erstellt von Dr.in Jana Meixner, Dr.in Anna Glechner

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1 Antibiotikatherapie bei MycoplasmenPneumonie bei Kindern erstellt von Dr.in Jana Meixner, Dr.in Anna Glechner Bitte den Rapid Review wie folgt zitieren: Meixner J., Glechner A. Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie bei Kindern: Rapid Review. EbM Ärzteinformationszentrum; November Available from: Rapid Review: Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie bei Kindern 1

2 Anfrage / PIKO-Frage Hat die Behandlung mit Erreger-spezifischen Antibiotika bei Kindern mit Pneumonie durch M. (Mycoplasma) pneumoniae einen Vorteil gegenüber jener mit nicht Spektrum-spezifischen Antibiotika? Ergebnisse Studien Wir fanden eine systematische Übersichtsarbeit, die untersuchte, ob bei Kindern mit einer Infektion der unteren Atemwege und Nachweis von M. pneumoniae eine Spektrum-spezifische Antibiose (Azithromycin, Flourchinolone) wirksamer ist als eine nicht Spektrum-spezifische Therapie. Drei randomisiert kontrollierte Studien (RCTs) mit 148 Kindern, die in der Übersichtsarbeit enthalten waren, waren für unsere Fragestellung relevant (1-3). In der Gruppe mit Spektrum-spezifischer Antibiose erhielten 95 Kinder Azithromycin oder Levofloxacin, in der anderen Gruppe mit erhielten 32 Kinder ein Breitbandantibiotikum (Beta-Laktam- Antibiotikum, Ceftriaxon). Beobachtet wurde die Besserung des klinischen Zustandsbildes nach drei bis 19 Tagen. Resultate Die Meta-Analyse von drei randomisiert kontrollierten Studien zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied im Krankheitsverlauf zwischen Spektrum-spezifischer und nicht Spektrum-spezifischer Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie (Abbildung 1; RR [Relatives Risiko] 1,02; 95% KI [Konfidenzintervall]: 0,91 1,14). In der Gruppe mit Spektrum-spezifischer Antibiose besserte sich das klinische Zustandsbild bei 90 Prozent (89 von 91) der Kinder innerhalb von drei bis 19 Tagen, unter Breitbandantibiose bei 91 Prozent (29 von 32). Unerwünschte Ereignisse traten bei Spektrum-spezifischer Therapie seltener auf als bei nicht Spektrumspezifischer Therapie. Einer der RCTs, der neben Kindern mit Mycoplasmen-Pneumonie auch andere Erreger einer atypischen Pneumonie untersuchte, gab an, dass unter Azithromycin seltener unerwünschte Ereignisse (hauptsächlich Durchfälle, Übelkeit und Erbrechen) auftraten als unter nicht Spektrum-spezifischer Therapie (12,1 Prozent [18 von 147] vs. 42,3 Prozent [30 von 71], RR: 0,29, 95% KI: 0,17 0,48). Stärke der Evidenz 1 von 3 = Niedrig Eine Spektrum-spezifische Antibiotikatherapie bei Pneumonie durch M. pneumoniae bei Kindern bringt vermutlich keine Vorteile gegenüber einer unspezifischen Therapie. Die Frage wurde nur in wenigen Rapid Review: Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie bei Kindern 2

3 randomisiert kontrollierten Studien mit geringen TeilnehmerInnen-Zahlen untersucht. Die Stärke der Evidenz für die vorliegenden Ergebnisse ist daher niedrig. Bei Spektrum-spezifischer Therapie mit Azithromycin treten statistisch signifikant weniger unerwünschte Ereignisse wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen auf als bei Breitbandantibiose mit Amoxicillin/ Clavulansäure. Unerwünschte Ereignisse wurden in einem RCT untersucht; aufgrund der niedrigen ProbandInnenzahl stufen wir die Stärke der Evidenz als niedrig ein. Rapid Review: Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie bei Kindern 3

