Kurs Allgemeine und systematische Pharmakologie und Toxikologie Wintersemester 2016/17

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1 Kurs Allgemeine und systematische Pharmakologie und Toxikologie Wintersemester 2016/17 Seminarthema II: Antiphlogistische und antipyretische Analgetika Der Inhalt bzw. die Gliederung der Referate ist frühzeitig mit der/dem zuständigen Dozentin/en abzusprechen. Alle Referate sollten max. 20 Minuten dauern und den Einsatz von Hilfsmitteln (Powerpoint-Präsentation) umfassen. Bei Wiederverwendung von Powerpoint-Präsentationen von Kolleginnen/en vorangegangener Seminare werden keine Jokerpunkte (siehe Link "Creditsystem") vergeben. Prof. Dr. Barbara Möpps, N , Tel Referat I: Prothrombotische, antithrombotische und cardiovaskuläre Effekte von NSAIDs und Coxiben - Mitchell, J.A., and Warner, T.D. (2006): COX isoforms in the cardiovascular system: understanding the activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Nat. Rev. Drug Discov. 5: Grosser, T., Fries, S., and FitzGerald, G.A. (2006): Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J. Clin. Invest. 116: Patrono, C. Cardiovscular effects of cyclooxygenase-2 inhibitors: a mechanistic and clinical perspevtive. Ihr Referat sollte folgende Punkte umfassen: - Strukturelle Unterschiede und Physiologie der COX1- und COX2-Enzyme - Vorstellung COX-2-selektiver Hemmer, Wirkungen und unerwünschten Wirkungen - prothrombotische, antithrombotische und kardiovaskuläre Effekte der NSAIDs und Coxibe Referat II: Pharmakotherapie der Osteoarthrose/Osteoarthritis (OA). Paracetamol als Analgetikum. - Toussaint, K. et al. (2010). What do we (not) know about how paracetamol (acetaminophen) works? J. Clin. Pharm. Ther. 35: Nambiar, N.J. (2012): Management of paracetamol poisoning: the old and the new. J. Clin. Diagnost. Res. 6: Sinusas, K. (2010): Osteoarthritis: Diagnosis and treatment. Am. Fam. Physician. 85: Ihr Referat sollte folgende Punkte umfassen: - Darstellung der Pharmakotherapie der Osteoarthrose/Osteoarthritis (OA) - Welche Rolle spielen NSAIDs und Paracetamol? Nebenwirkungen von NSAIDs und Paracetamol. Referat III: Neuropathischer Schmerz: therapeutische Ansätze - Jensen, T.S., Madsen, C.S., and Finnerup, N.B. (2009): Pharmacology and treatment of neuropathic pains. Curr. Opin. Neurol. 22: Sommer, C. (2013): Neuropathische Schmerzen. Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie. Schmerz 27: Magrinelli, F., Zanette, G., and Tamburin, S. (2013): Neuropathic pain: diagnosis and treatment. Prac. Neurol. 13: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: Ihr Referat sollte folgende Punkte umfassen: - Evidenzbasierte Therapie des neuropathischen Schmerzes - Welche Rolle spielen NSAIDs in der medikamentösen Therapie?

2 Pharmacology and treatment of neuropathic pains Troels S. Jensen, Caspar S. Madsen and Nanna B. Finnerup Department of Neurology and Danish Pain Research Center, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark Correspondence to Professor Troels Staehelin Jensen, MD, DMSc, Danish Pain Research Center, Aarhus University Hospital, Norrebrogade 44, Building 1A, DK-8000 Aarhus C, Denmark Tel: ; fax: ; Current Opinion in Neurology 2009, 22: Purpose of review This review briefly discusses the definition and clinical presentation of neuropathic pain and highlights recent advances in the treatment of neuropathic pain. Recent findings Recent publications have confirmed the efficacy of tricyclic antidepressants, gabapentin, pregabalin, opioids, and tramadol for various neuropathic pain conditions. Selective serotonin noradrenaline reuptake inhibitors have been found to reduce pain in painful neuropathy. The new anticonvulsant lacosamide may have some effect in painful polyneuropathy, whereas levetiracetam has failed to relieve postmastectomy and spinal cord injury pain. The role of the old anticonvulsant phenytoin is still unsettled. A recent trial has found an effect of cannabinoids also in peripheral neuropathic pain. Various topical treatments such as topical lidocaine, topically applied capsaicin in high concentrations (8%), and botulinum toxin have recently been shown to have a painrelieving effect in various peripheral neuropathic pain conditions. Spinal cord and transcranial magnetic stimulation are stimulation therapies with some evidence for efficacy. Summary Treating neuropathic pain remains a great challenge, and the treatment has to be individualized to the single patient, taking into account side effects, pain type, comorbidities, and drug interactions. Keywords neuropathic pain, neurostimulation, pharmacological treatment Curr Opin Neurol 22: ß 2009 Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Introduction This review will outline current therapies of neuropathic pain, highlighting the advances made in the recent years. A prerequisite for treating neuropathic pain is to know the clinical manifestations of neuropathic pain and how these differ from other types of chronic pain, so we will briefly review the essentials of neuropathic pain. Definition of neuropathic pain Damage to the somatosensory nervous system represents a potential risk for the development of neuropathic pain. Neuropathic pain is defined as the pain initiated or caused by a primary lesion, dysfunction, or transitory perturbation in the peripheral or central nervous system (CNS) by the International Association for the Study of Pain (IASP) [1]. More recently, a group of neurologists has proposed a modification of this definition by excluding the word dysfunction to eliminate conditions for whichtherearenoobjective signs of nervous system disorder. According to this novel proposal, neuropathic pain is defined as the pain arising as a direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system [2 ]. Neuropathic pains consist of a series of different diseases and conditions ranging from nerve compression as a consequence of neoplasms, neuropathies due to metabolic disorders such as diabetes to diseases of the CNS such as stroke and multiple sclerosis. In addition to a long list of different causes of neuropathic pain, these pains also differ in anatomical location and can be localized anywhere from the peripheral nociceptor to the highest centers in the brain [3]. The consequences of such an injury to the nervous system include an array of neurobiological events, resulting in a combination of degeneration and regeneration and with sensitization as the main culprit in causing pain. A cascade of pain-generating events spreads centrally. For example, after nerve damage, sensitization is seen at the injury site (Fig. 1), in dorsal root ganglion cells in the spinal cord, and at various synaptic relays upstream participating in the processing of somatosensory information. These multiple sites of neuronal hyperexcitability in the nervous system ß 2009 Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins DOI: /WCO.0b013e e13 Copyright Lippincott Williams & Wilkins. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.

3 468 Nerve, neuro-muscular junction and motor neuron diseases Figure 1 During normal transduction, various receptors on the primary nociceptor may be activated ASIC, acid-sensing ion channel; B 2, bradykinin B2 receptor; Ca 2þ, calcium channels; EP, prostaglandin E2 receptor; H þ, protons; K þ, kalium; Na þ, sodium; NGF, nerve growth factor; PGE2, prostaglandin E2; P2X 3, purinergic receptor; P2Y, purinergic receptor; TRPV1, transient receptor potential vanilloid 1; TrkA, neurotrophic tyrosine kinase receptor; TRPM8, transient receptor potential melastatin 8. are not only foci for the development of pain but also represent potential targets for pain modulation by reducing the neuronal hyperexcitability. In consequence, our understanding of neuropathic pain and its treatment has been dramatically improved by the discovery of multiple molecular signaling systems in pain that contribute to changes in the nervous system [4 8]. This novel information has resulted in improved treatment, but further improvement is required, as two-thirds of neuropathic pain patients do not get sufficient pain relief by the current treatments [9,10]. In chronic pain conditions, the elimination of the causative agent is rarely possible, and symptomatic treatment of the pain is often the best that can be done. It is still unclear how such symptomatic treatment should be carried out and various algorithms have been proposed [9]. Clinical picture of neuropathic pains Neuropathic pain is not one single disease but constitutes a heterogeneous group of diseases and lesions that produce a common syndrome characterized by pain within a territory that has lost its normal afferent input to the CNS [11]. The neuropathic pain syndrome is one among several other conditions resulting in long-lasting pain. An essential element in neuropathic pain is the combination of sensory loss and the paradoxical presentation of hypersensitivity in the painful area [2,3]. Lesioning of the afferent transmission system causes partial or complete loss of input to the nervous system, resulting in the presence of negative sensory phenomena such as sensory loss to one or several modalities in the damaged area. The reduction in afferent input is at the same time the starting point for regeneration and disinhibition with secondary development of hypersensitivity, resulting in various positive symptoms in the same painful area (see below). In general, a neuropathic pain syndrome is, therefore, characterized by: (1) Pain in a neuroanatomical area with partial or complete sensory loss. (2) The presence of stimulus-independent ongoing types of pain. (3) The presence of stimulus-dependent evoked types of pain (allodynia, hyperalgesia, and movementinduced pain). (4) Aftersensations (pain outlasting the period of stimulation). (5) Abnormal summation of pain (increased pain following repetitive stimulation). Copyright Lippincott Williams & Wilkins. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.

4 Pharmacology and treatment of neuropathic pains Jensen et al. 469 Targets for treatment If the pathophysiological mechanisms contributing to the pain can be identified and if they translate into specific symptoms and signs, it is assumed that this will lead to an improved treatment of neuropathic pain. The problem is that this translation can seldom be documented, and for that reason, most treatments of neuropathic pain are limited to a general management of peripheral and central neuronal hyperexcitability, and most of the existing treatments are directed unspecifically towards such increased neuronal excitability. However, as shown below, there are now data indicating that by targeting either specific sites or certain molecular aspects of neuronal hyperexcitability, it is possible to demonstrate clinical pain relief of certain neuropathic pain states. For space reasons, this review only considers treatments for which class 1 or class 2 evidence has been provided, and it is thus limited to pharmacological and neurostimulation techniques. However, it is important to emphasize that other therapies are also important and extensively used; for example, coping strategies, reduction of anxiety, improvement of sleep, treating depression, physical therapy, and psychosocial support. Principles of pharmacological treatment The treatment effect is usually assessed by the reduction in pain intensity on a visual analogue scale or an 11-point numerical rating scale ranging from no pain to worst possible pain. This measure is often supplemented with the degree of pain relief on similar scales. Various measures of life quality and the patient s/assessor s impression of change can be added. In the following, the drugs for which randomized, controlled clinical trials have shown efficacy will be briefly summarized. Table 1 shows the types of treatments used to manage neuronal hyperexcitability in neuropathic pain. Table 1 Drug classes with suggested efficacy on neuronal hyperexcitability possibly involved in neuropathic pain Antidepressants TCAs SSRIs SNRIs Anticonvulsants Gabapentin Pregabalin Valproic acid Topiramate Carbamazepine Oxcarbazepine Phenytoin Lamotrigine Levetiracetam Opioids Morphine Oxycodone NMDA antagonists Cannabinoids Topicals Other Tramadol Memantine Amantadine Dextromethorphan Lidocaine Capsaicin Botulinum toxin NMDA, N-methyl-D-aspartic acid; SNRIs, selective serotonin noradrenaline reuptake inhibitors; SSRIs, selective serotonin reuptake inhibitors; TCAs, tricyclic antidepressants. Antidepressants have a well established beneficial effect in various neuropathic pain states. Antidepressants used in neuropathic pain treatment include tricyclic antidepressants (TCAs), selective serotonin noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs), and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) [12,13]. TCAs are characterized by their multiple modes of action, with a particular ability to inhibit reuptake of monoamines (serotonin and noradrenaline) from presynaptic terminals. In addition, they also have channel-blocking properties (cholinergic, adrenergic, histaminergic, and ion channels including Na þ channels) (Fig. 2). Antidepressants relieve pain independent of their antidepressant effect. However, because of their dual effect, antidepressants may be the first drug choice in patients with a coexisting depression. Several TCAs (amitriptyline, imipramine, clomipramine, nortriptyline, and so on) have been widely used. So far, 25 randomized, double-blind, placebo-controlled trials with TCAs have been performed. Efficacy has been documented for painful diabetic neuropathy and other neuropathies, nerve injury pain, postherpetic neuralgia, and central poststroke pain [9,12 14], and more recently also in spinal cord injury pain [15]. TCAs have several side effects; the most important ones are cardiac conduction disturbances, dry mouth, urine retention, sedation, dizziness, and orthostatic hypotension. An ECG is mandatory before the start of the treatment. SSRIs, such as citalopram and paroxetine, have limited effect on neuropathic pain. A recent study [16 ] with escitalopram confirmed that SSRIs have a weak analgesic effect. SNRIs are effective in reducing pain in painful neuropathy. Five out of seven controlled clinical trials have shown effect of duloxetine and venlafaxine [17]. Data from one of these studies comparing TCAs with SNRIs suggest that the pain-relieving effect of TCAs might be related to the monoamine reuptake inhibition rather than to the Na þ channel-blocking effect [18]. Anticonvulsants have several pharmacological actions that can interfere with processes involved in neuronal hyperexcitability either by decreasing the excitatory or increasing the inhibitory neuronal transmission. The main compounds are gabapentin, pregabalin, lamotrigine, valproate, levetiracetam, oxcarbazepine, and carbamazepine. Gabapentin and pregabalin are structural analogs to gamma-aminobutyric acid (GABA), which has no effect at GABAergic receptors but binds to the a 2 d subunit of voltage-dependent Ca 2þ channels and reduces Ca 2þ Copyright Lippincott Williams & Wilkins. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.

5 470 Nerve, neuro-muscular junction and motor neuron diseases Figure 2 Mechanism of action of tricyclic antidepressants, calcium channel blockers, and opioids in neuropathic pain 5-HT, serotonin; Ca 2þ, calcium; CCK, cholecystokinin; DRG, dorsal root ganglion; Na þ, sodium; NA, noradrenaline; NMDA, N-methyl-D-aspartic acid; NP, neuropathic pain; TCA, tricyclic antidepressant. influx into the cells (Fig. 2). Because of the wide distribution of Ca 2þ channels in the CNS, they are likely to influence neuronal function at many sites. Gabapentin and pregabalin have shown efficacy in painful diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, mixed neuropathic pain conditions, and phantom limb pain [9,14]. More recently, the studies have been extended to include conditions such as central pain and traumatic nerve injury [19 21]. The evidence for a pain-relieving effect in these conditions is generally based on a large series of parallel studies. Gabapentin and pregabalin are generally well tolerated and have no drug interactions, but sedation, dizziness, and peripheral edema are reported adverse effects. Lamotrigine blocks voltage-dependent Na þ channels and inhibits Na þ influx-mediated release of excitatory amino acids from presynaptic neurons (Fig. 3). Lamotrigine has in small, usually cross-over, trials shown efficacy in trigeminal neuralgia, HIV neuropathy, painful diabetic neuropathy, and central poststroke pain at doses above 200 mg/day [9,14]. However, more recent large, parallel, double-blind, placebo-controlled studies [22 24] in painful diabetic neuropathy and in HIV neuropathy found no pain-relieving effect of lamotrigine. So, at present, the effect of lamotrigine seems to be limited to central poststroke pain. The role of valproate in treating neuropathic pain is unclear. There are six published studies with valproate in painful neuropathy, spinal cord injury pain, and postherpetic neuralgia showing either no effect or a surprisingly large effect in painful neuropathy and postherpetic neuralgia. Levetiracetam, which is thought to act by inhibiting presynaptic neurotransmitter release by binding to the synaptic vesicle protein 2A in the brain and spinal cord, has been used for treating partial seizures and has also recently been tried in neuropathic pain. Two recent trials [25,26] failed to find an effect in postmastectomy neuropathic pain and in spinal cord injury pain. Lacosamide is a functionalized amino acid with neuronal antihyperexcitability properties, which has been shown to increase the inactivation of voltage-gated ion channels. Its role in neuropathic pain is unclear. One study showed an effect in painful diabetic neuropathy, whereas another study failed to do so [27,28 ]. Phenytoin, an old antiepileptic with sodium channelblocking properties, is useful for the acute termination of bouts of trigeminal neuralgia, but otherwise this drug does not have any place in chronic neuropathic pain therapy. Copyright Lippincott Williams & Wilkins. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.

