Early Treatment with Azilsartan Compared to ACE-Inhibitors in Anti- Hypertensive Therapy (EARLY-Register) Synopse der Ergebnisse

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1 Early Treatment with Azilsartan Compared to ACE-Inhibitors in Anti- Hypertensive Therapy (EARLY-Register) Synopse der Ergebnisse Name des Sponsors: Takeda GmbH, Byk-Gulden-Str. 2, Konstanz, Deutschland Studientitel: Early Treatment with Azilsartan Compared to ACE-Inhibitors in Anti-Hypertensive Therapy Studienphase: Nicht zutreffend Wirkstoffname: (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 2-ethoxy-1-{[2 -(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl}1h-benzimidazol-7-carboxylsäure (Azilsartanmedoxomil) Name des Fertigarzneimittels: Edarbi Tablette mit Azilsartanmedoxomil Prüfärzte: Die Patienten wurden vom Prüfarzt für einen Beobachtungszeitraum von 12 Monaten in die Studie eingeschlossen. Studienzentren: Es wurden Patienten in insgesamt 509 Studienzentren in Deutschland über einen Beobachtungszeitraum von jeweils 12 Monaten in die Studie eingeschlossen. Veröffentlichung auf Basis der Studie (Literaturstellen) zum Zeitpunkt des Studienabschlusses: Gitt, A.K.; Baumgart, P.; Bramlage, P.; Mahfoud, F.; Potthoff, S.A.; Senges, J., et al. EARLY Treatment with azilsartan compared to ACEinhibitors in anti-hypertensive therapy--rationale and design of the EARLY hypertension registry. BMC Cardiovasc Disord 2013; 13:46 Studienzeitraum: Start der Patientenrekrutierung: 15. Januar 2012 Ende der Patientenrekrutierung: 28. Februar 2013 Ende der Erfassung von Patientendaten (Datenbankschluss): 01. März 2014 Zielparameter: Primäre Zielparameter: 1. Dokumentation des Erreichens des angestrebten Blutdruckwerts (unter [<] 140/90 Millimeter Quecksilbersäule [mmhg]) auf Grundlage der aktuellen nationalen (deutschen) und internationalen Richtlinien bei Patienten, die in der klinischen Praxis mit Azilsartanmedozomil (AZM) bzw. mit ACE (Angiotensin Converting Enzyme)- Hemmern behandelt werden. 2. Beschreibung des Sicherheitsprofils von AZM. Sekundäre Zielparameter: 1. Dokumentation der absoluten und relativen Blutdrucksenkung mit einer antihypertensiven Therapie über eine Zeitdauer von 1 Jahr. 2. Dokumentation der Einhaltung der Richtlinien bezüglich der Diagnose und Behandlung von Bluthochdruck im Rahmen einer ambulanten Therapie in Deutschland. 3. Dauer der Therapie, festgelegt als durchschnittliche Dauer einer Monotherapie und/oder einer auf AZM-Basis durchgeführten Kombinationstherapie während eines 1-jährigen Nachbeobachtungsraums. 4. Dokumentation von unerwünschten Ereignissen. Seite 1 von 6

2 5. Prospektive Dokumentation von kardiovaskulären und renalen Ereignissen. 6. Pharmaökonomische Bewertung des Einsatzes von AZM. Sekundäre Zielparameter bei einer Subgruppe von Patienten, die einer 24-Stunden-Blutdruckmessung unterzogen wurden: 1. Dokumentation der Blutdrucksenkung und des Pulsdrucks mittels einer 24-Stunden-Langzeitmessung über einen Nachbeobachtungszeitraum von 1 Jahr in Abhängigkeit von blutdrucksenkender Therapie und des initialen Blutdrucks bei Studienbeginn. 2. Vergleich zwischen der sogenannten Praxisblutdruckmessung (OBPM, Office Blood Pressure Measurement) und der ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung (ABPM, Ambulatory Blood Pressure Monitoring). 