fängt freie Wachstumsfaktoren ab 1 verlängert das Gesamtüberleben 1

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1 ZALTRAP bei metastasiertem kolorektalem Karzinom (mcrc) 1 NEU fängt freie Wachstumsfaktoren ab 1 verlängert das Gesamtüberleben 1 ZALTRAP ist ein rekombinantes Fusionsprotein in der Angiogenesehemmung. Es bindet nicht nur an VEGF-A, sondern als einzige Substanz auch an die Liganden VEGF-B und PlGF. 1-4 fängt freie Wachstumsfaktoren ab

2 Indikation ZALTRAP ist in Kombination mit einer Chemotherapie bestehend aus Irinotecan/5-Fluorouracil/ Folinsäure (FOLFIRI) bei Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mcrc), das unter oder nach einem Oxaliplatin-haltigen Regime fortgeschritten ist, zugelassen. 5 Empfohlene Dosierung für ZALTRAP plus FOLFIRI beim mcrc 1 Dosis Infusionsdauer Leistungskomponente Dosierungsschema 4 mg/kg i.v. 1 Stunde alle 2 Wochen 4 mg/kg, verabreicht als i.v. Infusion über 1 Stunde; anschließend FOLFIRI, alle 2 Wochen 1 Die Patienten sollten bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität behandelt werden 1 In der VELOUR-Studie erhielten die Patienten im ZALTRAP -plus-folfiri-arm im Median 9 Therapiezyklen vs. 8 Zyklen im Placebo-plus-FOLFIRI-Arm. 1 Die relative Dosisintensität von FOLFIRI wurde in beiden Behandlungsarmen beibehalten. 1 Packungsgrößen ZALTRAP 25 mg/ml (Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) Packungsgrößen Konzentration PZN FAP 4 ml 100 mg Aflibercept ,-- 8 ml 200 mg Aflibercept ,-- LKF-Punkte ab 1. Jänner Code XA042 Gruppe Leistungsbezeichnung Aflibercept 4mg/kg (je Applikation) Tageskomponente MEL

3 ZALTRAP die effektive 2nd-Line-Therapie in Kombination mit FOLFIRI 1 Gesamtüberleben (ITT-Population) ab Randomisierung 1,0 0,9 ZALTRAP + FOLFIRI (n =612) Placebo + FOLFIRI (n =614) 2 Jahre * 28,0 % vs. 18,7 % 2,5 Jahre 22,3 % vs. 12,0 % 0,8 Überlebenswahrscheinlichkeit 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 MEDIANES Gesamtüberleben (Monate) 13,50 vs. 12,06 p = 0,0032 HR, 0,817 (95 % KI, 0,713 0,937) , Zeit (Monate) Überlebenswahrscheinlichkeit (%) ZALTRAP 81,9 56,1 38,5 28,0 22,3 Placebo 79,1 50,3 30,9 18,7 12,0 ZALTRAP verbessert in Kombination mit FOLFIRI bei Erwachsenen mit metastasier tem kolorektalem Karzinom, das unter oder nach einem Oxaliplatin-haltigen Regime fortgeschritten ist, 1 die 2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit bei ZALTRAP + FOLFIRI behandelten Patienten auf 28 % (vs. 18,7 % unter Placebo + FOLFIRI).*, 1 das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant um 2,2 Monate vs. Placebo + FOLFIRI. 1 die Tumoransprechrate bei vorbehandelten Patienten signifikant um fast das Zweifache auf 19,8 % (vs. 11,1 % unter Placebo + FOLFIRI).**, 1 das Gesamtüberleben sowie das PFS durchweg sowohl bei mit Bevacizumab vorbehandelten als auch bei Bevacizumab-naiven Patienten. 1 *95% KI, 0,237 0,324 vs. 0,149 0,225 **95 % KI, 16,4 23,2 vs. 8,5 13,8. 95 % KI, 0,178 0,268 vs. 0,080 0,160 ITT = Intent-to-Treat fängt freie Wachstumsfaktoren ab