6 Pharmacology and treatment of neuropathic pains Jensen et al. 471 Figure 3 Mechanism of action of sodium channel blockers in neuropathic pain Na þ, sodium; NP, neuropathic pain; TTX-R, tetrodotoxin resistant. Carbamazepine and oxcarbazepine are the treatments of choice for trigeminal neuralgia, but surprisingly, the documentation is sparse and relies generally on small and old placebo-controlled trials. Opioids inhibit noxious transmission via multiple mechanisms (Fig. 2), including peripheral, presynaptic, and postsynaptic-located opioid receptors in the dorsal horn and at sites in the brain. The three types of opioid receptors, that is, m, k, and d are widely distributed in the nervous system. Several randomized controlled trials have convincingly shown opioids to be effective in relieving pain in postherpetic neuralgia, painful diabetic neuropathy, mixed neuropathic pain, spinal cord injury, and postamputation pain. The most common side effects are constipation, cognitive side effects, and nausea. The risk of drug abuse and immunological side effects is a limiting factor for using these drugs in nonmalignant pain. There is no general agreement on how opioids should be dosed, but usually, these drugs are dosed with short-acting opioids every 4 6 h followed by a switch to long-acting opioids after 1 2 weeks. Tramadol is a compound that has both opioid analgesic properties and a weak monoaminergic reuptake-inhibiting action. Several trials have documented the effectiveness of tramadol for painful polyneuropathies, in particular those caused by diabetes. The abuse potential of tramadol is less than for the strong opioids. Side effects are sedation, dizziness, and nausea. In a recent study [29 ], tramadol up to 400 mg daily was found to be significantly better than placebo in spinal cord injury patients with at-level or below-level neuropathic pain. N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) antagonists, including dextromethorphan, memantine, and riluzole, have provided mixed results; for example, dextromethorphan had an effect in diabetic neuropathy but not in postherpetic neuralgia. Memantine, another NMDA antagonist, has generally been ineffective [9]. Cannabinoids have been used in five trials for the relief of pain in multiple sclerosis, in plexus avulsion, and in mixed patients. In a recent trial, Nurmikko et al. [30] used tetrahydrocannabinol in 125 patients with neuropathic pain of peripheral origin in a randomized, doubleblind, parallel placebo-controlled study. There was a significant pain reduction and improvement of a number of secondary outcome parameters. Sedation and gastrointestinal side effects were limitations in this and other studies. Topicals Lidocaine blocks voltage-gated sodium channels, and topical application is thought to silence ectopic discharges on small afferent fibers by blocking sodium Copyright Lippincott Williams & Wilkins. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.

7 472 Nerve, neuro-muscular junction and motor neuron diseases channels unspecifically (Fig. 3). Lidocaine was introduced a long time ago, and lidocaine patches are now increasingly used in the treatment of postherpetic neuralgia and focal peripheral neuropathic pain. Randomized trials [31 33] have shown an effect of lidocaine patches and spray in postherpetic neuralgia and mixed peripheral focal neuropathy and also in posttraumatic neuralgia. So far, only patients with concomitant allodynia have been studied in randomized trials, but lidocaine relieves nonallodynic symptoms as well. The lack of systemic side effects makes topical lidocaine suitable for focal peripheral neuropathic pain with allodynia or hyperalgesia. Topically applied capsaicin usually used in a weak concentration of 0.075% has had limited or no effect in painful diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, HIV neuropathic pain, and postsurgical neuropathic pain. However, recent studies using high concentrations of capsaicin (8%) topically applied have produced longlasting pain relief in HIV neuropathic pain [34 ]andin postherpetic neuralgia [35 ]. Combination therapies There are only few studies of combination therapies in neuropathic pain. In a small sample in painful diabetic neuropathy, an antidepressant (venlafaxine 150 mg daily and gabapentin 3600 mg) was found to be better than gabapentin alone [36]. In an elegant crossover study of 41 patients with painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia, Gilron et al. [37] determined daily pain intensity in patients receiving maximal tolerated doses of morphine and gabapentin. They showed a higher pain reduction of gabapentin along with morphine at lower doses than when either compound was given alone [37]. Novel therapeutic approaches Botulinum toxin, which has been shown to inhibit vanilloid receptors to inhibit release of glutamate and substance P, has also been shown to have a pain-relieving effect in patients with focal peripheral neuropathic pain and allodynia [38 ] and in diabetic neuropathic pain [39 ]. Other substances such as glycine antagonists, cyclooxygenase 2 (COX2) inhibitors, acetyl carnitine, and neurotrophic factors have not been effective [40 42]. Stimulation therapy There has been an increasing interest for using electrical and magnetic neurostimulation techniques for treating neuropathic pain. On the basis of the published guidelines [43], there is no documentation that peripheral nerve/root stimulation has any effect in neuropathic pain. Spinal cord stimulation has been used for a series of neuropathic pain conditions. For the so-called failedback syndrome and complex regional pain syndrome (CRPS) type I, there is level B evidence that spinal cord stimulation may have an effect. There is level B evidence that transcranial magnetic stimulation may have a slight pain-relieving effect in patients with poststroke pain and a few other types of neuropathic pain [43]. Table 2 Pharmacological agents with documented effect in neuropathic pains with their suggested start and maximal daily doses; pain conditions in which they have a documented efficacy and their most important side effects Drug Start dose Maximum dose Documented effect Side effects Gabapentin 300 mg/day 3600 mg/day PHN, PDN, mixed Sedation, dizziness, edema neuropathic pain Pregabalin 25 mg/day 600 mg/day PHN, PDN, mixed Sedation, dizziness edema neuropathic pain, central pain Tricyclic antidepressants 25 mg/day (NB: plasma level) mg/day (NB: plasma level) PHN, PDN, central pain, mixed neuropathic pain Cardiac, anticholinergic, sedation Specific serotonergic and Painful neuropathy Sedation noradrenergic reuptake inhibitors Venlafaxine 37.5 mg/day mg/day Duloxetine 60 mg/day Carbamazepine 300 mg/day mg (1/3 higher Trigeminal neuralgia Sedation, dizziness, ataxia (oxcarbazepine) (NB: plasma level) dose for oxcarbazepine) (NB: plasma level) Tramadol 50 mg/day 400 mg/day Painful neuropathies Sedation, dizziness, obstipation Lamotrigine 25 mg/day a mg/day Trigeminal neuralgia, Sedation, tremor, rash Opioids (NB: plasma level) 5 10 mg/day, titrate substitute with long-acting opioids (NB: plasma level) Variable poststroke central pain PHN, PDN, postamputation pain Sedation, dizziness, tolerance, drug abuse Lidocaine patch PHN, traumatic nerve injury Allergic reaction Capsaicin cream and 8% PHN, PDN, HIV PDN, peripheral diabetic neuropathy; PHN, postherpetic neuralgia. a To be titrated slowly. Copyright Lippincott Williams & Wilkins. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.

8 Pharmacology and treatment of neuropathic pains Jensen et al. 473 Conclusion Before choosing a neuropathic pain treatment, clinicians need to consider the benefits and hazards of a specific treatment (Table 2). In general, the simpler and less harmful treatment should be chosen. It is mandatory that clinicians are familiar with contraindications, particularly in the elderly. For example, cardiac conduction abnormalities (e.g. atrioventicular block), congestive heart failure, and convulsive disorders are contraindications for treatment with TCAs. For the anticonvulsants, contraindications are fewer, but side effects such as sedation, dizziness, tremor, and skin rashes are not uncommon, and again for compounds with sodium-blocking properties, cardiac safety is important. There are no exact data that permit presentation of a treatment algorithm for all types of neuropathic pains. In practice, treatments are often combined, but at present, there are limited controlled trials documenting the efficacy of combination therapies. The best available one is a combination of opioids and gabapentin [37]. In the future, we will see more studies of this kind, which makes sense given the multiple mechanisms contributing to neuropathic pain in the individual patient. But again, side effects are a limiting factor for any type of systemic therapy applied, be it monotherapy or polytherapy. References and recommended reading Papers of particular interest, published within the annual period of review, have been highlighted as: of special interest of outstanding interest Additional references related to this topic can also be found in the Current World Literature section in this issue (p. 555). 1 Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Seattle, Washington: IASP Press; Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008; 70: This article suggests a new definition and a grading system of definite and probable neuropathic pain. 3 Jensen TS, Gottrup H, Sindrup SH, Bach FW. The clinical picture of neuropathic pain. Eur Pharmacol 2001; 429: Porreca F, Ossipov MH, Gebhart GF. Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends Neurosci 2002; 25: Scholz J, Woolf CJ. Can we conquer pain? Nat Neurosci 2002; 5 (Suppl): Hansson PT, Dickenson AH. Pharmacological treatment of peripheral neuropathic pain conditions based on shared commonalities despite multiple etiologies. Pain 2005; 113: Woolf CJ. Pain: moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management. Ann Int Med 2004; 140: Tracey I, Mantyh PW. The cerebral signature for pain perception and its modulation. Neuron 2007; 55: Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005; 118: Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006; 13: Jensen TS, Baron R. Translation of symptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain. Pain 2003; 102: Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, Jensen TS. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005; 96: Sindrup SH, Finnerup NB, Otto M, Jensen TS. Principles of pharmacological treatment. In: Cervero F, Jensen TS, editors. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam: Elsevier; pp Dworkin RH, O Connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-basedrecommendations. Pain 2007; 132: Rintala DH, Holmes SA, Courtade D, et al. Comparison of the effectiveness of amitriptyline and gabapentin on chronic neuropathic pain in persons with spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 2007; 88: Otto M, Bach FW, Jensen TS, et al. Escitalopram in painful polyneuropathy: a randomized, placebo-controlled, cross-over trial. Pain 2008; 139: This placebo-controlled trial shows that the selective serotonin reuptake inhibitor escitalopram has a pain-relieving effect in painful polyneuropathy, but the effect size was small and only clinically relevant in a few patients. 17 Wernicke JF, Pritchett YL, D Souza DN, et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology 2006; 67: Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2003; 60: Gordh TE, Stubhaug A, Jensen TS, et al. Gabapentin in traumatic nerve injury pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over, multicenter study. Pain 2008; 138: Siddall PJ, Cousins MJ, Otte A, et al. Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial. Neurology 2006; 67: Vranken JH, Dijkgraaf MG, Kruis RM, et al. Pregabalin in patients with central neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a flexible-dose regimen. Pain 2007; 136: Vinik AI, Tuchman M, Safirstein B, et al. Lamotrigine for treatment of pain associated with diabetic neuropathy: results of two randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Pain 2007; 128: Rao RD, Flynn PJ, Sloan JA, et al. Efficacy of lamotrigine in the management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial, N01C3. Cancer 2008; 112: Breuer B, Pappagallo M, Knotkova H, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, two-period, crossover, pilot trial of lamotrigine in patients with central pain due to multiple sclerosis. Clin Ther 2007; 29: Vilholm OJ, Cold S, Rasmussen L, Sindrup SH. Effect of levetiracetam on the postmastectomy pain syndrome. Eur J Neurol 2008; 15: This is the first randomized placebo-controlled trial of levetiracetam in neuropathic pain. 26 Finnerup NB, Grydehoj J, Bing J, et al. Levetiracetam in spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Spinal Cord 2009 [Epub ahead of print] 27 Wymer JP, Simpson J, Sen D, Bongardt S, Lacosamide SP742 Study Group. Efficacy and safety of lacosamide in diabetic neuropathic pain: an 18-week double-blind placebo-controlled trial of fixed-dose regimens. Clin J Pain 2009; 25: A randomized clinical trial examining the efficacy of the new anticonvulsant drug lacosamide. 28 Shaibani A, Fares S, Selam JL, et al. Lacosamide in painful diabetic neuropathy: an 18-week double-blind placebo-controlled trial. J Pain 2009; 10: A randomized clinical trial examining the efficacy of the new anticonvulsant drug lacosamide. 29 Norrbrink C, Lundeberg T. Tramadol in neuropathic pain after spinal cord injury: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin J Pain 2009; 25: This is the first placebo-controlled study to examine the effect of an opioid in central pain. 30 Nurmikko TJ, Serpell MG, Hoggart B, et al. Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Pain 2007; 133: Rowbotham MC, Davies PS, Verkempinck C, Galer BS. Lidocaine patch: double-blind controlled study of a new treatment method for postherpetic neuralgia. Pain 1996; 65: Meier T, Wasner G, Faust M, et al. Efficacy of lidocaine patch 5% in the treatment of focal peripheral neuropathic pain syndromes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Pain 2003; 106: Kanai A, Segawa Y, Okamoto T, et al. The analgesic effect of a metered-dose 8% lidocaine pump spray in posttraumatic peripheral neuropathy: a pilot study. 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9 474 Nerve, neuro-muscular junction and motor neuron diseases 34 Simpson DM, Brown S, Tobias J. Controlled trial of high-concentration capsaicin patch for treatment of painful HIV neuropathy. Neurology 2008; 70: The first randomized trial to show efficacy of high-concentration capsaicin patch for neuropathic pain. 35 Backonja M, Wallace MS, Blonsky ER, et al. NGX-4010, a high-concentration capsaicin patch, for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomised, double-blind study. Lancet Neurol 2008; 7: This trial demonstrated an effect of high-concentration capsaicin patch for postherpetic neuralgia. 36 Simpson DA. Gabapentin and venlafaxine for the treatment of painful diabetic neuropathy. J Clin Neuromusc Dise 2001; 3: Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005; 352: RanouxD, Attal N, Morain F, Bouhassira D. Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain. Ann Neurol 2008; 64: The first randomized trial to show efficacy of botulinum toxin type A for neuropathic pain. 39 Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM, et al. Botulinum toxin for diabetic neuropathic pain: a randomized double-blind crossover trial. Neurology 2009; 72: This trial demonstrated the effect of botulinum toxin type A for painful diabetic polyneuropathy. 40 Shackelford S, Rauck R, Quessy S, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of a selective COX-2 inhibitor, GW406381, in patients with postherpetic neuralgia. J Pain 2009; 10: Evans SR, Simpson DM, Kitch DW, et al. A randomized trial evaluating prosaptide for HIV-associated sensory neuropathies: use of an electronic diary to record neuropathic pain. PLoS One 2007; 2:e Youle M. Acetyl-L-carnitine in HIV-associated antiretroviral toxic neuropathy. CNS Drugs 2007; 21 (Suppl 1): Cruccu G, Aziz TZ, Garcia-Larrea L, et al. EFNS guidelines on neurostimulation therapy for neuropathic pain. Eur J Neurol 2007; 14: Copyright Lippincott Williams & Wilkins. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.