3. Dokumentation des peripheren Blutdrucks, des Blutdrucks in der Hauptschlagader, des Herzzeitvolumens (pro Minute), des peripheren Widerstands, des Augmentationsindex, des Augmentationsdrucks, des Reflexionskoeffizienten sowie der Pulswellengeschwindigkeit unter AZM bzw. unter einem ACE-Hemmer. Methodik: Es handelt sich um eine prospektive Beobachtungsstudie in Form eines nationalen, multizentrischen Registers mit einem Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 12 Monaten. Dabei wurden Patienten mit arterieller Hypertonie eingeschlossen, die im Verhältnis 7 zu 3 neu auf eine antihypertensive Monotherapie mit AZM oder einem ACE-Hemmer eingestellt wurden oder von einer non-ras(renin-angiotensin-system) Monotherapie umgestellt wurden. Während der Blutdruck mittels Messung in der Arztpraxis ermittelt wurde, gab es eine Subgruppe von Patienten, die zusätzlich einer Langzeitüberwachung des Blutdrucks über einen Zeitraum von 24 Stunden unterzogen wurden. Die Daten wurden bei Studienbeginn erfasst und während der nach 6 bzw. 12 Monaten durchgeführten Folgevisiten prospektiv dokumentiert. Anzahl der Patienten: Geplant: Patienten, Subgruppe für ambulante Blutdrucküberwachung: 500 Patienten Im 12-monatigen Nachbeobachtungszeitraum eingeschlossene Patienten: Patientenanalyse: Sicherheitsanalyse: Patienten, ABPM Subgruppen-Analyse: 284 Patienten. Diagnose und Haupteinschlusskriterien: Erwachsene Patienten (mindestens [ ] 18 Jahre alt) mit ausgeprägter arterieller Hypertonie, die vor Einschluss in die Studie entweder keine Behandlung zur Blutdrucksenkung erhielten oder mit einer vorherigen nicht auf dem RAS-System (Renin- Angiotensin-System) basierenden blutdrucksenkenden Monotherapie behandelt wurden und bei denen zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie eine Monotherapie mit AZM oder einen ACE-Hemmer eingeleitet wurde. Studiendauer: Es handelte sich hierbei um eine Studie mit einem jeweiligen Beobachtungszeitraum von 12 Monaten. Seite 2 von 6

3 Tabelle 1: Prüfsubstanz, Dosis und Darreichungsform, Art der Anwendung sowie Chargennummer: Studienmedikation Azilsartanmedoxomil Dosierungsstärke und Form des Produkts Gemäß Verordnung des behandelnden Arztes Tabelle 2: Vergleichstherapie, Dosis und Darreichungsform, Art der Anwendung sowie Chargennummer: Studienmedikation ACE-Hemmer Bewertungskriterien: Wirksamkeit: Dosierungsstärke und Form des Produkts Gemäß Verordnung des behandelnden Arztes Darreichungsform Chargennummer des Art der Einnahme Arzneimittels Tablette Oral Nicht zutreffend Darreichungsform Chargennummer des Art der Einnahme Arzneimittels Tablette Oral Nicht zutreffend Primärer Parameter für die Wirksamkeit war das Erreichen des angestrebten Blutdrucks (<140/90 mmhg) auf Grundlage der aktuellen nationalen (deutschen) und internationalen Richtlinien. Die sekundären Parameter für die Wirksamkeit beinhalteten eine absolute sowie relative Blutdrucksenkung mit Hilfe einer antihypertensiven Therapie über die Dauer von 1 Jahr und eine ambulante Blutdrucküberwachung (ABPM). Sicherheit: Für AZM wurden alle unerwünschten Ereignisse sowie gesondert kardiovaskuläre und renale Ereignisse während des 12- monatigen Beobachtungszeitraums verfolgt und dokumentiert. Statistische Methoden: Es erfolgte eine deskriptive Analyse der qualitativen Daten sowohl absolut als auch prozentual, eine Darstellung der Verteilung der kontinuierlichen Variablen erfolgte mittels Median und Quartilen oder arithmetischem Mittelwert mit Standardabweichung. Zusätzlich wurde ein Konfidenzintervall von 97,5 % für die Prozentwerte in Bezug auf das Erreichen des angestrebten Blutdrucks bei den Patienten eingeräumt, die mit AZM bzw. mit ACE-Hemmern jeweils in Monotherapie behandelt wurden. ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE: Demographische und sonstige Basisdaten : Von den in diese Studie eingeschlossenen Patienten wurden (73,0 %) mit einer AZM-Monotherapie behandelt, während Patienten (27,0 %) eine Monotherapie mit ACE-Hemmern erhielten. 46,8 % aller eingeschlossenen Patienten waren weiblich (47,9 % in der AZM-Gruppe und 43,8 % in der Gruppe der mit ACE-Hemmern behandelten Patienten). Das Durchschnittsalter der Gesamtpopulation lag bei 59,4 Jahren bei einer Standardabweichung von 13,0, wobei in der AZM-Gruppe etwas ältere Patienten (60,1 Jahre bei einer Standardabweichung von 12,6) im Vergleich zur Gruppe der mit ACE-Hemmern behandelten Patienten (Durchschnittsalter: 57,7 Jahre bei einer Standardabweichung von 13,9) eingeschlossen waren. Die bei Behandlungsbeginn gemessenen Blutdruckwerte finden sich zusammengefasst in nachfolgender Tabelle. Seite 3 von 6

4 Tabelle 3: Blutdruckmesswerte bei Studieneinschluss Blutdruckmessungen* Monotherapie AZM Monotherapie ACE-Hemmer p-wert Systolischer BD (mm Hg) 160,0 ± 17,4 157,6 ± 16,1 0,00003 Diastolischer BD (mm Hg) 93,8 ± 10,5 92,7 ± 10,2 0,00694 BD <140/90 mm Hg* 6,2 % (172/2784) 5,7 % (59/1032) 0,59573 Mittlerer BD 115,8 ± 11,1 114,3 ± 10,5 0,00006 Herzschlag (Schläge/Minute [bpm]) 76,3 ± 10,7 76,2 ± 9,9 0,86926 *Mittelwert ± Standardabweichung für alle Messungen mit Ausnahme des Blutdrucks (BD) <140/90 mmhg, der in Prozent angegeben wird (n/n). Patientenverteilung: Im EARLY-Register wurden insgesamt Patienten eingeschlossen, von denen bei arterielle Hypertonie neu diagnostiziert wurde und unter bereits bekannter Hypertonie litten. Der 12-monatige Beobachtungszeitraum konnte bei Patienten vollständig abgeschlossen werden (1.153 Patienten mit neu diagnostizierter und mit bereits bekannter Hypertonie). Ergebnisse: Der Anteil der Patienten, die den angestrebten Blutdruck von <140/90 mmhg erreichten, war in der Gruppe der mit einer AZM-Monotherapie behandelten Patienten nach 6 Monaten leicht höher als in der Vergleichsgruppe mit ACE- Hemmer-Monotherapie. Nach 12 Monaten war der Anteil der Patienten, die den angestrebten Blutdruck von <140/90 mmhg erreichten, in der Gruppe der mit der AZM-Monotherapie behandelten Patienten signifikant höher. Tabelle 4: Erreichen des angestrebten Blutdrucks BD Zielwert <140/90 mm Hg Monotherapie Azilsartanmedoxomil Monotherapie ACE-Hemmer Prozent (n/n) 97,5 % CI Prozent (n/n) 97,5 % CI p-wert Folgevisite nach 6 Mon. 56,3 % (1245/2210) 53,9-58,7 52,5 % (441/840) 48,6-56,4 0,06 Folgevisite nach 12 Mon. 61,1 % (1355/2219) 58,7-63,4 56,4 % (476/844) 52,5-60,3 < 0,05 In beiden Gruppen wurden im Vergleich zur Basismessung Veränderungen des Blutdruck nach 6 und 12 Monaten beobachtet, wobei die Senkung des Blutdrucks in der Gruppe mit AZM-Monotherapie etwas höher ausfiel. Tabelle 5: Änderungen des Blutdrucks (BD) BD-Messungen* Monotherapie AZM Monotherapie ACE-Hemmer p-wert Änderung bei Folgevisite nach 6 Monaten Systolischer BD (mmhg) 24,5 ± 19,0 21,3 ± 18,5 0,00002 Diastolischer BD (mmhg) 12,1 ± 11,9 10,8 ± 11,6 0,00329 Mittlerer BD (mmhg) 16,2 ± 12,4 14,3 ± 12,1 0,00006 Änderung bei Folgevisite nach 12 Monaten Systolischer BD (mmhg) 25,9 ± 19,3 22,5 ± 18,5 0,00001 Diastolischer BD (mmhg) 13,0 ± 12,0 11,4 ± ,00020 Mittlerer BD (mmhg) 17,3 ± 12,6 15,1 ± 12,2 0,00000 *Mittelwert ± Standardabweichung für alle Messungen angegeben. Die ambulante Blutdrucküberwachung (ABPM) erfolgte unter Verwendung des Mobil-O-Graph-Messgeräts. Die ABPM wurde zu Studienbeginn bei 284 Patienten initiiert, von denen lieferten 148 verwendbare Messergebnisse. Ähnlich verhielt es sich auch zum Zeitpunkt der Nachbeobachtung nach 6 bzw. 12 Monaten, wo eine Messung mit dem Mobil-O-Graph-Gerät bei jeweils 169 Patienten durchgeführt wurde, von denen lediglich 82 bzw. 48 Patienten verwertbare Messergebnisse aufwiesen. Zu keinem Zeitpunkt ließen sich erhebliche Unterschiede zwischen beiden Gruppen feststellen. Seite 4 von 6

5 Tabelle 6: Verwendbare Messungen mit dem Mobil-O-Graph-Messgerät Mobil-O-Graph-Messungen* Monotherapie AZM Monotherapie ACE-Hemmer p-wert Behandlungsbeginn: Patienten mit Messwerten (N) Peripherer systolischer BD (mmhg) 135,0 (128,7, 144,2) 130,6 (124,6, 140,6) 0,10394 Peripherer diastolischer BD (mmhg) 83,0 (76,0, 89,8) 82,9 (74,0, 89,0) 0,41500 Peripherer mittlerer BD (mmhg) 107,5 (100,4, 114,1) 105,0 (98,1, 110,5) 0,18760 Zentraler systolischer BD (mmhg) 84,6 (77,5, 91,9) 84,2 (75,0, 91,0) 0,39593 Zentraler diastolischer BD (mmhg) 125,4 (119,2, 134,9) 121,7 (114,8, 129,8) 0,12114 Augmentationsindex 0,3 (0,2, 0,4) 0,3 (0,2, 0,4) 0,41259 Herzzeitvolumen (Liter/min) 4,8 (4,4, 5,2) 4,8 (4,4, 5,2) 0,88582 Augmentationsdruck 13,6 (9,1, 18,2) 11,4 (8,9, 17,6) 0,39124 Reflexionskoeffizient 66,7 (63,6, 69,0) 66,6 (64,6, 68,6) 0,97305 Peripherer Widerstand 1,4 (1,3, 1,5) 1,3 (1,3, 1,4) 0,30475 Pulswellengeschwindigkeit in der Aorta 9,0 (7,5, 10,7) 8,9 (7,4, 10,2) 0,41742 Folgevisite nach 6 Monaten: Patienten mit Messdaten (N) Peripherer systolischer BD (mmhg) 130,6 (120,6, 139,8) 126,0 (120,0, 132,0) 0,21474 Peripherer diastolischer BD (mmhg) 79,5 (70,5, 87,1) 77,7 (69,1, 82,8) 0,37784 Peripherer mittlerer BD (mmhg) 103,7 (91,8, 110,8) 98,7 (94,2, 103,9) 0,27521 Zentraler systolischer BD (mmhg) 81,0 (71,7, 88,7) 78,9 (69,9, 84,3) 0,35148 Zentraler diastolischer BD (mmhg) 120,9 (110,3, 129,1) 118,4 (109,2, 124,3) 0,37247 Augmentationsindex 0,3 (0,3, 0,4) 0,3 (0,3, 0,4) 0,59395 Herzzeitvolumen (Liter/min) 4,5 (4,2, 5,1) 4,6 (4,1, 4,9) 0,41671 Augmentationsdruck 13,1 (10,3, 17,5) 14,8 (10,3, 19,8) 0,80712 Reflexionskoeffizient 67,6 (64,9, 70,0) 68,6 (66,7, 71,2) 0,26653 Peripherer Widerstand 1,3 (1,3, 1,5) 1,3 (1,3, 1,4) 0,83814 Pulswellengeschwindigkeit in der Aorta 8,7 (7,8, 10,6) 9,2 (7,4, 10,0) 0,64310 Folgevisite nach 12 Monaten: Patienten mit Messwerten (N) Peripherer systolischer BD (mmhg) 127,7 (120,3, 133,7) 127,3 (120,8, 131,6) 0,78954 Peripherer diastolischer BD (mmhg) 77,9 (70,7, 83,2) 75,8 (68,7, 81,5) 0,37362 Peripherer mittlerer BD (mmhg) 101,5 (92,6, 107,1) 98,7 (93,7, 104,5) 0,39798 Zentraler systolischer BD (mmhg) 79,2 (71,7, 85,0) 76,8 (70,2, 82,6) 0,31686 Zentraler diastolischer BD (mmhg) 117,4 (111,0, 130,2) 117,1 (112,4, 124,4) 0,82398 Augmentationsindex 0,3 (0,3, 0,4) 0,3 (0,3, 0,4) 0,96452 Herzzeitvolumen (Liter/min) 4,7 (4,1, 5,1) 4,7 (4,2, 5,0) 0,89383 Augmentationsdruck 12,9 (9,9, 17,3) 12,9 (9,9, 20,5) 0,80671 Reflexionskoeffizient 67,3 (65,9, 69,5) 68,8 (67,5, 71,3) 0,11947 Peripherer Widerstand 1,3 (1,3, 1,4) 1,3 (1,2, 1,4) 0,39798 Pulswellengeschwindigkeit in der Aorta 8,4 (7,3, 10,9) 9,1 (7,7, 9,9) 0,94680 *Medianwerte (gesamtes Spanne) für