or fixed effect)).tw,sh. or (retraction of publication or retracted publication).pt and meta-analysis.pt. or meta-analysis.sh. or (meta-analys$ or meta analys$ or metaanalys$).tw,sh. or (systematic$ adj5 review$).tw,sh. or (systematic$ adj5 overview$).tw,sh. or (quantitativ$ adj5 review$).tw,sh. or (quantitativ$ adj5 overview$).tw,sh. or (quantitativ$ adj5 synthesis$).tw,sh. or (methodologic$ adj5 review$).tw,sh. or (methodologic$ adj5 overview$).tw,sh. or (integrative research review$ or research integration).tw or and exp Randomized Controlled Trials as Topic/ (random* or RCT?).ti,ab or and Cochrane Library ID Search Hits #1 [mh ^"Cardiovascular Diseases"] or [mh "Myocardial Ischemia"] or [mh ^"Vascular Diseases"] or [mh ^"Arterial Occlusive Diseases"] or [mh "Peripheral Vascular Diseases"] or [mh "Cerebral Arterial Diseases"] #2 ((Cardiovascular* or coronary or heart or arter* or vascular) near/3 (disease* or risk* or event*)):ti,ab,kw #3 ((ischemi* or infarct*) near/2 (myocard* or heart)):ti,ab,kw Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 12

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15 #7 Search [uid] 1 #8 Similar articles for PubMed (Select ) 1296 #9 Search [uid] 1 #10 Similar articles for PubMed (Select ) 183 #11 Search Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 15

16 [uid] 350 #12 Search "Animals"[Mesh] NOT "Humans"[Mesh] #13 Search (#11 NOT #12) 350 #14 Search "age groups"[mesh] NOT "adult"[mesh] #15 Search (#13 NOT #14) 349 #16 Search "english"[language] OR "german"[language] #17 Search (#15 AND #16) 344 #18 Search (#17 AND systematic[sb]) 218 Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 16

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18 Ein Projekt von Das Evidenzbasierte Ärzteinformationszentrum ist ein Projekt von Cochrane Österreich am Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie der Donau-Universität Krems. Rapid Reviews für niederösterreichische SpitalsärztInnen werden von der Landeskliniken-Holding finanziert. Ein Projekt von Unterstützt von Mitglied im Disclaimer Dieses Dokument wurde vom EbM Ärzteinformationszentrum des Departments für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie der Donau-Universität Krems basierend auf der Anfrage eines praktizierenden Arztes/einer praktizierenden Ärztin verfasst. Das Dokument spiegelt die Evidenzlage zu einem medizinischen Thema zum Zeitpunkt der Literatursuche wider. Das EbM Ärzteinformationszentrum übernimmt keine Verantwortung für individuelle PatientInnentherapien. Rapid Review: Statine in der Sekundärprävention bei pavk 18