10 Schmerz : DOI /s Online publiziert: 13. November 2013 Deutsche Schmerzgesellschaft e.v. Published by Springer-Verlag Berlin Heidelberg - all rights reserved 2013 Klaus Rüschhoff, Springer Medizin Redaktion H. Göbel, Kiel R. Sabatowski, Dresden Punkte sammeln auf... springermedizin.de/ eakademie Teilnahmemöglichkeiten Diese Fortbildungseinheit steht Ihnen als e.cme und e.tutorial in der Springer Medizin e.akademie zur Verfügung. e.cme: kostenfreie Teilnahme im Rahmen des jeweiligen Zeitschriftenabonnements e.tutorial: Teilnahme im Rahmen des e.med-abonnements Zertifizierung Diese Fortbildungseinheit ist mit 3 CME- Punkten zertifiziert von der Landesärztekammer Hessen und der Nord rheinischen Akademie für Ärztliche Fort- und Weiterbildung und damit auch für andere Ärztekammern anerkennungsfähig. Hinweis für Leser aus Österreich Gemäß dem Diplom-Fortbildungs-Programm (DFP) der Österreichischen Ärztekammer werden die in der e.akademie erworbenen CME-Punkte hierfür 1:1 als fachspezifische Fortbildung anerkannt. Kontakt und weitere Informationen Springer Verlag GmbH Springer Medizin Kundenservice Tel kundenservice@springermedizin.de CME Zertifizierte Fortbildung C. Sommer Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Würzburg Neuropathische Schmerzen Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie Zusammenfassung Neuropathische Schmerzen sind bedingt durch Läsionen im somatosensorischen System. Charakteristische, aber nicht exklusive Merkmale sind spontane Brennschmerzen, elektrisierende und einschießende Schmerzen, Hyperalgesie und Allodynie. Das Grundkonzept der Pathophysiologie neuropathischer Schmerzen besteht in der Kombination aus peripherer und zentraler Sensibilisierung. Die Kenntnisse über molekulare Mechanismen sind in den vergangenen Jahren exponentiell angewachsen. Problematisch sind die Gewichtung der einzelnen Mechanismen sowie die Erstellung eines integrierten Gesamtkonzepts. Fortschritte gab es auch in der Diagnostik, z. B. wurden die Methoden zur Erfassung von Funktionsstörungen der Nozizeptoren deutlich verbessert. Für die Therapie stehen heute weit mehr Optionen zur Verfügung als noch vor 15 Jahren. Unter den verfügbaren Medikamenten sind Antidepressiva, Antikonvulsiva, Opiate und Lokaltherapeutika. Daten aus kontrollierten Studien und Empfehlungen aus Leitlinien liegen vor. Schlüsselwörter Periphere Sensibilisierung Zentrale Sensibilisierung Transkutane elektrische Nervenstimulation Gabapentin Pregabalin Teile dieses Beitrags wurden bereits in Akt Neurol 2010; 37(9): , DOI: /s , veröffentlicht. Der Schmerz

11 CME Lernziele Nach Lektüre dieses Beitrags über neuropathische Schmerzen F kennen Sie die aktuelle Definition und die wichtigsten Merkmale neuropathischer Schmerzen. F kennen Sie die Grundzüge und einige neue Aspekte zur Pathophysiologie. F wissen Sie, welche Diagnostik bei Verdacht auf neuropathische Schmerzen einzuleiten ist. F kennen Sie die aktuellen Therapieprinzipien. Definition und Unterformen Beim neuropathischen Schmerz geht die physiologische Warnfunktion verloren Häufig entstehen neuropathische Schmerzen durch Erkrankungen des peripheren Nervensystems An den Hirnnerven ist die Trigeminusneuralgie ein Prototyp neuropathischer Schmerzen Laut Definition der International Association for the Study of Pain (IASP) liegt bei neuropathischen Schmerzen eine Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Systems, also in den meisten Fällen des schmerzleitenden Systems selbst vor [1]. Die physiologische Warnfunktion geht beim neuropathischen Schmerz verloren. Ursachen für neuropathische Schmerzen können auf jeder Ebene des schmerzleitenden oder schmerzverarbeitenden Systems liegen. Häufig entstehen neuropathische Schmerzen durch Erkrankungen des peripheren Nervensystems, z. B. bei Engpasssyndromen, Nervenverletzungen und Polyneuropathien. Auf der Ebene des Plexus brachialis oder lumbalis können infektiöse oder autoimmune Plexusneuritiden, Kompressionen durch Tumoren oder Lymphknoten sowie Plexusavulsionen als Folge eines Traumas zu neuropathischen Schmerzen führen. Auf radikulärer Ebene kommen Wurzelkompressionssyndrome und Wurzelabrisse vor. Nach Herpes zoster kann es radikulär zu einer postherpetischen Neuralgie kommen. An den Hirnnerven ist die Trigeminusneuralgie ein Prototyp neuropathischer Schmerzen. Zentral bedingte neuropathische Schmerzen können nach Rückenmarksverletzungen, bei Syringomyelie, spinalen Angiomen, nach ischämischen Infarkten oder bei Tumoren im zentralen Nervensystem (ZNS) auftreten, zudem bei entzündlichen ZNS-Erkrankungen wie der multiplen Sklerose (. Tab. 1). Pathophysiologie Die Pathophysiologie neuropathischer Schmerzen beinhaltet komplexe Zusammenhänge, die nur langsam verstanden werden. Es gibt periphere und zentrale Adaptations- und Maladaptationsmechanismen sowohl in pro- als auch antinozizeptiven Systemen. Die molekularen Veränderungen sind vielfältig. Neuropathic pain Pathophysiology, assessment, and therapy Abstract Neuropathic pain is caused by lesions in the somatosensory system. Characteristic but not exclusive features are spontaneous burning pain, electrifying and shooting pain, hyperalgesia, and allodynia. The basic concept of the pathophysiology of neuropathic pain is the combination of peripheral and central sensitization. Knowledge on the molecular mechanisms has grown exponentially in recent years. The problem lies in identifying the individual mechanisms and in determining a comprehensive concept. Progress has also been made in assessment, e.g., methods for detecting dysfunction of nociceptors have significantly improved. In addition, there are many more therapeutic options available than 15 years ago. The drugs available include antidepressants, anticonvulsants, opioids, and topical medications. Data from controlled trials and recommendations from guidelines are available. Keywords Peripheral sensitization Central sensitization Transcutaneous electric nerve stimulation Gabapentin Pregabalin 620 Der Schmerz

12 CME Tab. 1 Lokalisation Peripher Hirnnerven Radikulär Spinal Zerebral Häufige Ursachen neuropathischer Schmerzen Diagnose Mononeuropathien: traumatisch Engpasssyndrome diabetisch Postmastektomieschmerz, Postthorakotomieschmerz, Narbenschmerzen Polyneuropathien und Small-fiber-Neuropathien: Diabetes mellitus, Alkohol, Hypothyreose akute inflammatorische Polyradikuloneuropathie (Guillain-Barré-Syndrom), HIV-Neuropathie, chronische Polyneuritis antiretrovirale Substanzen, Cisplatin, Oxaliplatin, Disulfiram, Ethambutol, Isoniazid, Nitrofurantoin, Thalidomid, Thiouracil, Vincristin, Chloramphenicol, Metronidazol, Taxoide, Gold Amyloidose, Morbus Fabry, Morbus Charcot-Marie-Tooth Typ 2B und 5, hereditäre sensibelautonome Neuropathien Typ 1 und 1B, hereditäre Neuropathie mit MPZ-Mutation Erythromelalgie Plexusläsionen: traumatisch Tumorinfiltration Komplexes regionales Schmerzsyndrom I und II Neuralgien (Trigeminusneuralgie, Glossopharyngeusneuralgie) Neuropathien Wurzelkompressionssyndrome, Postdiskektomiesyndrom Radikulitis, Radikuloneuritis, z. B. Borreliose Ganglionitis Akuter Herpes zoster, postherpetische Neuralgie Trauma Angiom Syringomyelie Ischämie, insbesondere Thalamus, Hirnstamm Tumor Multiple Sklerose Phantomschmerz (mit peripheren Anteilen) Spontanaktivität Die ektope Impulsgeneration im peripheren Nervensystem ist das Korrelat von Spontanschmerzen und paroxysmalen einschießenden Schmerzen. Ektope Aktivität wurde auf verschiedenen Ebenen des Nervensystems in zahlreichen Tiermodellen gezeigt, auch mithilfe neurophysiologischer Einzelfaserableitungen an Patienten und gesunden Versuchspersonen [2]. Vor allem die Untergruppe der mechanoinsensitiven C-Fasern scheint für die Spontanaktivität verantwortlich zu sein [3]. Die Ursache der Spontanaktivität liegt in einem veränderten Gleichgewicht der Ionenkanalaktivität. Die Depolarisierung der Axonmembran erfolgt durch einen Einwärtsstrom positiv geladener Natriumionen, vermittelt durch die Öffnung spannungsabhängiger Natriumkanäle. Das negative Ruhepotenzial wird später nach Inaktivierung der Natriumkanäle bzw. Aktivierung spannungsabhängiger Kaliumkanäle wieder erreicht. Somit kann eine vermehrte Erregbarkeit der Membran durch mangelnde Inaktivierung von Natriumkanälen oder durch unzureichende Aktivierung von Kaliumkanälen bedingt sein. Die Gene SCN1A bis SCN11A codieren verschiedene spannungsabhängige Natriumkanäle. Die Proteine werden Na v 1,1 1,9 genannt (v = spannungsabhängig; [4]). Mit der Entdeckung von Mutationen im Gen für Na v 1,7 bei der Erythromelalgie, einer Erkrankung mit sehr starken akralen Brennschmerzen bei Erwärmung und Belastung, und bei der Erkrankung mit paroxysmalen extremen Schmerzen [ paroxysmal extreme pain disorder (PEPD)] wurden erstmals Natriumkanalmutationen als Ursache erblicher Schmerzerkrankungen identifiziert [5]. Auch bei einigen Patienten mit idiopathischer schmerzhafter Small-fiber-Neuropathie wurden Na v 1,7- und kürzlich auch Na v 1,8- Mutationen gefunden [5]. Eine erbliche Ursache für neuropathische Schmerzen ist somit wahrscheinlich häufiger als bislang angenommen. Ektope Aktivität wurde auf verschiedenen Ebenen des Nervensystems von Tiermodellen und Menschen gezeigt Natriumkanalmutationen wurden als eine Ursache erblicher Schmerzerkrankungen identifiziert Der Schmerz

13 CME Periphere Sensibilisierung Bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen tritt häufig eine Hyperalgesie oder Allodynie auf Entzündungsmediatoren und Nervenwachstumsfaktoren können eine Sensibilisierung afferenter Neurone bewirken Zugleich neuroprotektive und analgetische Substanzen wären für die Therapie neuropathischer Schmerzen besonders geeignet Bei der zentralen Sensibilisierung spielen Glutamatrezeptoren eine wichtige Rolle Proinflammatorische Zytokine fördern im Rückenmark das Ansprechen der Neurone auf exzitatorische Neurotransmitter Neben spontanen Schmerzen und Parästhesien treten bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen häufig evozierte Schmerzen auf. Dazu gehört die verstärkte Wahrnehmung schmerzhafter Reize ( Hyperalgesie) oder die Wahrnehmung von Schmerz bei normalerweise nichtschmerzhaften Reizen (Allodynie). Diese Phänomene erklärt man z. T. durch eine Sensibilisierung der afferenten Neurone. Sensibilisierung bedeutet, dass eine geringere Depolarisation nötig ist, um ein Aktionspotenzial zu initiieren, und somit die Schwelle für die Auslösung eines Aktionspotenzials herabgesetzt ist. Zudem können überschwellige Reize eine vermehrte Antwort hervorrufen, d. h. die Reiz-Antwort-Funktion ist nach links verschoben. Zu den Substanzen, die eine Sensibilisierung afferenter Neurone bewirken können, gehören Entzündungsmediatoren und Nervenwachstumsfaktoren. Diese aktivieren membrangebundene Rezeptoren, welche über eine Signaltransduktionkaskade Kinasen wie Proteinkinase A (PKA) und Proteinkinase C (PKC) aktivieren. Diese Kinasen können Natriumkanäle wie Na v 1,8 und Na v 1,9 phosphorylieren und so den Natriumstrom durch die Kanäle fördern [6]. Proinflammatorische Zytokine steigen im Nerv nach einer Läsion rasch an [7]. Die klinische Bedeutung dieser tierexperimentellen Daten wird durch die Befunde gestützt, dass Patienten mit schmerzhafter Polyneuropathie im Vergleich zu Patienten mit Neuropathien ohne Schmerzen vermehrt proinflammatorische Zytokinprofile im peripheren Blut exprimieren [8] und dass bei bestimmten Formen der Small-fiber-Neuropathie Zytokine in der betroffenen schmerzhaften Haut vermehrt sind [9]. Nach Nervenläsion kommt es zunächst zu einer Reduktion des normalerweise von den Endorganen zum Nerv transportierten Nervenwachstumsfaktors [ nerve growth factor (NGF)], dann jedoch wird NGF vermehrt in Schwann-Zellen produziert und kann die Expression von Ionenkanälen und Rezeptoren steigern. Der neutralisierende NGF-Antikörper Tanezumab ist nach ersten Studiendaten ein vielversprechendes Schmerzmedikament [10]. Ebenso an der Sensibilisierung beteiligt sind Rezeptoren der Transient-receptor-potential-vanilloid(TRPV)-Familie; am besten erforscht ist der Capsaicinrezeptor TRPV-1 [11]. Bei der schmerzhaften diabetischen Neuropathie wurde im letzten Jahr das Stoffwechselprodukt Methylglyoxal als zentraler Verursacher von Schmerzen identifiziert [12], wobei ein möglicher Wirkmechanismus die Sensibilisierung von Na v 1,8-Kanälen einschließt. Viele der Mechanismen, die zu neuropathischen Schmerzen beitragen, werden durch die Degeneration von Axonen und die damit einhergehenden Abläufe ausgelöst (Waller-Degeneration; [13]). Substanzen, die zugleich neuroprotektive bzw. regenerationsfördernde wie auch analgetische Eigenschaften haben, wären somit für die Therapie neuropathischer Schmerzen besonders geeignet. Zentrale Sensibilisierung Auch in zentralen Neuronen ist eine Sensibilisierung möglich [14]. Dabei kann die periphere Aktivität die zentralen Vorgänge dynamisch unterhalten. Eine wichtige Rolle bei der zentralen Sensibilisierung spielen Glutamatrezeptoren. Glutamat vermittelt seine Wirkungen über 3 Typen von Rezeptoren, die ionotropen N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)- und Nicht-NMDA-Rezeptoren, sog. α- Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazol-4-Proprionsäure(AMPA)/Kainat-Rezeptoren, sowie die metabotropen Rezeptoren. Neben den Neuronen spielt die spinale Mikroglia eine wichtige Rolle. Diese wird nach Nervenläsion über die Chemokine Fraktalkin und CCL2 sowie über die Toll-like-Rezeptoren (TRL) aktiviert [15]. Aktivierte Mikrogliazellen produzieren vermehrt Entzündungsmediatoren, wodurch die Schmerzkaskade potenziert wird. Proinflammatorische Zytokine fördern im Rückenmark das Ansprechen der Neurone auf exzitatorische Neurotransmitter; antiinflammatorische Zytokine verstärken die Wirkung inhibitorischer Neurotransmitter [16]. Die Inhibition der Mikrogliaaktivierung, z. B. durch Minozyklin, bewirkt in vielen Schmerzmodellen eine Analgesie; die Übertragung der Befunde auf die klinische Praxis ist jedoch noch nicht gelungen. Ein wichtiger inhibitorischer Transmitter im Rückenmark mit prä- und postsynaptischer Wirkung ist die γ-aminobuttersäure (GABA). Die Freisetzung des Neurotrophins brain-derived neurotrophic factor (BDNF) aus Mikroglia kann die Wirkung von GABA im Hinterhorn von einer inhibi- 622 Der Schmerz