sämtliche Messungen angegeben. Sicherheitsrelevante Ergebnisse: Zum Zeitpunkt der Folgevisite nach 6 Monaten wurden 7 Todesfälle berichtet (alle in der Gruppe der mit der AZM- Monotherapie behandelten Patienten ([0,3 % vs. 0,0 %, p= ]). Bei Auftreten von Todesfällen wurde geprüft, ob die Todesursache kardiovaskulärer oder nicht-kardiovaskulärer Natur war bzw. ob es sich um einen plötzlichen Tod handelte (Ja/Nein). Vorherrschend waren es nicht-kardiovaskuläre Todesursachen (4 nicht-kardiovaskuläre Todesfälle, 2 kardiovaskuläre Todesfälle sowie 1 Todesfall mit unbekannter Ursache). Von den 7 Todesfällen wurden 3 Fälle als plötzliche Todesfälle eingestuft. Seite 5 von 6

6 Bis zum Zeitpunkt der Folgevisite nach 12 Monaten traten 11 Todesfälle auf (n= 10 in der Gruppe mit AZM- Monotherapie und n= 1 in der Gruppe der mit ACE-Hemmern als Monotherapie behandelten Probanden [0,4 % vs. 0,1 %, p= ]). Vorherrschend waren auch hier nicht-kardiovaskuläre Todesursachen (6 nicht-kardiovaskuläre Todesfälle, 3 kardiovaskuläre Todesfälle sowie 2 Todesfälle mit unbekannter Ursache). Vier Todesfälle wurden als plötzliche Todesfälle eingestuft. Bei den im Studienverlauf mit AZM behandelten Patienten wurden insgesamt 70 schwerwiegende und 238 nichtschwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet. Es gab keine zusätzliche Dokumentation bezüglich der mit ACE- Hemmern behandelten Patienten. Von sämtlichen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wurde bei 30 Ereignissen ein Zusammenhang zur Medikation gesehen, während 40 unerwünschte Ereignisse als nicht mit der Medikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden. Von sämtlichen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen mit einem Kausalzusammenhang traten folgende Ereignisse mehr als einmal auf: Herzinsuffizienz (n= 3), koronare Herzerkrankung (n= 2) und Atemnot (n= 2). Von sämtlichen nicht-schwerwiegenden Ereignissen wurde bei 184 Ereignissen ein Kausalzusammenhang zur Medikation gesehen, 54 unerwünschte Ereignisse galten als nicht mit der Medikation in Zusammenhang stehend. Von sämtlichen nicht-schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen mit einem Kausalzusammenhang wurden folgende 6 Ereignisse am häufigsten berichtet: Hypotonie (n= 44), Schwindel (n= 19), erniedrigter Blutdruck (n= 11), Juckreiz (n= 8), unvollständige Arzneimittelwirksamkeit (n= 7) sowie fehlende Wirksamkeit (n= 5). Während des 12-monatigen Nachbeobachtungszeitraums wurde bei 3 Patienten aus der mit AZM behandelten Gruppe und bei 1 Patienten aus der Gruppe ACE-Hemmer-Gruppe Fälle von Herzinsuffizienz berichtet; Fälle von koronarer Arterienkrankheit (KAK) wurde bei 10 Patienten aus der mit AZM behandelten Gruppe und bei 5 Patienten aus der Gruppe der mit ACE-Hemmern behandelten Patienten dokumentiert. Bei 2 Patienten traten Schlaganfälle auf, jedoch nur in der AZM-Gruppe, während bei je einem Patienten aus jeder Gruppe Vorhofflimmern beobachtet und berichtet wurde. Fälle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit zeigten sich bei 1 Patienten aus der mit AZM behandelten Gruppe und bei 3 Patienten aus der Gruppe der mit ACE-Hemmern behandelten Patienten. Das Auftreten von Nierenerkrankungen wurde bei 1 Patienten aus der mit AZM behandelten Gruppe und bei 2 Patienten aus der mit ACE- Hemmern behandelten Gruppe beobachtet. Studienprotokoll-Nummer: DE-N-AZI-002 Sonstige Studiennummer(n): Nicht zutreffend Seite 6 von 6