4 Tabelle 1: Effektivität und Sicherheit von Antibiotika bei Pneumonie durch M. pneumoniae Studien Antibiotikum Risiko für Bias M. pneu. im Wirkungsspektrum Antibiose M. pneu. nicht im Wirkungsspektrum relativ (95% KI) Effekte Text (95% KI) Stärke der Evidenz Klinische Befundbesserung nach 3 bis 19 Tagen 3 randomisiert kontrollierte Studien (1-3) Azithromycin, Levofloxacin vs. Amox./Clav. moderat 89 von 95 (92,7 %) 29 von 32 (90,6 %) RR: 1,02 (0,91 bis 2 mehr pro 100 (von 8 weniger bis 1,14) a 13 mehr) Unerwünschte Ereignisse 1 randomisiert kontrollierte Studie (2) Azithromycin 10 mg/kg (Max. 500mg) Tag 1; 5 mg/kg (Max. 250 mg) Tag 2 5 vs. Amox./Clav. 40 mg/kg/tag in drei Dosen (max mg) Tag 1 10 moderat 18 von 147 (12,1 %) 30 von 71 (42,3 %) RR: 0,29 (0,17 bis 0,49) a 30 weniger pro 100 (von 22 weniger bis 35 weniger) a Optimale Informationsgröße nicht erreicht Abkürzungen: Amox.: Amoxicillin; Clav.: Clavulansäure; KI: Konfidenzintervall; RR: relatives Risiko Hoch Moderat Niedrig Insuffizient Die Stärke der Evidenz ist hoch. Es ist unwahrscheinlich, dass neue Studien die Einschätzung des Behandlungseffektes/der Intervention verändern werden. Die Stärke der Evidenz ist moderat. Neue Studien werden möglicherweise aber einen wichtigen Einfluss auf die Einschätzung des Behandlungseffektes/der Intervention haben. Die Stärke der Evidenz ist niedrig. Neue Studien werden mit Sicherheit einen wichtigen Einfluss auf die Einschätzung des Behandlungseffektes / der Intervention haben. Die Evidenz ist unzureichend oder fehlend, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung/der Intervention einschätzen zu können. Rapid Review: Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie bei Kindern 4

5 Methoden Um relevante Studien zu finden, hat eine Informationsspezialistin in folgenden Datenbanken recherchiert: Ovid MEDLINE, Cochrane Library, Epistemonikos und UpToDate. Wir verwendeten Suchbegriffe, die sich vom MeSH- System (Medical Subject Headings) der National Library of Medicine ableiten. Zusätzlich wurde mittels Freitext gesucht und eine Pubmed-similar-articles-Suche durchgeführt. Als Ausgangsreferenzen dienten passende Publikationen, die in der Vorab-Suche identifiziert wurden. Die Suche erfasste alle Studien bis Dies ist ein Rapid Review, der die beste Evidenz zusammenfasst, die in den genannten Datenbanken zu diesem Thema durch Literatursuche zu gewinnen war. Die Methoden von der Frage bis zur Erstellung des fertigen Rapid Reviews sind auf unserer Website abrufbar: Manual.pdf. Tabelle 1 wurde mit GRADEpro GDT erstellt: Resultate Studien Bei unserer Suche fanden wir zwei aktuelle systematische Übersichtsarbeiten zum Thema Antibiotikatherapie bei Pneumonie durch M. (Mycoplasma) pneumoniae bei Kindern, die der Fragestellung entsprachen (4, 5). Beide Arbeiten untersuchten, ob eine Spektrum-spezifische Antibiotikatherapie bei Infektionen der unteren Atemwege mit Nachweis von M. pneumoniae wirksamer ist als eine Breitbandantibiose oder Placebo. Keine der beiden Übersichtsarbeiten fand Studien, die eine Antibiotikatherapie bei Pneumonie durch M. pneumoniae bei Kindern mit Placebo verglichen. Bis auf eine Studie, in der sowohl Kinder als auch Erwachsene untersucht wurden und die somit für unsere Fragestellung nicht relevant war (6), waren die eingeschlossenen RCTs beider Übersichtsarbeiten ident. Eine der beiden Arbeiten führte eine ausgedehnte Literatursuche in mehreren Datenbanken durch, präsentierte jedoch keine Ergebnisse in Zahlen (4). In unserem Rapid Review beziehen wir uns daher auf die systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2014 von Biondi et al., die insgesamt drei RCTs und sechs Beobachtungsstudien berücksichtigte, die für unsere Frage relevant waren (5). Wir stuften die methodische Qualität der systematischen Übersichtsarbeit als niedrig ein, da die Literatursuche nur in einer Datenbank (PubMed) durchgeführt wurde und eine Studie eingeschlossen wurde, die nicht den Einschlusskriterien entsprach (keine Kinder mit Pneumonie, gesunde Kinder in der Kontrollgruppe). Außerdem war unklar, ob die Ergebnisse der Beobachtungsstudien für Faktoren kontrolliert wurden, die das Endergebnis beeinflussen könnten (Confounder, z.b. Schweregrad der Pneumonie). Wir führten eine Meta-Analyse von drei randomisiert kontrollierten Studien durch, die für unsere Fragestellung relevant waren (1-3). In diesen drei Studien wurde eine Therapie mit Antibiotika mit Wirksamkeit gegen M. pneumoniae verglichen mit Antibiotika, deren Wirkungsspektrum M. pneumoniae nicht beinhaltet. Eingeschlossen waren 128 Kinder mit Infektionen der unteren Atemwege durch Mycoplasma pneumoniae (1-3). Insgesamt erhielten 96 Kinder ein spezifisch gegen diesen Erreger wirksames Antibiotikum (Azithromycin, Levofloxacin), 32 Kinder erhielten ein Antibiotikum, dessen Wirkspektrum M. pneumoniae nicht abdeckte Rapid Review: Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie bei Kindern 5