14 CME Tab. 2 Charakteristika neuropathischer Schmerzen Symptom Brennende Dauerschmerzen Elektrisierende Schmerzen Steifigkeitsgefühl, Ringgefühl Parästhesien Dysästhesien Allodynie Hyperalgesie Hyperpathie Charakteristika Spontanschmerz, typischerweise in Ruhe Intermittierend auftretend, einschießend Wie ein zu enger Schuh, Reif um die Unterschenkel Veränderte Empfindungsqualität, spontan oder evoziert, z. B. Kribbelparästhesien Unangenehm veränderte Empfindungsqualität, spontan oder evoziert Schmerzempfindung auf nichtschmerzhaften Stimulus (Berührungsallodynie., Kälteallodynie u. a.) Vermehrte Schmerzempfindung auf schmerzhaften Stimulus (mechanische Hyperalgesie, Hitzehyperalgesie u. a.) Verspätete Wahrnehmung, Summation, Schmerzempfindung geht über die Dauer des Stimulus hinaus torischen in eine exzitatorische umwandeln und somit neuropathische Schmerzen verstärken [17]. Durch eine spezifische Aktivierung von GABAergen Neuronen mit α-2- und α-3-untereinheiten lassen sich neuropathische Schmerzen hemmen [18]. Neben den genannten sind eine Reihe weiterer Faktoren an der zentralen Sensibilisierung beteiligt. Nicht zuletzt unterliegen die spinalen Phänomene einer Kontrolle durch deszendierende Bahnen. Dazu gehören deszendierende serotonerge Bahnen von Neuronen der Medulla und der pontinen Raphekerne sowie noradrenerge Neurone aus dem Locus caeruleus und subcaeruleus. Durch eine spezifische Aktivierung von GABAergen Neuronen mit α-2- und α-3-untereinheiten lassen sich neuropathische Schmerzen hemmen Diagnostik Die Diagnostik bei neuropathischen Schmerzen dient zum einen der Aufklärung der Ursache (. Tab. 1), zum anderen der Charakterisierung des Schmerzes. Es sollte nach Traumata und Operationen (iatrogene Nervenläsion!), nach Begleiterkrankungen und nach prädisponierenden Faktoren für Polyneuropathien wie Diabetes, Alkohol oder Kollagenosen gefragt werden. Insbesondere bei den peripheren Neuropathien ist eine ätiologisch orientierte Therapie neben der Schmerzbehandlung oft möglich, weshalb die diagnostische Abklärung unumgänglich ist. Die Anamnese gibt Informationen über den Zeitverlauf der Symptome, dieser kann kontinuierlich, intermittierend oder paroxysmal sein. Mit Schmerzzeichnungen auf einem Ganzkörperschema lassen sich eventuell im Anamnesegespräch nicht genannte Schmerzareale aufdecken und die anatomische Verteilung der Symptome mit der zugrunde liegenden Läsion abgleichen (. Abb. 1). Der Spontanschmerz bei Neuropathien kann als Brennen, Stechen, Elektrisieren oder Ameisenlaufen, aber auch als tiefer, dumpfer Schmerz beschrieben werden (. Tab. 2). Die Schmerzen können durch Berührung der Haut, Druck auf die betroffenen Nerven oder Temperaturschwankungen ausgelöst werden. Screeninginstrumente nutzen diese Charakteristika neuropathischer Schmerzen. Der aus einem solchen Screening entstandene Verdacht auf neuropathische Schmerzen muss immer durch eine ärztliche Anamneseerhebung und Untersuchung überprüft werden [19]. Zur Dokumentation der Schmerzstärke im Zeitverlauf dienen, wie bei anderen Schmerzformen, verbale und numerische Selbsteinschätzungsskalen. Die Neuropathic Pain Scale (NPS; [20]) listet 10 Deskriptoren auf ( intense, sharp, hot, dull, cold, sensitive, itchy, unpleasant, deep, surface ), wobei die Intensität jeder Empfindung auf einer Skala von 0 bis 10 angegeben wird. Einige der Items haben eine gute diskriminatorische und prädiktive Validität bei neuropathischem Schmerz und können auch Behandlungseffekte messen. Ähnlich strukturiert und auch in deutscher Übersetzung validiert ist das Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI; [21, 22]). Insbesondere bei den peripheren Neuropathien ist eine ätiologisch orientierte Therapie oft möglich Mit Schmerzzeichnungen auf einem Ganzkörperschema lässt sich die anatomische Verteilung der Symptome mit der zugrunde liegenden Läsion abgleichen Zur Dokumentation der Schmerzstärke im Zeitverlauf dienen verbale und numerische Selbsteinschätzungsskalen Untersuchung Inspektion Die Inspektion kann entscheidende Hinweise zur Differenzialdiagnose und zur Genese des Beschwerdebilds liefern. Bei Verdacht auf eine Polyneuropathie achtet man auf die Farbe und Temperatur der Haut, wobei die Extremitäten häufig kühl und blass oder livid sind. Die Schweißsekretion ist oft vermindert, sodass sich die Haut trocken anfühlt. Trophische Störungen lassen sich an Bei Verdacht auf eine Polyneuropathie achtet man auf die Farbe und Temperatur der Haut Der Schmerz

15 CME 1. Schmerzgebiet: 2. Schmerzgebiet: 3. Schmerzgebiet: Kein Schmerz Stärkster vorstellbarer Schmerz Attacken Überempfindlich Abb. 1 8 Nachzeichnung der Originalschmerzzeichnung eines Patienten mit Trigeminusneuralgie links, die der Grund für die Konsultation war. Zusätzlich wurde eine Allodynie nach länger zurückliegender Zosterinfektion im Thorakalbereich rechts aufgedeckt F Hautrissen, F Kallusbildung, F Ulzera, F Pilzbefall und F Nagelwachstumsstörungen erkennen. Schwellungen und Ödeme können durch F Inaktivität, F sympathische Dysfunktion oder F bei neurogener Arthropathie auftreten. Auch die Atrophie kleiner Fußmuskeln mit Bildung von Krallenzehen und Hohlfuß oder mit Abflachung des Fußgewölbes muss beachtet werden. 624 Der Schmerz

16 CME healthy subjects (n=1080 test sites) polyneuropathy (n=343) postherpetic neuralgia (n=72) peripheral nerve injury (n=154) CRPS (n=403) trigeminal neuralgia (n=92) central pain (n=51) other neuropathy (n=121) all (n=1236) not any pathology only loss only gain gain and loss 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Abb. 2 8 Die Z-Profile (standardnormalverteilte Daten nach Z-Transformation in Bezug auf Mittelwert und Standardabweichung) der quantitativen sensorischen Testung zeigen Unterschiede in der Verteilung von Plus- und Minussymptomen zwischen diagnostischen Gruppen, aber auch innerhalb derselben. [Aus [28], mit freundl. Genehmigung der International Association for the Study of Pain (IASP). Die Abbildung darf nicht ohne Genehmigung für andere Zwecke weiterverwendet werden] Bei Wurzelläsionen kann man eine Schonhaltung von Rumpf oder Extremitäten und einen segmentalen Muskelhartspann beobachten. Beim Postamputationsschmerz ist die Inspektion und Palpation des Narbenbereichs wichtig, um Wundheilungsstörungen und eine Neurombildung als eventuelle Schmerzursache zu identifizieren. Bei Schmerzen nach zentralen Läsionen (zerebraler Infarkt, Tumor) hilft die Inspektion, eine Spastik oder Myoklonien als Schmerzursache festzustellen sowie Fehlhaltungen, Immobilität, Ödembildung und trophische Störungen zu erkennen. Damit lassen sich zentrale und periphere Ursachen der Schmerzgenese identifizieren. Beim Postamputationsschmerz ist die Inspektion und Palpation des Narbenbereichs wichtig Sensibles System Die Untersuchung des sensiblen Systems dient dazu, sensible Ausfälle ( Minussymptome ) und Reizsymptome ( Plussymptome ) nachzuweisen. Man untersucht hierzu mit einem geeigneten Instrument die verschiedenen sensiblen Qualitäten: F Oberflächensensibilität F Schmerzempfindung F Temperaturempfindung F Vibrationsempfinden F Lageempfinden F Zweipunktdiskrimination F Stereognosie Bereiche veränderter Sensibilität werden auf einem Ganzkörperschema notiert (. Tab. 3). Die Areale der verschiedenen Ausfälle bzw. Reizsymptome können mit farbigen Stiften auf der Haut des Patienten eingezeichnet und für Verlaufsuntersuchungen fotographisch dokumentiert werden. Motorik Die Untersuchung der Motorik beinhaltet die Inspektion auf Muskelatrophien, die Palpation bezüglich der Schmerzhaftigkeit, die Prüfung des Muskeltonus, der Muskeleigenreflexe und pathologischen Reflexe sowie die Prüfung der Kraft und Feinmotorik. Ziel dieser Untersuchung bei Patienten mit Verdacht auf neuropathischen Schmerz ist zum einen der mögliche Nachweis einer zentralen oder peripheren Läsion, zum anderen die Abgrenzung zu anderen Schmerzursachen, z. B. arthrogenen oder myogenen Ursachen. Ziele der motorischen Untersuchung sind der Nachweis einer zentralen oder peripheren Läsion sowie die Abgrenzung zu anderen Schmerzursachen Der Schmerz

17 CME Tab. 3 Negative und positive sensible Symptome bei neuropathischen Schmerzen. (Modifiziert nach [23]) Negativsymptome Symptom, Befund Hypästhesie Pallhypästhesie Hypalgesie Thermhypästhesie Definition Reduzierte Empfindung nichtschmerzhafter Reize Reduzierte Empfindung eines Vibrationsreizes Reduzierte Empfindung schmerzhafter Reize Reduzierte Empfindung eines Warmoder Kaltreizes Untersuchung, Bedside-Test Bestreichen der Haut mit Fingern, Pinsel oder Watteträger Applikation der Stimmgabel über Knochen oder Gelenk Berühren der Haut mit spitzem Gegenstand (z. B. mit Zahnstocher oder steifem von-frey-haar) Berührung der Haut mit kalten Gegenständen (z. B. 10 C; Metallrolle, Wasserglas, Acetonspray); Berührung der Haut mit warmen Gegenständen (z. B. 45 C; Metallrolle, Wasserglas) Erwartete Antwort Reduzierte Empfindung, Taubheitsgefühl Verlust oder rasches Verschwinden des Vibrationsempfindens Empfindung nur als Druck, nicht als Schmerz Reduzierte Wahrnehmung, bei Schädigung der Kaltfasern auch paradoxe Hitzeempfindung Autonome Funktionsstörungen Die Untersuchung autonomer Funktionsstörungen beschränkt sich klinisch auf die Pupillomotorik, die Beobachtung der Schweißsekretion und einfache Tests der kardiovaskulären Funktion, z. B. den Schellong-Test. Aufwendigere apparative Verfahren stehen je nach Indikationsstellung zur Verfügung. Apparative Untersuchungsverfahren Die konventionelle Neurographie erfasst nur die nichtnozizeptiven bemarkten Fasern SSEP sind in Bezug auf den Nachweis einer Mitbeteiligung der zentralen Afferenzen wertvoll Neurographie In der diagnostischen Abklärung von Neuropathien ist die Elektroneurographie die wichtigste neurophysiologische Untersuchungsmethode. Die konventionelle Neurographie erfasst nur die nichtnozizeptiven bemarkten Fasern, allerdings lassen sich oft indirekte Schlüsse auf eine wahrscheinliche Mitbeteiligung der nozizeptiven Fasern ziehen. Auch die somatosensibel evozierten Potenziale (SSEP) erfassen die markhaltigen nichtnozizeptiven Bahnen, sind jedoch in Bezug auf den Nachweis einer Mitbeteiligung der zentralen Afferenzen wertvoll. Die direkte mikroneurographische Ableitung unbemarkter Nervenfasern ist bislang wenigen Speziallabors vorbehalten [3]. Aδ-Nozizeptoren lassen sich mithilfe laserevozierter Potenziale (LEP; [24]), hitzeevozierter Potenziale [ contact heat evoked potentials (CHEPS); [25]] oder schmerzevozierter Potenziale [ pain-related evoked potentials (PREP); [26]] untersuchen. Quantitative sensorische Testung Die quantitative sensorische Testung (QST) ist eine Ergänzung und Vertiefung der sensiblen Untersuchung. Hierbei werden mit einer computergestützten Apparatur definierte thermische und mechanische Stimuli in aufsteigender Intensität nach einem standardisierten Algorithmus appliziert [27]. Der Proband gibt die Empfindungs- und Schmerzschwellen für den jeweiligen Reiz an; das standardisierte QST-Protokoll des Deutschen Forschungsverbunds Neuropathischer Schmerz (DFNS) erfasst zusätzlich auch Phänomene wie Allodynie und Hyperalgesie [27]. Interessant ist die Verteilung von Plus- und Minussymptomen, auch im Hinblick auf einen eventuellen prädiktiven Wert bezüglich des Ansprechens auf eine Therapie. Eine Datenbankauswertung zeigte deutliche Unterschiede in der Verteilung von Plus- und Minussymptomen zwischen diagnostischen Gruppen, aber auch innerhalb derselben (. Abb. 2, [28]). 626 Der Schmerz