4 Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Strategien zum Management von Nebenwirkungen 5 Chemotherapie-assoziierte Nebenwirkungen Durchfall und Dehydrierung Diarrhö: sehr, Dehydrierung: Im Falle schweren Durchfalls sollte die Irinotecan-Dosis um % verringert Wenn im folgenden Zyklus erneut schwerer Durchfall auftritt, sollten auch der 5-FU-Bolus und die Infusionsdosis um 20 % reduziert Wenn der schwere Durchfall nach beiden Dosissenkungen andauert, ist FOLFIRI abzusetzen. 5 Behandlungen mit Medikamenten gegen Durchfall und zur Rehydratation können nach Bedarf eingesetzt Im Falle eines akuten cholinergen Syndroms (einschließlich früher Diarrhö) sollten 0,25 mg Atropinsulfat subkutan verabreicht werden, sofern nicht klinisch kontraindiziert (siehe Fachinformation Irinotecan). 6 Die ESMO Clinical Practice Guidelines empfehlen folgende auf diese Nebenwirkungen bezogene Maßnahmen: 7 Die Darmpflege beinhaltet grundsätzlich eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr. Darüber hinaus sollte an den Einfluss einer vorübergehenden Laktose-Intoleranz und die Anwesenheit pathogener Keime gedacht werden. Zur Prävention von Schmerzen im Oberbauch, die in Folge einer 5-FU-Chemotherapie mit oder ohne Folsäure auftreten, werden entweder Ranitidin oder Omeprazol empfohlen. Für weitere Informationen siehe: Peterson, D.E., et al. Ann Oncol (2010). 7 Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom Stomatitis: sehr Der 5-FU-Bolus sollte reduziert und die Infusionsdosis um 20 % verringert Die ESMO Clinical Practice Guidelines empfehlen folgende auf diese Nebenwirkungen bezogene Maßnahmen: 7 Die Verwendung einer weichen Zahnbürste, die regelmäßig ausgewechselt wird Lokale Anästhetika, um kurzzeitig Schmerzen zu lindern Orale Kryotherapie (30 Min.) zur Prävention einer oralen Mukositis bei Patienten, die 5-FU-Bolus-Gaben erhalten Für weitere Informationen siehe: Peterson, D.E., et al. Ann Oncol (2010). 7 Der Schweregrad der Nebenwirkungen wird nach NCI CTC, Version 3.0, eingestuft. Die Häufigkeiten beziehen sich auf Grad 3 und sind wie folgt definiert: sehr ( 1/10) ( 1/100, < 1/10) ( 1/1.000, < 1/100) selten ( 1/10.000, < 1/1.000) sehr selten (< 1/10.000) nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

5 Chemotherapie-assoziierte Nebenwirkungen Neutropenie oder Thrombozytopenie Neutropenie: sehr, Thrombozytopenie: Die Kontrolle des großen Blutbildes mit Differenzialblutbild wird vor Behandlungsbeginn und vor Beginn eines jeden ZALTRAP -Zyklus empfohlen. 5 Die Anwendung von ZALTRAP plus FOLFIRI wird aufgeschoben, bis die Neutro philenzahl bei 1,5 x 10 9 /l oder die Thrombozytenzahl bei 75 x 10 9 /l liegt. 5 Bei Patienten mit einem möglicherweise erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen kann der therapeutische Einsatz von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) beim ersten Auftreten einer Neutropenie Grad 3 und als Sekundärprophylaxe in Betracht gezogen Einsatz von G-CSF entsprechend den aktuellen ASCO-Guidelines 8 Febrile Neutropenie oder neutropenische Sepsis Die Irinotecan-Dosis sollte in den folgenden Zyklen um % verringert Bei Wiederauftreten müssen auch die Dosierungen der 5-FU-Bolus- und Dauerinfusion in den folgenden Zyklen um 20 % verringert Bei Wiederauftreten nach Dosisreduktion von Irinotecan und 5-FU sollte eine Senkung der Dosis von ZALTRAP auf 2 mg/kg erwogen Die Verwendung eines Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) ist in Betracht zu ziehen. 5 Für weitere Informationen zu Behandlungsstrategien bei febriler Neutropenie siehe: Aapro, M.S., et al. Eur J Cancer (2011). 9 Leichte bis moderate Überempfindlichkeitsreaktionen auf ZALTRAP (einschließlich Hitzegefühl, Haut ausschlag, Urtikaria und Juckreiz) Die Infusion sollte vorübergehend ausgesetzt werden, bis die Reaktion abklingt. Eine Behandlung mit Corticosteroiden und/oder Antihistaminika kann je nach klinischer Indikation durchgeführt In den folgenden Zyklen kann die Vorbehandlung mit Corticosteroiden und/oder Antihistaminika erwogen Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie) ZALTRAP plus FOLFIRI sollte abgesetzt und es sollte eine angemessene medizinische Therapie eingeleitet Bilirubin-Anstieg Patienten mit Bilirubin-Spiegeln, die den oberen Normwert um mehr als das Dreifache übersteigen, dürfen nicht mit Irinotecan behandelt werden (siehe Fachinformation Irinotecan). 6 Für weitere Informationen zu Strategien im Nebenwirkungsmanagement von Irinotecan und 5-FU siehe die jeweils aktuellen Fachinformationen. 9