6 (Amoxicillin/Clavulansäure, Ceftriaxon). Der klinische Zustand der Kinder wurde je nach Studie nach drei bis 19 Tagen erhoben. Die sechs Beobachtungsstudien (vier Kohortenstudien und zwei Fall-Kontroll-Studien) schlossen zum Teil auch Erwachsene ein und untersuchten zum Großteil die Dauer des Fiebers als primären Outcome (7-12). Sie beschrieben tendenziell schnelleres Abfiebern in den Gruppen mit Spektrum-spezifischer Antibiose. Vier von sechs Studien waren retrospektive Studien, was die Verlässlichkeit stark herabsetzt. Ebenso bleibt mögliches Confounding, also das Risiko einer Verzerrung, ungeklärt. Klinisches Zustandsbild Bei 90 Prozent (89 von 96 Kindern) in der Gruppe mit Spektrum-spezifischer Antibiotikatherapie konnte nach einem Beobachtungszeitraum von drei bis 19 Tagen eine Besserung der Beschwerden beobachtet werden, verglichen mit 91 Prozent (29 von 32 Kinder), die ein unspezifisches Antibiotikum erhalten hatten (RR 1,02; 95% KI 0,91 1,14) (1-3). Das bedeutet, dass von 100 Kindern zwei Kinder mehr durch eine erregerspezifische Antibiotikatherapie mit Azithromycin bzw. Levofloxacin im Sinne einer rascheren Besserung ihres Zustandes profitieren würden als ohne diese Therapie. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war jedoch statistisch nicht signifikant. Die drei Studien sind homogen und kommen zu fast demselben Ergebnis, und aufgrund der geringen Zahl an PatientInnen mit M. pneumoniae ist die Verlässlichkeit gering. Abbildung 1: Krankheitsverlauf unter Spektrum-spezifischer und nicht Spektrum-spezifischer Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie. Rapid Review: Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie bei Kindern 6

7 Unerwünschte Ereignisse Ein RCT bei 218 Kindern mit Pneumonie durch atypische Erreger verglich eine Therapie mit Azithromycin mit einer Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure (2). Von den 147 Kindern in der Azithromycin-Gruppe berichteten 18 (12,1 Prozent) über unerwünschte Ereignisse (Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen, Bauchschmerzen, Ausschlag), in der Amoxicillin/Clavulansäure-Gruppe waren es 30 von 71 Kindern (42,3 Prozent). Azithromycin hat demnach im Vergleich zu Amoxicillin/Clavulansäure ein statistisch signifikant verringertes Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen (RR 0,29; 95% KI: 0,17 0,48). Basierend auf den verfügbaren Studien kann keine Aussage darüber getroffen werden, ob eine erregerspezifische Antibiotikatherapie bei durch M. pneumoniae verursachten Pneumonien bei Kindern gegenüber einer unspezifischen Antibiose Vorteile bringt. Die vorhandenen Untersuchungen deuten aber darauf hin, dass kein Benefit zu erwarten ist. Obwohl in der Wirksamkeit gleich, unterscheiden sich die Spektrum-spezifische und die Breitbandantibiose allerdings im Nebenwirkungsprofil. Durchfall, Übelkeit und Erbrechen sind statistisch signifikant häufiger unter Amoxicillin/Clavulansäure als Azithromycin zu erwarten. Die Anzahl der verfügbaren Studien und deren TeilnehmerInnenzahl sind jedoch sehr gering. Große, gut durchgeführte randomisiert kontrollierte Studien zu dem Thema wären wünschenswert. Rapid Review: Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie bei Kindern 7

8 Suchstrategien Search Mycoplasma pneumoniae Ovid Medline Ovid MEDLINE(R) 1946 to September Week , Ovid MEDLINE(R) Epub Ahead of Print September 28, 2018, Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations September 28, 2018, Ovid MEDLINE(R) Daily Update September 28, 2018 # Searches Results 1 Pneumonia, Mycoplasma/ Pneumonia/ and Community-Acquired Infections/ (pneumon* adj3 mycoplasm*).ti,ab walking pneumonia.ti,ab. 9 5 atypical pneumon*.ti,ab (pneumon* adj3 community adj3 acquired).ti,ab (lower respiratory tract infection and mycoplasm*).ti,ab or/ exp child/ or exp infant/ (child* or infant? or pediatr* or paediatr* or newborn or neonat*).ti,ab or and exp animals/ not humans/ not (english or german).lg and exp guideline/ (guideline* or guidance).ti,ab Rapid Review: Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie bei Kindern 8