18 CME Tab. 3 Negative und positive sensible Symptome bei neuropathischen Schmerzen. (Modifiziert nach [23]) (Fortsetzung) Positivsymptome Spontane Empfindung; Spontanschmerz Evozierter Schmerz Symptom, Befund Parästhesie Dysästhesie Einschießende Schmerzattacke Oberflächlicher Schmerz Mechanischdynamische Allodynie Mechanisch statische Allodynie Mechanische Pinprick-Hyperalgesie Kälteallodynie Hitzeallodynie (Hyperalgesie) Definition Nichtschmerzhafte, anhaltende kribbelnde Empfindung (Ameisenlaufen) Unangenehme Missempfindung Elektrisierende Schocks von Sekundendauer Anhaltende schmerzhafte Empfindung, oft brennend Normalerweise nichtschmerzhafter leichter Reiz auf der Haut löst Schmerz aus Normalerweise nichtschmerzhafter leichter statischer Druck auf der Haut löst Schmerz aus Normalerweise leicht stechender Reiz auf der Haut löst einen stärkeren Schmerz aus Normalerweise nichtschmerzhafter Kaltreiz auf der Haut löst einen (stärkeren) Schmerz aus Normalerweise nichtschmerzhafter (leicht schmerzhafter) Warmreiz auf der Haut löst einen (stärkeren) Schmerz aus Untersuchung, Bedside-Test Fragen nach Intensität (z. B. NRS) Fragen nach Intensität (z. B. NRS) Fragen nach Anzahl pro Zeit und Intensität (z. B. NRS); Fragen nach auslösenden Faktoren Fragen nach Intensität (z. B. NRS) Bestreichen der Haut mit Pinsel oder Watteträger; Größe der Fläche in cm 2 Leichter Druck mit einem Watteträger auf der Haut; Größe der Fläche in cm 2 Berühren der Haut mit spitzem Gegenstand (z. B. mit Zahnstocher oder steifem von-frey-haar); Größe der Fläche in cm 2 Berührung der Haut mit kalten Gegenständen (z. B. 10 C; Metallrolle, Wasserglas, Acetonspray) Berührung der Haut mit warmen Gegenständen (z. B. 40 C; Metallrolle, Wasserglas) Erwartete Antwort Brennender, stechender Schmerz in der primär betroffenen Zone und darüber hinaus (sekundäre Zone) Dumpfer Schmerz in der primär betroffenen Zone Stechender Schmerz in der primär betroffenen Zone und darüber hinaus (sekundäre Zone) Schmerzhaft-brennende Temperaturmissempfindungen in der primär betroffenen Zone, paradoxe Hitzeempfindung Schmerzhaft-brennende Temperaturmissempfindungen in der primär betroffenen Zone NRS Numerische Ratingskala, bei der dem Wert 0 die Aussage Symptom nicht vorhanden und dem Wert 10 die Aussage maximal vorstellbare Ausprägung des Symptoms (z. B. Parästhesien oder Brennschmerzen) zugeordnet wird. Hautbiopsie Der Nachweis intraepidermaler Nervenfasern in Hautbiopsien kann bei sehr weit in der Peripherie lokalisierten Erkrankungen wie der Small-fiber-Neuropathie, bei denen die konventionelle Neurophysiologie unauffällige Befunde erbringt, diagnostisch hilfreich sein [29]. Kürzlich wurde eine verminderte Hautinnervation auch bei Patienten mit Fibromyalgiesyndrom nachgewiesen [30], was auf eine mögliche Beteiligung des peripheren Nervensystems bei diesem Beschwerdebild hinweist. Messung des axon flare Eine weitere potenziell sehr nützliche Methode ist die Messung des axon flare nach Stimulation. Die Flare-Antwort (Hautrötung) entsteht durch Freisetzung von Neuropeptiden aus C-Fasern, die im Gewebe durch Vasodilatation und Verstärkung der Plasmaextravasation aus Gefäßen ein Ödem und Erythem hervorrufen. Die Ausdehnung des Flare-Areals korreliert relativ gut mit der Dichte intraepidermaler Nervenfasern [31]. Der Nachweis intraepidermaler Nervenfasern in Hautbiopsien kann bei sehr weit in der Peripherie lokalisierten Erkrankungen diagnostisch hilfreich sein Die Ausdehnung des Flare-Areals korreliert relativ gut mit der Dichte intraepidermaler Nervenfasern Der Schmerz

19 CME Verfahren der funktionellen Bildgebung haben noch nicht den Weg in die diagnostische Routine gefunden Bildgebung Unter den bildgebenden Verfahren sind die kranielle und spinale Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) Standarduntersuchungen zur Evaluation zentraler Schmerzursachen. Während sich etwa ein Thalamusinfarkt, der zentrale neuropathische Schmerzen verursacht, leicht nachweisen lässt, sind für den Nachweis zentraler Veränderungen bei anderen neurogenen Schmerzsyndromen, z. B. beim Phantomschmerz, Methoden der funktionellen Bildgebung (funktionelle MRT, PET) erforderlich. Diese haben allerdings noch nicht den Weg in die diagnostische Routine gefunden [19]. Läsionen peripherer Nerven lassen sich heute teilweise schon mithilfe der hochauflösenden MRT oder sonographisch nachweisen. Therapie Nichtmedikamentöse Therapie Nichtmedikamentöse Therapieverfahren werden bei neuropathischen Schmerzen rein empirisch angewendet Physiotherapie und Ergotherapie sind auch bei neuropathischen Schmerzen Bestandteil der interdisziplinären Schmerztherapie Die Evidenz zur Wirksamkeit der nichtmedikamentösen Therapieverfahren ist schwach, sodass rein empirisch vorgegangen wird. Manche Patienten profitieren von warmen Fußbädern oder milder Infrarotstrahlung. Bei anderen ist Kälte schmerzlindernd, es können Eisbeutel oder Gefrierelemente (für nicht mehr als min) verwendet werden. Bei Parästhesien der Füße können Zweizellenbäder oder die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) hilfreich sein. Eine Cochrane-Analyse schloss 25 Studien mit fast 1300 Teilnehmern zur TENS bei chronischen Schmerzen ein, inklusive neuropathischer Schmerzen [32]. In 13 von 22 Studien war die TENS wirksamer als Placebo. Daten zur Akupunktur bei neuropathischem Schmerz sind rar. In einer Metaanalyse aller Studien mit Akupunktur bei chronischem Schmerz fand sich eine schwache Evidenz für die Wirksamkeit [33]. Physiotherapie und Ergotherapie sind Bestandteil der interdisziplinären Schmerztherapie, dies gilt auch für neuropathische Schmerzen [34]. Neben der Schmerzlinderung wird hierdurch angestrebt, Fehlhaltungen zu beseitigen, pathologische Bewegungsabläufe zu kompensieren und eine adäquate Funktion zu erhalten. Fußpflege, adäquates Schuhwerk und ggf. Orthesen müssen bei Patienten mit Polyneuropathien bedacht werden. Medikamentöse Therapie Bei den meisten Substanzen kann erst nach einer Gabe über 2 4 Wochen die Wirksamkeit eingeschätzt werden Eine breite Zulassung für die Therapie neuropathischer Schmerzen haben in Deutschland Gabapentin und Pregabalin Generelle Prinzipien Eine kausale Therapie bzw. Therapie der Grunderkrankung sollte angestrebt werden, wo immer möglich, z. B. beim Karpaltunnelsyndrom oder bei der diabetischen Neuropathie. Die Dosierung muss individuell angepasst werden. Bei den meisten Substanzen kann erst nach einer Gabe über 2 4 Wochen die Wirksamkeit eingeschätzt werden. Unwirksame Medikamente sollten wieder abgesetzt werden. Verschiedene Fachgesellschaften haben Leitlinien zur medikamentösen Behandlung neuropathischer Schmerzen erstellt. Zu den aktuellsten gehören die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN; [34]), der European Federation of Neurological Societies (EFNS; [35]), der Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) der IASP [36] und des britischen National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE; [37]). Die Leitlinien gehen von der jeweils aktuellen Datenlage randomisierter klinischer Studien aus, unterscheiden sich jedoch in der Interpretation und Gewichtung, wobei auch nationale Aspekte der Zulassung und Verfügbarkeit zu beachten sind. Eine breite Zulassung für die Therapie neuropathischer Schmerzen haben in Deutschland Gabapentin und Pregabalin, Antikonvulsiva mit Wirkung auf neuronale Kalziumkanäle. Für die Schmerztherapie im Allgemeinen zugelassen sind Amitriptylin, Clomipramin und Imipramin als Vertreter der trizyklischen Antidepressiva. Der Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) Duloxetin hat eine Zulassung für die schmerzhafte diabetische Neuropathie. Eine Indikation für mittelstarke und starke Opiate besteht bei starken, anderweitig nicht beherrschbaren Schmerzzuständen, wovon neuropathische Schmerzen nicht ausgenommen sind. Als topische Therapeutika gibt es das Lidocainpflaster Versatis für die postherpetische Neuralgie und das hoch dosierte 8%-Capsaicinpflaster (Qutenza ) für peripher bedingte neuropathische Schmerzen mit Ausnahme der diabetischen Neuropathie (. Tab. 4). 628 Der Schmerz

20 CME Tab. 4 Zusammenstellung der wichtigsten Substanzen zur Behandlung neuropathischer Schmerzen, ihrer Indikationen und Nebenwirkungen Substanzgruppe Substanzen Zulassungsbereich in Deutschland Kalziumkanalantikonvulsiva Natriumkanalantikonvulsiva Trizyklische Antidepressiva Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer Gabapentin; Pregabalin Periphere neuropathische Schmerzen, Pregabalin auch bei zentralen neuropathischen Schmerzen Carbamazepin Trigeminusneuralgie Amitriptylin; Clomipramin; Imipramin Duloxetin Schmerzbehandlung im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzepts Schmerzhafte diabetische Neuropathie Mittelstarke Opiate Tramadol Behandlung mäßig starker bis starker Schmerzen Starke Opiate Morphin; Oxycodon Starke und stärkste Schmerzen Häufige Nebenwirkungen Müdigkeit, Schwindel, Ödeme Mundtrockenheit, Sedierung, Akkommodationsstörungen, Miktionsstörungen, Obstipation, Hypotonie; cave: atrioventrikulärer Block, Glaukom Übelkeit, Harnverhalt Übelkeit, Hypotonie, Schwindel Übelkeit, Erbrechen, Sedierung Topische Lokalanästhetika Lidocainpflaster 5% Postherpetische Neuralgie Hautreaktion an der Applikationsstelle Topisches Capsaicin Capsaicinpflaster 8%; Capsaicinsalbe 0,075% Periphere neuropathische Schmerzen (nicht bei Diabetes) Hautreaktion an der Applikationsstelle, Brennschmerz Die Tabelle bildet nur eine Auswahl an Substanzen ab. Für eine vollständige Auflistung der Nebenwirkungen und Kontraindikationen sei auf die Rote Liste verwiesen. Gültigkeit zum Zeitpunkt der Erstellung. Gabapentin Bis auf anfängliche Müdigkeit und Schwindel sowie Knöchelödeme bei einigen Patienten wird Gabapentin im Allgemeinen gut vertragen. Die Dosissteigerung von 3-mal 100 mg zu Beginn bis zu einer typischen Tageshöchstdosis von mg (maximal 3600 mg) kann einige Wochen dauern. Insgesamt wird Gabapentin als wirksames und meist gut verträgliches Medikament zur Behandlung neuropathischer Schmerzen empfohlen [34]. Pregabalin Pregabalin ist bei verschiedenen Formen neuropathischer Schmerzen wirksam und hat einen schlafverbessernden und anxiolytischen Effekt [38]. Man beginnt mit 1-mal 50 mg bis 2-mal 75 mg und kann meist in wenigen Tagen auf die übliche Enddosis von 2-mal 150 mg aufdosieren (Maximaldosis: 600 mg/tag). Bei älteren sowie bei empfindlichen Patienten ist es ratsam, die Dosis etwas langsamer zu steigern. Pregabalin kann bei guter Verträglichkeit als gut wirksames Medikament für periphere und zentrale neuropathische Schmerzen eingesetzt werden [34]. Carbamazepin Carbamazepin ist nach wie vor das Mittel der Wahl bei der Trigeminusneuralgie [39]. Die erforderliche Tagesdosis variiert zwischen 300 und 1200 mg, die Aufdosierung muss langsam erfolgen. Es sollte ein retardiertes Präparat verwendet werden. Initial ist die Ansprechrate sehr hoch, es gibt allerdings sekundäre Therapieversager nach längerer Behandlungszeit, die dann ggf. über eine neurochirurgische Intervention aufgeklärt werden sollten. Für andere Arten neuropathischer Schmerzen gilt Carbamazepin aufgrund des ungünstigen Wirkungs-Nebenwirkungs-Profils als Mittel der zweiten bis dritten Wahl [36, 38, 40]. Trizyklische Antidepressiva Trizyklische Antidepressiva haben weiterhin einen Stellenwert in der Behandlung neuropathischer Schmerzen. Die Aufdosierung wird jedoch oft durch Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen verhindert. Man unterscheidet sedierende (z. B. Amitriptylin) von nichtsedierenden (z. B. Clo- Gabapentin wird als wirksames und meist gut verträgliches Medikament zur Behandlung neuropathischer Schmerzen empfohlen Pregabalin ist bei peripheren und zentralen neuropathischen Schmerzen gut wirksam Carbamazepin ist nach wie vor das Mittel der Wahl bei der Trigeminusneuralgie Die Aufdosierung trizyklischer Antidepressiva wird oft durch Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen verhindert Der Schmerz