6 Anti-VEGF-assoziierte Nebenwirkungen Hypertonie sehr Bei Patienten, die mit einem ZALTRAP -plus-folfiri-regime behandelt wurden, wurde ein erhöhtes Risiko für Hypertonie, Grad 3 4 (einschließlich Hypertonie und ein Fall von essenzieller Hypertonie), beobachtet. 5 Eine vorbestehende Hypertonie muss ausreichend kontrolliert sein, bevor die Behandlung mit ZALTRAP beginnen kann. Wenn die Hypertonie nicht entsprechend kontrolliert werden kann, sollte die Behandlung mit ZALTRAP nicht begonnen Es wird empfohlen, den Blutdruck während der Behandlung mit ZALTRAP alle 2 Wochen zu kontrollieren, einschließlich vor jeder Anwendung oder wenn es klinisch angemessen erscheint. 5 Bei Auftreten einer Hypertonie im Rahmen der ZALTRAP -Behandlung sollte der Blutdruck mit Hilfe einer entsprechenden antihypertensiven Therapie kontrolliert und regelmäßig überwacht Im Falle von schwerer Hypertonie sollte die Behandlung abgesetzt werden, bis die Hypertonie kontrolliert ist, und die Dosis in den folgenden Zyklen auf 2 mg/kg verringert Wenn die Hypertonie mit einer angemessenen antihypertensiven Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann oder es zu einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie kommt, sollte ZALTRAP dauerhaft abgesetzt Hypertonie kann eine zugrunde liegende kardiovaskuläre Erkrankung verschlimmern. Patienten mit einer klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, z. B. koronarer Herzerkrankung oder kongestivem Herzversagen, in der Anamnese, die ZALTRAP erhalten, müssen mit Vorsicht behandelt werden. Patienten mit kongestivem Herzversagen, NYHA-Klasse III oder IV, dürfen nicht mit ZALTRAP behandelt Für weitere Informationen zu Behandlungsstrategien bei Bluthochdruck siehe: Bouché, O., et al. Gastroenterol Clin Biol (2006). 10 Oder besuchen Sie die Website der Deutschen Hochdruckliga unter Proteinurie Bei mit ZALTRAP behandelten Patienten wurden schwere Proteinurien, nephrotisches Syndrom und thrombotische Mikroangiopathie (TMA) beobachtet. 5 Eine Proteinurie sollte vor jeder ZALTRAP -Anwendung mittels Urin-Teststreifen und des Protein-Kreatinin-Quotienten im Urin (UPCR) hinsichtlich ihrer Entwicklung oder Verschlechterung beobachtet werden. Bei Patienten mit einem UPCR > 1 wird der 24-Stunden-Sammelurin untersucht. 5 Die Anwendung von ZALTRAP wird bei einem Proteinspiegel im Urin von 2 g/24 Stunden ausgesetzt und bei Werten von < 2 g/24 Stunden wieder aufgenommen. 5 Bei Wiederauftreten sollte die Behandlung bis zum Erreichen eines Werts von < 2 g/24 Stunden abgesetzt und dann die Dosis auf 2 mg/kg reduziert Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom oder eine TMA entwickeln, sollte die ZALTRAP - Behandlung abgebrochen Blutungen Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome von gastrointestinalen Blutungen und anderen schweren Blutungen hin überwacht Patienten mit schwerwiegender Blutung darf ZALTRAP nicht verabreicht