9 19recommendation?.ti or/ and exp Anti-Bacterial Agents/ (antibiotic* or antimicrobial or anti-microbial or antibacterial or anti-bacterial).ti,ab or and review.pt (medline or medlars or embase or pubmed or cochrane or (scisearch or psychinfo or psycinfo) or (psychlit or psyclit) or cinahl or ((hand adj2 search$) or (manual$ adj2 search$)) or (electronic database$ or bibliographic database$ or computeri?ed database$ or online database$) or (pooling or pooled or mantel haenszel) or (peto or dersimonian or der simonian or fixed effect)).tw,sh. or (retraction of publication or retracted publication).pt and meta-analysis.pt. or meta-analysis.sh. or (meta-analys$ or meta analys$ or metaanalys$).tw,sh. or (systematic$ adj5 review$).tw,sh. or (systematic$ adj5 overview$).tw,sh. or (quantitativ$ adj5 review$).tw,sh. or (quantitativ$ adj5 overview$).tw,sh. or (quantitativ$ adj5 synthesis$).tw,sh. or (methodologic$ adj5 review$).tw,sh. or (methodologic$ adj5 overview$).tw,sh. or (integrative research review$ or research integration).tw or and or Cochrane Library ID Search Hits #1 MeSH descriptor: ["Pneumonia, Mycoplasma"] explode all trees 44 #2 [mh ^"Pneumonia"] and [mh ^"Community-Acquired Infections"] 155 #3 (pneumon* near/3 mycoplasm*):ti,ab,kw 200 Rapid Review: Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie bei Kindern 9

10 #4 walking pneumonia:ti,ab,kw 0 #5 (atypical NEAR/3 pneumon*):ti,ab,kw 42 #6 (pneumon* near/3 community near/3 acquired):ti,ab,kw 1122 #7 ("lower respiratory tract" and mycoplasm*):ti,ab,kw 12 #8 (13-#7) 1292 #9 [mh "child"] or [mh "infant"] #10(child* or infant* or pediatr* or paediatr* or newborn or neonat*):ti,ab,kw #11#9 or # #12#8 and #11 in Cochrane Reviews, Cochrane Protocols 9 Epistemonikos Search Pneumon* AND (Mycoplasm* OR Community-Acquired) AND (child* OR infant* OR pediatr* OR paediatr* OR newborn OR neonat*) AND (antibiotic* OR antimicrobial OR anti-microbial OR antibacterial OR anti-bacterial) Results 67 Filter: systematic reviews 28 International Guideline Library Search no. Languages Search Text Search Results 1 English, german pneumonia* infant* 3 2 English, german pneumonia* child* 4 3 English, german pneumonia* neonat* 0 4 English, german pneumonia* pediatr* 3 5 English, german pneumonia* paediatr* 0 Rapid Review: Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie bei Kindern 10

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12 [uid] #12 Search "Animals"[Mesh] NOT "Humans"[Mesh] #13 Search (#11 NOT #12) 278 #14 Search "english"[language] OR "german"[language] #15 Search (#13 AND #14) 242 #18 Search "Guideline" [Publication Type] #19 Search guideline*[tiab] OR guidance[tiab] OR recommendation*[ti] #20 Search (#18 OR #19) #21 Search (#15 AND #20) 118 #22 Search (#15 AND systematic[sb]) 77 Rapid Review: Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie bei Kindern 12

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14 Ein Projekt von Das Evidenzbasierte Ärzteinformationszentrum ist ein Projekt von Cochrane Österreich am Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie der Donau-Universität Krems. Rapid Reviews für niederösterreichische SpitalsärztInnen werden von der Landeskliniken-Holding finanziert. Ein Projekt von Unterstützt von Mitglied im Disclaimer Dieses Dokument wurde vom EbM Ärzteinformationszentrum des Departments für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie der Donau-Universität Krems basierend auf der Anfrage eines praktizierenden Arztes / einer praktizierenden Ärztin verfasst. Das Dokument spiegelt die Evidenzlage zu einem medizinischen Thema zum Zeitpunkt der Literatursuche wider. Das EbM Ärzteinformationszentrum übernimmt keine Verantwortung für individuelle PatientInnentherapien. Rapid Review: Antibiotikatherapie bei Mycoplasmen-Pneumonie bei Kindern 14