21 CME mipramin) trizyklischen Antidepressiva und kann diese entsprechend der gewünschten Wirkung verordnen, so etwa Amitriptylin retard zur Nacht bei zusätzlichen Schlafstörungen [34]. Die wirksame Dosis variiert interindividuell sehr stark, sodass Tagesdosen zwischen 25 und 150 mg möglich sind. In jedem Fall ist eine langsame Aufdosierung erforderlich. Duloxetin Der selektive SNRI Duloxetin ist bei der schmerzhaften diabetischen Neuropathie wirksam. Das NICE wertet Duloxetin in der Dosierung von 60 mg/tag als Medikament mit der besten Kosteneffizienz und dem höchsten zu erwartenden therapeutischen Nutzen bei der Behandlung der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie [41]. Opioidanalgetika gelten als Mittel der zweiten bis dritten Wahl Hoch dosierte Capsaicinpflaster können bei nichtdiabetischen Patienten mit peripheren neuropathischen Schmerzen angewendet werden Die Datenlage für einen Vorteil der Kombinationstherapie ist schwach In der Praxis muss das wirksame Medikament bzw. die wirksame Kombination individuell durch Erprobung gefunden werden Invasive Maßnahmen sind Patienten mit ansonsten refraktären neuropathischen Schmerzen vorbehalten Opioidanalgetika Opioidanalgetika sind wirksam in der Behandlung neuropathischer Schmerzen [42], jedoch gelten sie als Mittel der zweiten bis dritten Wahl. Nebenwirkungen und eine Toleranzentwicklung können die Anwendung in der Praxis limitieren [34]. Eine langfristige Therapiekontrolle mit Schmerztagebüchern und Dokumentation der therapeutischen Auswirkungen auf alle Lebensbereiche wird empfohlen [34]. Topische Therapeutika Das 5%-Lidocainpflaster kann zur Mono- oder Kombinationstherapie bei der postherpetischen Neuralgie eingesetzt werden [43]. Die Pflaster werden für 12 h auf das schmerzhafte Areal aufgeklebt, worauf ein mindestens 12-stündiges applikationsfreies Intervall folgen muss. Das hoch dosierte Capsaicinpflaster (8%) kann bei nichtdiabetischen Patienten mit peripheren neuropathischen Schmerzen angewendet werden. Der Therapieerfolg einer Anwendung kann bis zu 3 Monate anhalten. Die Patienten müssen allerdings gewarnt werden, dass an den ersten Tagen verstärkte Brennschmerzen auftreten können. Für diesen Fall sollten sie eine Bedarfsmedikation erhalten. Medikamentöse Kombinationstherapie Intuitiv erscheint es sinnvoll, Medikamente mit unterschiedlichen Angriffspunkten zu kombinieren, um bei niedrigeren Dosen und geringeren Nebenwirkungen eine optimale Wirkung zu erzielen. Besonders plausibel erscheint dies für die Kombination von lokalen und systemischen Präparaten, z. B. Lidocainpflaster und Pregabalin bei der postherpetischen Neuralgie. Die Datenlage für einen Vorteil der Kombinationstherapie ist jedoch schwach. Die zusätzlichen Effekte sind gering [44, 45] bzw. werden durch Addition von Nebenwirkungen aufgehoben [46]. Dabei handelt es sich insbesondere um ZNS-Nebenwirkungen. Zudem hatten die Gruppen mit Kombinationstherapie in Studien die höhere Abbruchrate [47]. In der Praxis muss das wirksame Medikament bzw. die wirksame Kombination individuell durch Erprobung gefunden werden; dabei sind das Beschwerdebild, die Nebenwirkungen und Kontraindikationen zu berücksichtigen [34]. Invasive Therapieverfahren Eine differenzierte Darstellung der invasiven Verfahren zur Behandlung neuropathischer Schmerzen sprengt den Rahmen dieser Darstellung. Es wird auf aktuelle Übersichtsartikel und Leitlinien verwiesen [48, 49]. Zur Verfügung stehen verschiedene Neurostimulationsverfahren sowie Opiatpumpen. Neuroablative Verfahren werden mit wenigen Ausnahmen sehr kritisch gesehen. Es besteht Konsens darüber, dass die invasiven Maßnahmen Patienten mit ansonsten refraktären neuropathischen Schmerzen vorbehalten sind. Etwas niedriger liegt die Schwelle für interventionelle Verfahren bei der klassischen Trigeminusneuralgie [50]. Fazit für die Praxis F Wenn die IASP-Definition von Schmerzen mit Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Systems beachtet wird, kann die Diagnose neuropathischer Schmerzen anhand der Anamnese und Untersuchung mit wenigen Zusatzuntersuchungen gestellt werden. F Das aktuelle pathophysiologische Konzept geht von einer Kombination aus peripherer und zentraler Sensibilisierung aus. 630 Der Schmerz

22 CME F Medikamente und andere Verfahren zur Behandlung neuropathischer Schmerzen stehen zur Verfügung. Evidenz und Empfehlungen sind in mehreren Leitlinien zusammengefasst worden. F Die Therapieentscheidung muss individuell getroffen werden. Korrespondenzadresse Prof. Dr. C. Sommer Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Würzburg Josef-Schneider-Str. 11, Würzburg sommer@uni-wuerzburg.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. C. Sommer ist Mitglied in wissenschaftlichen Beiräten der Firmen Astellas, Lilly sowie Pfizer und hat Vorträge im Auftrag dieser Firmen gehalten. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN et al (2008) Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 70: Ochoa JL, Campero M, Serra J, Bostock H (2005) Hyperexcitable polymodal and insensitive nociceptors in painful human neuropathy. Muscle Nerve 32: Serra J, Bostock H, Sola R et al (2012) Microneurographic identification of spontaneous activity in C-nociceptors in neuropathic pain states in humans and rats. Pain 153: Goldin AL, Barchi RL, Caldwell JH et al (2000) Nomenclature of voltage-gated sodium channels. Neuron 28: Dib-Hajj SD, Yang Y, Black JA, Waxman SG (2013) The Na(V)1.7 sodium channel: from molecule to man. Nat Rev Neurosci 14: Jin X, Gereau RWT (2006) Acute p38- mediated modulation of tetrodotoxin-resistant sodium channels in mouse sensory neurons by tumor necrosis factor-alpha. J Neurosci 26: Üçeyler N, Sommer C (2008) Cytokine regulation in animal models of neuropathic pain and in human diseases. Neurosci Lett 437: Üçeyler N, Rogausch JP, Toyka KV, Sommer C (2007) Differential expression of cytokines in painful and painless neuropathies. Neurology 69: Üçeyler N, Kafke W, Riediger N et al (2010) Elevated proinflammatory cytokine expression in affected skin in small fiber neuropathy. Neurology 74: Katz N, Borenstein DG, Birbara C et al (2011) Efficacy and safety of tanezumab in the treatment of chronic low back pain. Pain 152: Palazzo E, Luongo L, Novellis V de et al (2012) Transient receptor potential vanilloid type 1 and pain development. Curr Opin Pharmacol 12: Bierhaus A, Fleming T, Stoyanov S et al (2012) Methylglyoxal modification of Nav1.8 facilitates nociceptive neuron firing and causes hyperalgesia in diabetic neuropathy. Nat Med 18: Dubovy P (2011) Wallerian degeneration and peripheral nerve conditions for both axonal regeneration and neuropathic pain induction. Ann Anat 193: Woolf CJ (2011) Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain 152:S2 S Scholz J, Woolf CJ (2007) The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat Neurosci 10: Kawasaki Y, Zhang L, Cheng JK, Ji RR (2008) Cytokine mechanisms of central sensitization: distinct and overlapping role of interleukin-1beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha in regulating synaptic and neuronal activity in the superficial spinal cord. J Neurosci 28: Coull JA, Beggs S, Boudreau D et al (2005) BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain. Nature 438: Knabl J, Witschi R, Hosl K et al (2008) Reversal of pathological pain through specific spinal GABAA receptor subtypes. Nature 451: Haanpää M, Attal N, Backonja M et al (2011) NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment. Pain 152: Galer BS, Jensen MP (1997) Development and preliminary validation of a pain measure specific to neuropathic pain: the Neuropathic Pain Scale. Neurology 48: Bouhassira D, Attal N, Fermanian J et al (2004) Development and validation of the Neuropathic Pain Symptom Inventory. Pain 108: Sommer C, Richter H, Rogausch JP et al (2011) A modified score to identify and discriminate neuropathic pain: a study on the German version of the neuropathic pain symptom inventory (NPSI). BMC Neurol 11: Baron R, Binder A, Birklein F et al (2012) Diagnostik neuropathischer Schmerzen. In: Diener H-C, Weimar C (Hrsg) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 5. Aufl. Thieme, Stuttgart 24. Treede RD, Lorenz J, Baumgartner U (2003) Clinical usefulness of laserevoked potentials. Neurophysiol Clin 33: Chen AC, Niddam DM, Arendt-Nielsen L (2001) Contact heat evoked potentials as a valid means to study nociceptive pathways in human subjects. Neurosci Lett 316: Hansen N, Obermann M, Üçeyler N et al (2012) Klinische Anwendung schmerzevozierter Potenziale. Schmerz 26: Rolke R, Baron R, Maier C et al (2006) Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): standardized protocol and reference values. Pain 123: Maier C, Baron R, Tolle TR et al (2010) Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): somatosensory abnormalities in 1236 patients with different neuropathic pain syndromes. Pain 150: Der Schmerz

23 CME 29. Sommer C, Lauria G (2007) Skin biopsy in the management of peripheral neuropathy. Lancet Neurol 6: Üçeyler N, Zeller D, Kahn AK et al (2013) Small fibre pathology in patients with fibromyalgia syndrome. Brain 136(Pt 6): Bickel A, Heyer G, Senger C et al (2009) C-fiber axon reflex flare size correlates with epidermal nerve fiber density in human skin biopsies. J Peripher Nerv Syst 14: Nnoaham KE, Kumbang J (2008) Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) for chronic pain. Cochrane Database Syst Rev:CD Ezzo J, Berman B, Hadhazy VA et al (2000) Is acupuncture effective for the treatment of chronic pain? A systematic review. Pain 86: Baron R, Binder A, Birklein F et al (2012) Pharmakologische nicht-interventionelle Therapie chronisch neuropathischer Schmerzen. In: Diener HC, Weimar C (Hrsg) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 5. Aufl. Thieme, Stuttgart 35. Attal N, Cruccu B, Baron R et al (2009) EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2009 revision. Eur J Neurol 17: Dworkin RH, O Connor AB, Audette J et al (2010) Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc 85:S3 S National Institute for Health and Clinical Excellence. org.uk/guidance/cg Attal N, Cruccu G, Baron R et al (2010) EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 17:1113 e Zakrzewska JM, McMillan R (2011) Trigeminal neuralgia: the diagnosis and management of this excruciating and poorly understood facial pain. Postgrad Med J 87: Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS (2010) The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain 150: Hoitsma E, Marziniak M, Faber CG et al (2002) Small fibre neuropathy in sarcoidosis. Lancet 359: Eisenberg E, McNicol E, Carr DB (2006) Opioids for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 3:CD Khaliq W, Alam S, Puri N (2007) Topical lidocaine for the treatment of postherpetic neuralgia. Cochrane Database Syst Rev:CD Gilron I, Bailey JM, Tu D et al (2009) Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet 374: Gilron I, Bailey JM, Tu D et al (2005) Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 352: Gatti A, Sabato AF, Occhioni R et al (2009) Controlled-release oxycodone and pregabalin in the treatment of neuropathic pain: results of a multicenter Italian study. Eur Neurol 61: Wiffen PJ (2012) Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults. J Pain Palliat Care Pharmacother 26: Cruccu G, Aziz TZ, Garcia-Larrea L et al (2007) EFNS guidelines on neurostimulation therapy for neuropathic pain. Eur J Neurol 14: Nizard J, Raoul S, Nguyen JP, Lefaucheur JP (2012) Invasive stimulation therapies for the treatment of refractory pain. Discov Med 14: Zakrzewska JM, Coakham HB (2012) Microvascular decompression for trigeminal neuralgia: update. Curr Opin Neurol 25: Springer-Preis für den besten CME-Beitrag wird der Springer-Medizin-Verlag erstmalig einen Buchpreis für den besten Beitrag aus der Rubrik CME Zertifizierte Fortbildung vergeben, der in der Zeitschrift Der Schmerz veröffentlicht wurde. Der Buchpreis wird jeweils an Autoren und Autorinnen verliehen, die einen didaktisch besonders wertvollen CME-Beitrag verfasst haben. Als Auswahlgremium fungieren die Rubrikherausgeber von Der Schmerz, Herr Prof. Göbel und Herr Prof. Sabatowski sowie die Redaktion des Springer-Verlags. Der Gewinner hat die Auswahl zwischen drei Büchern des Springer- Verlags: Die Kopfschmerzen Ursachen, Mechanismen, Diagnostik und Therapie in der Praxis Göbel, Hartmut (Hrsg.) Praktische Schmerztherapie Interdisziplinäre Diagnostik - multimodale Therapie R. Baron et al. (Hrsg.) und Die Anästhesiologie Allgemeine und spezielle Anästhesiologie, Schmerztherapie und Intensivmedizin Rossaint, Rolf; Werner, Christian; Zwißler, Bernhard (Hrsg.) 632 Der Schmerz

24 springermedizin.de/eakademie CME-Fragebogen Bitte beachten Sie: Teilnahme nur online unter: springermedizin.de/eakademie Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. Es ist immer nur eine Antwort möglich.?was? ist eine typische Symptomkonstellation bei neuropathischen Schmerzen? Hyperalgesie und Arthralgien. Analgesie und Hyperästhesie. Kältehypästhesie und Wärmeallodynie. Spontaner Brennschmerz und Allodynie. Schmerz an tender points und Kribbelparästhesien.?Welches? ist die aktuell akzeptierte Definition neuropathischer Schmerzen? Neuropathische Schmerzen sind durch eine Läsion deszendierender schmerzmodulierender Bahnen bedingt. Neuropathische Schmerzen sind durch eine Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Systems bedingt. Neuropathische Schmerzen sind durch eine Störung von Nozizeptoren bedingt. Neuropathische Schmerzen sind durch eine periphere Nervenschädigung bedingt. Neuropathische Schmerzen sind durch einen Thalamusinfarkt bedingt.?welche? Aussage zur Spontanaktivität peripherer Nerven ist zutreffend? Sie wurde bisher nur im Tierversuch beobachtet. Sie schließt eine zentrale Schmerzursache aus. Sie wird durch einen Generator in spinalen Neuronen verursacht. Sie ist das pathophysiologische Korrelat spontaner Brennschmerzen und paroxysmaler einschießender Schmerzen. Sie wird v. a. in Aδ-Fasern generiert.?welche? Aussage zu Sensibilisierungsprozessen bei neuropathischen Schmerzen ist korrekt? Eine periphere und zentrale Sensibilisierung schließen sich gegenseitig aus. Eine spezifische Aktivierung von GABAergen Neuronen mit α-2- und α-3-untereinheiten trägt zur zentralen Sensibilisierung bei. Proinflammatorische Zytokine fördern im Rückenmark das Ansprechen von Neuronen auf exzitatorische Neurotransmitter. NMDA-Rezeptoren spielen eine herausragende Rolle bei der peripheren Sensibilisierung. Aktivierte Mikrogliazellen hemmen die zentrale Sensibilisierung.?Welche? Aussage zur Diagnostik neuropathischer Schmerzen ist falsch? Die Diagnostik bei neuropathischen Schmerzen dient der Aufklärung der Ursache und der Charakterisierung des Schmerzes. Die Anamnese gibt Informationen über den Zeitverlauf der Symptome. Bei Schmerzen nach zentralen Läsionen hilft die Inspektion, eine Spastik oder Myoklonien als Schmerzursache zu identifizieren. Die Untersuchung des sensiblen Systems dient dazu, sensible Ausfälle ( Minussymptome ) und Reizsymptome ( Plussymptome ) nachzuweisen. Die Untersuchung der Motorik spielt bei neuropathischen Schmerzen keine Rolle.?Welche? Aussage zur Zusatzdiagnostik bei neuropathischen Schmerzen ist richtig? Die quantitative sensorische Testung ist ein objektives, nicht von der Kooperation des Probanden abhängiges Messverfahren. Die Routineelektroneurographie ermöglicht Aussagen über die Funktion von C-Fasern. Läsionen peripherer Nerven lassen sich heute z. T. mit der hochauflösenden MRT oder mit dem Ultraschall nachweisen. Die funktionelle MRT-Bildgebung sollte bei allen neuropathischen Schmerzsyndromen angewendet werden. Laserevozierte Potenziale messen die Funktion von Aβ-Fasern.?Welche? Aussage zur Behandlung neuropathischer Schmerzen ist korrekt? Es gibt gute Evidenz aus kontrollierten Studien zur Wirkung von milder Infrarotstrahlung. In einer Metaanalyse aller Studien mit Akupunktur bei chronischem Schmerz fand sich eine schwache Evidenz für die Wirksamkeit. Physiotherapie und Ergotherapie sind bei neuropathischen Schmerzen nicht indiziert. Bei den meisten Medikamenten zur Behandlung neuropathischer Schmerzen kann nach 2 3 Tagen über die Wirksamkeit entschieden werden. Eine kausale Therapie bzw. Therapie der Grunderkrankung ist bei neuropathischen Schmerzen grundsätzlich nicht möglich, da die Läsion im somatosensorischen System liegt. D Für Zeitschriftenabonnenten ist die Teilnahme am e.cme kostenfrei Der Schmerz