7 Anti-VEGF-assoziierte Nebenwirkungen Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) VTE, einschließlich tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (selten tödlich), wurden bei mit ZALTRAP behandelten Patienten beobachtet. 5 ZALTRAP ist bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) thromboembolischen Ereignissen (einschließlich Lungenembolie) abzusetzen. 5 Patienten mit TVT, Grad 3, sollten je nach klinischer Indikation mit Antikoagulanzien behandelt und die ZALTRAP -Therapie sollte fortgesetzt Bei Wiederauftreten trotz angemessener Antikoagulation sollte die ZALTRAP -Behandlung abgebrochen Patienten mit thromboembolischen Ereignissen, Grad 3 oder geringer, müssen engmaschig überwacht Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) Bei Patienten, bei denen ATE auftreten, sollte die ZALTRAP -Behandlung abgebrochen Wundheilungsstörungen ZALTRAP sollte mindestens 4 Wochen vor einem geplanten Eingriff abgesetzt Es wird empfohlen, dass mit ZALTRAP erst mindestens 4 Wochen nach größeren operativen Eingriffen und nicht vor vollständiger Heilung der Operationswunde begonnen wird. 5 Bei kleineren chirurgischen Eingriffen, wie etwa einem zentralvenösen Zugang, einer Biopsie oder einer Zahnextraktion, kann die Behandlung mit ZALTRAP begonnen/fortgesetzt werden, sobald die Wunde völlig abgeheilt ist. 5 Bei Patienten mit gestörter Wundheilung, die eine medizinische Behandlung erfordert, sollte ZALTRAP abgesetzt Gastrointestinale Perforation Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer gastrointestinalen Perforation hin überwacht Bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation entwickeln, ist die ZALTRAP -Behandlung abzubrechen. 5 Fistelbildung Bei Patienten, bei denen sich Fisteln bilden, sollte die ZALTRAP -Behandlung abgebrochen Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) 0,5 % in allen verfügbaren Studien PRES kann zusammen mit einem veränderten Geisteszustand, Krampfanfällen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen oder Sehstörungen auftreten. Die Diagnose von PRES wird durch eine Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt. 5 Bei Patienten, die PRES entwickeln, sollte ZALTRAP abgesetzt Die meisten Nebenwirkungen sind durch entsprechendes Nebenwirkungsmanagement handhabbar.

8 ZALTRAP 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 25 mg Aflibercept. Aflibercept wird aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-K1) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt. Eine Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 100 mg Aflibercept. Eine Durchstechflasche mit 8 ml Konzentrat enthält 200 mg Aflibercept. Liste der sonstigen Bestandteile: Sucrose, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 20, Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O, Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O, Natriumhydroxid und/oder Salzsäure (zur ph-anpassung), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: ZALTRAP in Kombination mit einer Chemotherapie bestehend aus Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI) wird angewendet bei Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (MCRC), das unter oder nach einem Oxaliplatin-haltigen Regime fortgeschritten ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Aflibercept oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Anwendung am Auge/intravitreale Anwendung aufgrund der hyperosmotischen Eigenschaften von ZALTRAP. Für Hinweise zu Gegenanzeigen in Zusammenhang mit Bestandteilen von FOLFIRI (Irinotecan, 5-FU und Folinsäure) siehe entsprechende aktuelle Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation). Inhaber der Zulassung: sanofi-aventis groupe; 54, rue La Boétie, Paris, Frankreich. Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX44. Stand der Information: Dezember Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den ggf. Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Referenzen: 1. Van Cutsem, E., et al. Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously Treated With an Oxaliplatin-Based Regime. J Clin Oncol 30, (2012). 2. Riely, G.J. & Miller, V.A. Vascular endothelial growth factor trap in non small cell lung cancer. Clin Cancer Res 13, s4623-s4627 (2007). 3. Holash., J., et al. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects. Proc Natl Acad Sci USA 99, (2002). 4. Tew, W.P., et al. Phase 1 study of aflibercept administered subcutaneously to patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 16, (2010). 5. Fachinformation ZALTRAP (Aflibercept), Stand Juni Fachinformation Campto (Irinotecan), Stand April Peterson, D.E., et al. Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 21, v261 v265 (2010). 8. American Society of Clinical Oncology Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: An Evidence-Based Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology 24(19), (2006). 9. Aapro, M.S., et al update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 47, 8 32 (2011). 10. Bouché, O., et al. Metastatic colorectal cancer. Gastroenterol Clin Biol 30, 2S30 2S42 (2006). 11. Leistungskatalog BMG 2014 sanofi-aventis GmbH, SATURN Tower, Leonard-Bernstein-Straße 10, 1220 Wien, Tel: ,