25 CME-Fragebogen?Welche? Aussage zur medikamentösen Behandlung neuropathischer Schmerzen ist falsch? Trizyklische Antidepressiva haben in Deutschland keine Zulassung zur Schmerztherapie. Pregabalin ist bei verschiedenen Formen neuropathischer Schmerzen wirksam und hat einen schlafverbessernden und anxiolytischen Effekt. Opioidanalgetika gelten nach Aussage der meisten Leitlinien als Mittel der zweiten bis dritten Wahl. Carbamazepin ist nach wie vor das Mittel der Wahl bei der Trigeminusneuralgie. Duloxetin ist wirksam bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie.?Welche? Aussage zur medikamentösen Kombinationstherapie bei neuropathischen Schmerzen ist korrekt? Die Kombination mehrerer Präparate mit gleichem Wirkmechanismus ist sinnvoll. Eine Kombinationstherapie hat prinzipiell weniger Nebenwirkungen als die Maximaldosis eines einzelnen Medikaments. Die Datenlage belegt den eindeutigen Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber Monotherapien. Die Kombination von topischen und systemischen Präparaten ist unbedingt zu vermeiden. Kombinationstherapien können sinnvoll sein, jedoch muss auf die Aufaddierung insbesondere von ZNS-Nebenwirkungen geachtet werden.?welche? Dosisempfehlung in der Behandlung neuropathischer Schmerzen ist zutreffend? Lidocainpflaster werden mit 20%iger Konzentration verwendet. Bei Trizyklika werden Tagesdosen von mg empfohlen. Die aktuell verfügbaren Capsaicinpflaster enthalten 5% Capsaicin. Die maximale Tagesdosis von Pregabalin beträgt 600 mg. Die Tageshöchstdosis von Gabapentin beträgt 300 mg. Diese zertifizierte Fortbildung ist 12 Monate auf springermedizin.de/ eakademie verfügbar. Dort erfahren Sie auch den genauen Teilnahmeschluss. Nach Ablauf des Zertifizierungszeitraums können Sie diese Fortbildung und den Fragebogen weitere 24 Monate nutzen. Exklusiv mit e.med neue Kursformate für Ihre Online-Fortbildung Mit dem e.med-komplettpaket können Sie neben den bisherigen e.cmes (Beitrags-PDF plus CME-Fragebogen) auch die neuen e.learningformate e.tutorial und e.tutorial.plus nutzen. D Das e.tutorial ist speziell für die Online-Fortbildung konzipiert und didaktisch optimiert. Klar gegliederte Lernabschnitte, besondere Hervorhebung von Merksätzen, zoomfähige Abbildungen und Tabellen sowie verlinkte Literatur erleichtern das Lernen und den Erwerb von CME-Punkten. D Das e.tutorial.plus bietet multimedialen Zusatznutzen in Form von Audio- und Videobeiträgen, 3D-Animationen, Experteninterviews und weiterführende Informationen. CME- Fragen und Multiple-Choice-Fragen innerhalb der einzelnen Lernabschnitte ermöglichen die Lernerfolgskontrolle. D Wissenscheck: Kurse, deren Zertifizierungszeitraum abgelaufen ist, können weiterhin für Ihre Fortbildung und Ihren persönlichen Wissenscheck genutzt werden. Im e.med-komplettpaket ist der uneingeschränkte Zugang zur e.akademie enthalten. Hier stehen Ihnen alle Kurse der Fachzeitschriften von Springer Medizin zur Verfügung. Teilnehmen und weitere Informationen unter: springermedizin.de/eakademie Unser Tipp: Testen Sie e.med gratis und unverbindlich unter springermedizin.de/emed 634 Der Schmerz

26 REVIEW Neuropathic pain: diagnosis and treatment Francesca Magrinelli, 1 Giampietro Zanette, 2 Stefano Tamburin 1 Additional material is published online only. To view please visit the journal online ( practneurol ). 1 Department of Neurological, Neuropsychological, Morphological and Movement Sciences, University of Verona, Verona, Italy 2 Section of Neurology, Pederzoli Hospital, Peschiera del Garda, Verona, Italy Correspondence to Dr Stefano Tamburin, Department of Neurological, Neuropsychological, Morphological and Movement Sciences, University of Verona, Piazzale Scuro 10, Verona 37134, Italy; stefano.tamburin@univr.it, s_tamburin@yahoo.com Published Online First 16 April 2013 To cite: Magrinelli F, Zanette G, Tamburin S. Pract Neurol 2013;13: ABSTRACT Neuropathic pain (NP) develops as a consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory pathways in the peripheral or central nervous system, and occurs in many neurological diseases (eg, peripheral neuropathy, radiculopathy, spinal cord injury, stroke and multiple sclerosis). It affects 6% 8% of the general population and its impact on quality of life, mood and sleep exceeds the burden of its causative pathology. A peculiar feature of NP is the coexistence of negative and positive symptoms and signs, reflecting loss-of-function and gain-of-function of the somatosensory system, respectively. NP has long been considered a difficult clinical issue because of the lack of a diagnostic gold standard and the unsatisfactory response to treatment. In recent years, a redefinition, diagnostic algorithm, and some guidelines on diagnosis and treatment of NP have been published. This review offers an updated overview on the definition, pathophysiology, clinical evaluation, diagnosis and treatment of NP and focuses on some of the most frequent NP conditions. We intend to help overcome uncertainties on NP and bridge the gap between evidence based medicine and the real clinical world. INTRODUCTION Neuropathic pain (NP) affects 6% 8% of the general population and has a great impact on the patients quality of life and disability. 1 2 While these epidemiological figures suggest that NP is endemic, with a prevalence similar to that of diabetes mellitus and asthma, NP is still considered difficult to diagnose and treat by the general practitioners and by pain and neurology specialists. The recent redefinition and diagnostic algorithm and the guidelines on diagnosis and treatment of NP may help overcome these uncertainties and bridge the gap between evidence based medicine and the real world (table 1). The International Association for the Study of Pain (IASP) stipulated that NP is initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system. 3 However, this classical definition lacked pathophysiological and anatomical specificity because it did not specify what fell under the umbrella term dysfunction, and included patients with pain secondary to motor disorders (eg, spasticity, dystonia). To overcome these limitations, the Neuropathic Pain Special Interest Group of the IASP (NeuPSIG) recently redefined NP as arising as a direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system. 4 According to this new definition, some conditions (eg, fibromyalgia, complex regional pain syndrome type 1) which were traditionally defined as putative NP according to the classical IASP definition should not be considered as such (table 2). We favour the NeuPSIG redefinition because it is more specific than the IASP one and offers a diagnostic grading system (see below), which is similar to those used for other neurological diseases (eg, Alzheimer s disease, Parkinson s disease, multiple sclerosis, motor neurone disease), but there is no consensus on which NP definition is better. 5 NP syndromes can be divided into those that are peripheral or central, based on the anatomical location of the causative lesion or disease (box 1). The pathophysiology of NP involves both the peripheral and the central nervous systems. The term peripheral sensitisation indicates changes in the excitability of the peripheral nerve and the dorsal root ganglion, and central sensitisation includes changes in the spinal cord neurones, the descending paincontrolling systems and abnormal brain plasticity (table 3). 6 CLINICAL PRESENTATION The clinical presentation of NP is similar despite different aetiologies. Common 292 Magrinelli F, et al. Pract Neurol 2013;13: doi: /practneurol

27 REVIEW Table 1 Pain terminology Pain Nociceptive pain Neuropathic pain Hyperaesthesia Hyperalgesia Allodynia Hypaesthesia Hypopallaesthesia Hypalgesia Analgesia Painful anaesthesia Temporal summation Paraesthesia Unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage, or described in terms of such damage Pain that arises from actual or potential damage to non-neural tissue and is due to the physiological activation of nociceptors Pain arising as a direct consequence of a lesion or disease of the somatosensory system Increased sensitivity to somatic non-nociceptive stimulation Increased pain from a stimulus that normally provokes pain Pain due to a stimulus that does not normally provoke pain Decreased sensitivity to somatic non-nociceptive stimulation Decreased sensitivity to vibration Diminished pain in response to a painful stimulus Absence of pain in response to stimulation that normally provokes pain Spontaneous pain in a body area or region which is anaesthetised Increased pain intensity over time in response to a painful stimulus, which is delivered repeatedly above a critical rate Abnormal somatic sensation, whether spontaneous or evoked features include burning, cold and shock-like qualities of spontaneous pain, paraesthesia, numbness and pain evoked to various stimuli, but some patients find difficulties in describing their pain. Studies exploring whether any pain quality or combination of qualities helps to separate NP from other types of pain could not identify a specific pattern, as they found considerable overlap between definite/possible and unlikely NP. 7 8 NP patients usually show both negative and positive symptoms and signs (figure 1): this combination strongly suggests NP. However, this is still not specific for NP because patients with nociceptive pain may also have negative signs. 9 A pain distribution that suggests a lesion or disease to a specific peripheral or central nervous system site (ie, a plausible neuroanatomical distribution) would be more specific for NP. 4 Asking the patient to draw the distribution of pain and related symptoms on a body diagram often helps (figure 2). The frequent extraterritorial spread of NP should be considered as it may make it difficult to define to what extent a pain distribution is neuroanatomically plausible or not. 12 CLINICAL DIAGNOSIS At present, no single diagnostic procedure allows a definite diagnosis of NP. There are some validated screening tools to enable a quick and easy identification of patients with NP (table 4) They include questions on pain qualities, itemising the most common verbal pain descriptors and a simplified examination of the patient. Their sensitivity and specificity are high, when explored by their developers in expert pain centres, but there is no information on their predictive value in non-expert settings (general practitioners, primary neurological centres), where they would represent important tools. Screening tools are for operational guidance to give more robust diagnostic evaluation and never replace clinical judgement and a global Table 2 NP syndromes according to the IASP classical definition and the NeuPSIG revised one IASP definition 3 NeuPSIG definition 4 Pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system Pain arising as a direct consequence of a lesion or disease of the somatosensory system Asymmetrical (focal and multifocal) lesions in the PNS including CRPS-2* Symmetrical lesions of the peripheral nervous system (painful polyneuropathy) Lesions in the CNS Pain in movement disorders (Parkinson s disease, dystonia) Pain secondary to spasticity Frozen shoulder in patients with previous stroke Fibromyalgia CRPS-1* Miscellaneous nociceptive pain conditions with central sensitisation phenomena *CRPS is a very painful condition, which is often limited to one limb and arises usually after trauma. It is characterised by sensory, autonomic (vasomotor/ sudomotor), motor and trophic changes limited to one limb. A distinction is made between CRPS-1, where a nerve lesion cannot be identified, and CRPS-2, where it can. CNS, central nervous system; CRPS, complex regional pain syndrome; IASP, International Association for the Study of Pain; NeuPSIG, Neuropathic Pain Special Interest Group of IASP; NP, neuropathic pain; PNS, peripheral nervous system. Magrinelli F, et al. Pract Neurol 2013;13: doi: /practneurol

28 REVIEW Table 3 Main pathophysiological mechanisms of NP Level of the nervous system PNS Peripheral nerve Dorsal root ganglion CNS Spinal cord neurones Brainstem (descending pain-controlling systems) Brain Pathophysiological mechanisms Release of pain-related mediators (BK, PG, TNFα, ILs, His, ATP and potassium ions) Upregulation of TRP proteins in uninjured C fibres Dysregulation of the synthesis or the functioning of voltage-gated sodium channels Dysregulation of the synthesis or the functioning of potassium channels Increased activity in dorsal root ganglions Dorsal root ganglion infiltration by activated macrophages Increased synthesis of proinflammatory cytokines in dorsal root ganglions Functional reorganisation (neuroplasticity) of dorsal horn nociceptive neurones Increased release of glutamate and substance P Increased expression of Nav1.3 in dorsal horn second-order neurones Increased activity in voltage-gated calcium channels Selective apoptotic loss of GABA-releasing interneurones Reduction of KCC2 in lamina I neurone Intracellular changes induced by the activation of NMDA receptors or other receptors (ie, glutamate metabotropic receptors) by excitatory amino acids released by primary afferents Microglial activation Loss of function in descending inhibitory opioidergic, serotoninergic and noradrenergic pathways Changes in the modulatory control of nociceptive pathways Functional reorganisation (neuroplasticity) of thalamic and cortical (prefrontal and somatosensory) nociceptive neurones ATP, adenosine-5'-triphosphate; BK, bradykinin; CNS, central nervous system; GABA, γ-aminobutyric acid; His, histamine; IL, interleukin; KCC2, potassium chloride co-transporter 2; Nav1.3, voltage-gated sodium channel 1.3; NMDA, N-methyl-D-aspartate; NP, neuropathic pain; PG, prostaglandin; PNS, peripheral nervous system; TNFα, tumour necrosis factor α; TRP, transient potential receptor. Box 1 NP syndromes according to the site of damage of the somatosensory system Asymmetrical (focal and multifocal) lesions in the peripheral nervous system Entrapment mononeuropathies (carpal tunnel syndrome, ulnar nerve entrapment at the elbow, meralgia paraesthetica due to injury to lateral femoral cutaneous nerve, peroneal nerve entrapment at the fibular head) Post-traumatic and postsurgical mononeuropathies Phantom limb pain Cervical, thoracic and lumbosacral radiculopathies Trigeminal neuralgia Diabetic monoradiculopathies and mononeuropathies Postherpetic neuralgia Brachial and lumbosacral plexopathies (inflammatory, traumatic, brachial plexus avulsion, neoplastic, radiotherapy, diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathies) Vasculitic multineuropathies Symmetrical lesions of the peripheral nervous system (painful polyneuropathies) Diabetic distal symmetrical and small fibre polyneuropathies Metabolic (alcohol-related, secondary to vitamin deficiency) neuropathies Malignancy-associated neuropathies Immune-mediated polyneuropathies Neuropathy secondary to chemotherapy HIV/AIDS-related polyneuropathy Hereditary sensory neuropathies, amyloid neuropathies Neuropathy in Fabry s disease Lesions in the central nervous system Spinal cord lesions (injury, infarction, inflammatory, spondylotic) Central poststroke pain Multiple sclerosis-related NP NP, neuropathic pain. 294 Magrinelli F, et al. Pract Neurol 2013;13: doi: /practneurol

29 REVIEW Figure 1 Clinical features of NP. NP syndromes are characterised by the coexistence of negative symptoms and signs, which are expression of loss-of-function of the somatosensory system, and positive symptoms and signs, which indicate gain-of-function of the somatosensory system. Figure lists symptoms and signs of NP syndromes and their underlying pathophysiology. NP, neuropathic pain. assessment of the patient. 20 The use of screening tools should be governed by the specific clinical applications for which they have been validated (eg, peripheral and/ or central NP, neuropathic low back pain). The NeuPSIG revised definition comes with a diagnostic algorithm, defining five levels of certainty (unlikely, possible, probable, definite and unconfirmed NP; figure 3). 4 The first two questions of the Figure 2 Body diagram showing pain distribution in a representative patient. Example of a diabetic patient with long-lasting and complex NP scenario that was difficult to understand when collecting clinical history. Asking the patient to draw the distribution of pain indicates the presence of different types of NP, which turned out to depend upon the coexistence of three types of DM neuropathy (ie, distal symmetrical neuropathy, bilateral diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy and thoracic radiculopathy; see section on Diabetic NP). DM, diabetes mellitus; NP, neuropathic pain; NRS, Numerical Rating Scale. Magrinelli F, et al. Pract Neurol 2013;13: doi: /practneurol

30 REVIEW Table 4 Screening tools for NP Tool Administration NP descriptors items LANSS CA 5 items with yes/no answer S-LANSS SAQ 5 items with yes/no answer Clinical examination items Validated for Sensitivity (%) Specificity (%) Ref 2 PNP 83 A ;85 B 87 A ;80 B 13 None NPQ SAQ 12 scored (0 100) items None PNP DN4 CA 7 items with yes/no answer DN4-Interview SAQ 7 items with yes/no answer ID-Pain SAQ 6 items with yes/no answer 3 PNP, CNP None None PNP Not assessed Not assessed PainDETECT SAQ 7 scored (0 5) items None PNP StEP CA 6 items with yes/no answer 10 NLBP A, original validation group; B, cross-validation group; CA, clinician administered; CNP, central neuropathic pain; DN4, Douleur Neuropathique en 4 questions; LANSS, Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs; NLBP, neuropathic low back pain; NP, neuropathic pain; NPQ, Neuropathic Pain Questionnaire; PNP, peripheral neuropathic pain; Ref, references; SAQ, self-administered questionnaire; S-LANSS, short version of LANSS; StEP, Standardised Evaluation of Pain algorithm (Has the pain a neuroanatomically plausible distribution? Does the history suggest a relevant lesion or disease of the somatosensory system?) are addressed to the patient s history: if their answer is YES, the level of certainty goes to possible. When collecting clinical history, clinicians should assess the intensity of NP. Common tools to measure pain intensity are the Visual Analogue Scale, the Numerical Rating Scale, and the Verbal Rating Scale (figure 4). A modified visual analogue scale may include colours or pain intensity descriptors. All of these scales are valid and the choice between them may depend on personal preference or the patient s characteristics (eg, age, literacy). The Wong Baker or Faces Pain Scale help to assess paediatric pain, but may be useful in some adult patients (ie, poor literacy, language disorders or dementia). Scales which measure the intensity of NP descriptors include PainDETECT (table 4) 18 and the Neuropathic Pain Symptoms Inventory; 21 these are mainly used as research tools, but may help in assessing the intensity of some NP features (eg, allodynia). NP patients Figure 3 Algorithm for the diagnosis of NP. The NeuPSIG algorithm for the diagnosis of NP is represented here. 4 Similar to other neurological diseases, this algorithm defines five levels of certainty (unlikely, possible, probable, definite and unconfirmed NP). NeuPSIG, Neuropathic Pain Special Interest Group of the International Association for the Study of Pain (IASP); NP, neuropathic pain. 296 Magrinelli F, et al. Pract Neurol 2013;13: doi: /practneurol

31 REVIEW Figure 4 Scales for measuring pain intensity. The scales that are commonly used to measure the intensity of pain in NP patients and the instructions for the patient are represented here. The visual analogue scale is a 100 mm horizontal line, and the pain intensity score is the distance in millimetres between the left end of the line and the mark. For the NRS, the pain intensity is the number indicated by the patient. For VRS (range=0 4) and FPS (range=0 5), the pain intensity corresponds to the term or face indicated by the patient. FPS, Faces Pain Scale; NP, neuropathic pain; NRS, Numerical Rating Scale; VAS, Visual Analogue Scale; VRS, Verbal Rating Scale. should be asked about quality of life, disability, changes to social, family or work activities, sleep, mood, and anxiety. These features may be examined with the McGill Pain Questionnaire, the Brief Pain Inventory, the Pain Disability Index and the Short Form 36 Health Survey Questionnaire. These questionnaires are not specific for NP, but offer quantified measures and are self-administered. The third question (Are there negative or positive signs confined to the innervation territory of the lesioned nervous structure?) is often answered during the bedside examination, which slightly differs from conventional neurological examination in that it focuses on the presence of negative and positive somatosensory signs. Examination should not be limited to the territory where pain is reported but extended to other ones, to test the topographical specificity of the findings and to rule out widespread pain conditions, such as fibromyalgia. Testing for negative and positive NP signs usually takes a few minutes and should include examination of tactile, thermal, and punctate hypaesthesia, hypopallaesthesia (decreased sensitivity to vibration), thermal and punctate hyperalgesia and mechanical allodynia (table 5; see online supplementary video). Bedside testing needs elementary training and gives quick and important information; its only limitation is that changes are explored qualitatively rather than quantitatively; however, quantified information is often unnecessary in the clinical setting. Several instrumental techniques may help to answer the third question of the NeuPSIG algorithm when bedside testing is difficult (reduced cooperation or limited patient understanding, intellectual disability, linguistic difficulties, malingering) or gives uncertain or incomplete findings (medico-legal issues, somatisation). Instrumental tests may also help to answer the fourth question of the algorithm (Does a diagnostic test confirm lesion or disease explaining NP?), which cannot usually be addressed on physical examination alone (table 6). INSTRUMENTAL DIAGNOSIS Electrodiagnostic tests include electromyography and electroneurography, and the study of reflex responses (eg, trigeminal reflexes) and can help to document peripheral nervous system abnormalities. Since peripheral causes of NP are the most common, these tests are important for many patients. Electrodiagnostic tests may identify the presence and extent of sensory damage in asymmetrical and symmetrical peripheral nervous system lesions, but their use in NP goes beyond the diagnosis in that they may offer information on the pathological process (myelin or axonal damage, neuropraxia or axonotmesis/neurotmesis, presence and degree of denervation), the site of the Magrinelli F, et al. Pract Neurol 2013;13: doi: /practneurol

32 REVIEW Table 5 How to test negative and positive NP signs during bedside examination (see also online supplementary video) Tactile sensation Apply a gentle touch with fingers, cotton wisp, fine hairbrush or von Frey hairs to the skin of the body region which you want to examine. Ask the patient to close his/her eyes and say yes when touched. Compare sensation in different body regions Patients with tactile hypaesthesia report reduced sensation in the affected body region compared with the corresponding normal one Patients with mechanical allodynia report pain in response to light touch (static mechanical allodynia) or gentle brushing (dynamic mechanical allodynia) Thermal sensation Tubes or vials of warm and cold water can be used but this is usually not much practical. The Lindblom thermoroller is not widely present. Use the handle of the reflex hammer or the tuning fork, which is normally perceived as cold, and the palm of your hand, which is normally perceived as warm, to test thermal sensation. Ask the patient to close his/her eyes and identify when touched with warm or cold stimuli. Compare sensation in different body regions Patients with thermal hypaesthesia report reduced cold and/or warm sensation Patients with thermal hyperalgesia report that the thermal stimulus is discomforting or painful Sensation to punctate stimuli Apply a punctate stimulus with a pin or with the sharp end of a broken wooden cotton tip. Ask the patient to identify sharp or dull with his/her eyes closed Patients with punctate hypaesthesia report non-punctate touch-like sensation in response to the punctate stimulus Patients with punctate hyperalgesia report sharp pain in response to the punctate stimulus Vibratory sensation (pallaesthesia) Place a vibrating low-frequency (128 Hz) tuning fork over a bone salience. Ask the patient to report whether he/ she feels vibration and then to report when it stops. You can measure the minimal threshold for vibration sensation, in case the tuning fork is graduated, or compare different body regions Patients with hypopallaesthesia report decreased vibration sensation Temporal summation of pain (wind up) (optional) Apply first a single punctate stimulus and then a series of 5/10 of the same punctate stimuli. Ask the patient to rate pain/discomfort intensity to the single stimulus and to the series of stimuli; compare two body regions Patients with enhanced wind-up report increased ratio between the series of stimuli and the single stimulus NP, neuropathic pain. lesion (root, plexus, nerve trunk), the extent of damage (sensory or sensorimotor, involvement of other peripheral nervous sites, even subclinical) and the prognosis (timing and degree of reinnervation). Somatosensory evoked potentials may document a lesion in the central sensory pathways in patients with suspected central NP, and give information on the pathological process (demyelination, degenerative), the site of the lesion (spinal cord, brain) and the presence of subclinical involvement at other sites. Electrodiagnostic tests and somatosensory evoked potentials explore large myelinated nerve fibres and lemniscal pathways, which do not convey nociceptive afferents, but these tests are important in the diagnosis of NP because they are available in many neurological centres. They have diagnostic value, because most diseases causing NP do not result in damage or lesion limited to the nociceptive system, but extend to the whole peripheral nerve or involve non-nociceptive pathways. In patients with selective damage to either small nerve fibres (eg, diabetic small fibre neuropathy) or central nociceptive pathways (eg, Wallenberg s syndrome), electrodiagnostic tests and somatosensory evoked potentials may be normal; instrumental tests, which selectively explore the nociceptive system, may be necessary to reach a definite diagnosis of NP. They include quantitative sensory testing, laser evoked potentials, skin biopsy, autonomic tests, microneurography and functional neuroimaging; these tests are usually available only in tertiary or specialised centres. Quantitative sensory testing is non-invasive and measures a patient s response to thermal and mechanical stimuli of standardised intensity. It gives quantified information on detection and pain thresholds and 298 Magrinelli F, et al. Pract Neurol 2013;13: doi: /practneurol

33 REVIEW Table 6 Instrumental tests for the diagnosis of NP Test Fibres tested Which question(s) of the diagnostic algorithm can be answered? Advantages Disadvantages Electrodiagnosis (EMG, ENG, reflex responses) Aβ 3, 4 Available in most centres Define the pathology, topography, extension and prognosis of the lesion Do not evaluate nociceptive fibres Somatosensory evoked Aβ 3 Define the level of the lesion in the CNS Do not evaluate nociceptive pathways potentials Quantitative sensory Aβ, Aδ, C 3 Evaluates nociceptive fibres Time-consuming testing Quantifies positive and negative signs Cannot define the level of the lesion Study the whole somatosensory system Requires patient s collaboration Available in few centres Laser evoked potentials Aδ, C 3 Evaluate nociceptive fibres Time-consuming Evaluate the nociceptive pathways Cannot define the level of the lesion Available in few centres Skin biopsy Aδ, C 4 Quantifies IENF density Time-consuming and expensive Available in few centres Imaging (US, CT, MRI) 4 Identify a pathological process in the peripheral and the central nervous systems Functional Imaging (fmri, PET) Do not explore nociceptive fibres and pathways Aδ, C 3 Explores the pain matrix Available in few centres Autonomic tests C 3 Available in many centres Do not evaluate nociceptive fibres Microneurography Aβ, Aδ, C 3, 4 Allows direct recordings from peripheral axons Time-consuming Quantifies positive sensory changes Requires patient s collaboration Available in very few centres CNS, central nervous system; EMG, electromyography; ENG, electroneurography; fmri, functional MRI; IENF, intraepidermal nerve fibres; NP, neuropathic pain; PET, positron-emission tomography; US, ultrasound. may document abnormalities in nociceptive and nonnociceptive pathways. The limitations of quantitative sensory testing include the absence of a gold standard protocol, the need for patient s cooperation and the inability to demonstrate the anatomical level of damage to the nervous system. Quantitative sensory testing is of limited value in cases of malingering or when there is a suspected psychogenic component of pain. Laser evoked potentials explore brain responses to laser stimuli, which cause a rapid increase in temperature in the epidermis and activate small nerve fibres. Laser evoked potentials may offer robust information on damage to small nerve (Aδ) fibres and nociceptive pathways, but they are invasive, expensive and cannot specify the anatomical level of somatosensory damage. Laser evoked potentials to C fibre stimulation and contact heat evoked potentials are less reliable and not routinely used. Radiological tests, including conventional radiography, CT and MRI scans, are widely available and may confirm the lesion or disease, and so explain the NP. Nerve ultrasonography performed only in specialised centres may complement information obtained through electrodiagnostic testing. The rationale of skin biopsy is that nociceptive (Aδ and C) nerve fibres free endings penetrate into the epidermis and may be seen with specific antibodies and quantified. The morphology and the density of intraepidermal nerve fibres correlate well with small nerve fibre dysfunction. 24 Limitations of skin biopsy include its invasivity, cost, and the need strictly to follow standardised processing of specimen and nerve fibre counting. Techniques to explore autonomic function include sympathetic skin response, measurement of sudomotor function and studying laser Doppler flow. These may help in patients with NP because nociceptive and autonomic systems share small peripheral nerve fibres. While such autonomic tests are less invasive and widely available their diagnostic role in NP needs further clarification. Microneurography allows single fibre recording from peripheral nerve. This technique is time-consuming, invasive and needs detailed training of the examiner and cooperation from the patient. Microneurography has only a very limited or no clinical role and should be reserved for research purposes. Functional neuroimaging includes positron-emission tomography and functional MRI techniques, which explore brain responses to spontaneous or evoked pain (ie, the pain matrix). Despite its role as a research tool, functional neuroimaging currently has no routine clinical use for NP. Magrinelli F, et al. Pract Neurol 2013;13: doi: /practneurol

34 REVIEW Figure 5 Algorithm for the treatment of NP. AEDs, antiepilepsy drugs; BTX, botulinum toxin; CBZ, carbamazepine; CLZ, clonazepam; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; CPSP, central poststroke pain; DXM, dextromethorphan; GBP, gabapentin; IVIG, intravenous immunoglobulin; LTG, lamotrigine; MAOIs, monoamine oxidase inhibitors; NP, neuropathic pain; PGB, pregabalin; SNRIs, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors; SSRIs, selective serotonin reuptake inhibitors; TCAs, tricyclic antidepressants; TN, trigeminal neuralgia. There is a good correlation among quantitative sensory testing, laser evoked potentials and intraepidermal nerve fibre density; 24 choosing the test to perform on an individual patient depends on the availability, specific clinical problem and personal preference. TREATMENT Various classes of drugs have proven effectiveness in NP in randomised clinical trials; they include tricyclic antidepressants, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors antidepressants, antiepilepsy drugs active on sodium channels (carbamazepine, lamotrigine) and calcium channels (α2-δ ligands), opioids, topical lidocaine and capsaicin, and cannabinoids. Some recent meta-analysis and guidelines indicate which drugs should be first, second and third line treatment for NP Despite this, the treatment of NP is still challenging in the real-life setting. Patients with NP usually require more drugs and report less pain relief than those with nociceptive pain Common practical reasons for these unsatisfactory outcomes include the prescription of drugs without proven efficacy on NP or use of drugs effective on NP but at insufficient dosage, 30 and side effects, which frequently cause drugs to be stopped. There are other methodological 300 Magrinelli F, et al. Pract Neurol 2013;13: doi: /practneurol