Vemurafenib und Ipilimumab: Stellenwert zielgerichteter Therapien in der Behandlung des malignen Melanoms

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1 Vemurafenib und Ipilimumab: Stellenwert zielgerichteter Therapien in der Behandlung des malignen Melanoms Lehrtext _Broschüre_Lehrtext_Malignes Melanom_FINAL_3.indd :38:56

2 Inhalt 1. Hintergrund und Ziel 3 2. Wirkmechanismus und Anwendungsgebiete von Vemurafenib und Ipilimumab 3 3. Vemurafenib Zelboraf BRIM3 Studie Wirksamkeitsdaten zu Vemurafenib Sicherheitsdaten zu Vemurafenib Bewertung und Diskussion zu Vemurafenib Ipilimumab Yervoy MDX Studie Wirksamkeitsdaten zu Ipilimumab Sicherheitsdaten zu Ipilimumab Bewertung und Diskussion zu Ipilimumab Therapiekosten Zusammenfassung und Ausblick 9 Wenn aus Gründen der Lesbarkeit die männliche Form eines Wortes genutzt wird ( der Arzt ), ist selbstverständlich auch die weibliche Form ( die Ärztin ) gemeint. Angaben zu weiteren Literaturquellen können wir Ihnen auf Anfrage gerne zusenden: Kerstin.Behnke@kvb.de _Broschüre_Lehrtext_Malignes Melanom_FINAL_3.indd :38:56

3 1. Hintergrund und Ziel Zur Behandlung des malignen Melanoms sind seit 2011 mit Ipilimumab (Yervoy ) und Vemurafenib (Zelboraf ) nahezu zeitgleich zwei neue Substanzen auf dem deutschen Markt verfügbar, die in der Presse für viel Optimismus und Euphorie gesorgt haben. Die Hersteller kündigten einen Durchbruch an, die Laienpresse sprach von einer Wunderwaffe gegen Hautkrebs. Was können die neuen Substanzen wirklich? Bis dahin war trotz begrenzter Wirksamkeit das Zytostatikum Dacarbazin der Therapiestandard. Klinische Studien mit Dacarbazin haben niedrige Ansprechraten zwischen fünf und 20 Prozent gezeigt, neuere Studien mit verbesserter Methodik sogar nur zehn Prozent. Eine Überlebensverlängerung ist für Dacarbazin bisher nicht bewiesen. Höhere Ansprechraten können durch eine Polychemotherapie beziehungsweise durch Kombination mit Zytokinen (zum Beispiel Interleukin-2, Interferon α) erreicht werden. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens ist auch damit nicht zu erwarten, dafür aber eine Zunahme der Toxizität. Eine Zulassung für das maligne Melanom hatten in Deutschland bisher nur Dacarbazin und Lomustin. Insofern erstaunt es nicht, dass auch aufgrund steigender Krankheitsfälle des malignen Melanoms mit Hochdruck an der Entwicklung neuer Substanzen geforscht wird. 2. Wirkmechanismus und Anwendungsgebiete von Vemurafenib und Ipilimumab Bei Vemurafenib handelt es sich um den Inhibitor einer Proteinkinase, der BRAF-Serin-Threonin-Kinase. Durch eine aktivierende Mutation des BRAF-Gens (BRAFV600, in zirka 50 Prozent der Fälle) wird der RAS-RAF Signalweg überaktiviert, was zum unkontrollierten Zellwachstum führt. Durch BRAF-Inhibition kann in den Melanomzellen gezielt Apoptose (programmierter Zelltod, Selbstmordprogramm einer Zelle ) induziert werden. 74 bis 90 Prozent dieser Mutationen sind vom Typ V600E, weitere Mutationstypen sind V600K und V600D. Vemurafenib ist zugelassen als Monotherapie zur Behandlung von BRAF-V600 Mutation-positivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom. Vor Therapiebeginn muss die BRAFV600 Mutation durch einen validierten Test bestätigt werden. Beim BRAF-Wildtyp ist keine Wirkung zu erwarten und das Medikament soll demzufolge hier nicht angewendet werden. Vemurafenib ist in Tablettenform verfügbar. Die Dosierung beträgt 960mg 2x/Tag. Bei Ipilimumab handelt es sich um einen voll humanisierten monoklonalen Antikörper (IgG1) gegen ein cytotoxisches T-Lymphozytenantigen (CTLA-4). Dieses Antigen hemmt die T-Zell-Aktivierung. Durch die Blockade von CTLA-4 wird die T-Zell-vermittelte Immunantwort verstärkt, was zur Lymphozyteninfiltration in Tumore und damit zum Tumorzelltod führen soll. Ipilimumab ist zugelassen zur Behandlung von fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom. Ipilimumab wird als 90-minütige Infusion verabreicht, die zugelassene Dosierung beträgt 3mg/kg Körpergewicht an Tag 1 eines 3-Wochen-Schemas. Im Folgenden sollen die Zulassungsstudien für Vemurafenib in der first-line und Ipilimumab in der second-line Anwendung beschrieben und diskutiert werden. Am 8. November 2013 hat die Europäische Kommission eine Zulassungserweiterung für Ipilimumab erteilt. Es kann nun auch bei bisher unbehandelten Patienten in der 3mg/kg Körpergewicht Dosierung Einsatz finden _Broschüre_Lehrtext_Malignes Melanom_FINAL_3.indd :38:56

4 3. Vemurafenib Zelboraf 3.1 BRIM3 Studie Wirksamkeitsdaten zu Vemurafenib Die Zulassung von Vemurafenib basiert auf den Ergebnissen der BRIM3 Studie, einer offenen, multizentrischen und randomisierten Phase-III-Studie. Eingeschlossen wurden 675 zuvor unbehandelte Patienten mit malignem Melanom im Stadium IIIC/IV und einer BRAF V600E Mutation. Diese bekamen 960 mg Vemurafenib (2x/Tag) oder 1000 mg Dacarbazin/m2 KOF (alle drei Wochen an Tag 1). Primäre Endpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben (Co-primäre Endpunkte). Ansprechrate, Ansprechdauer, Sicherheit und Lebensqualität bildeten sekundäre Endpunkte. Rekrutiert wurden Patienten mit gutem Allgemeinzustand (EOCG 0 oder 1), die keine Krebstherapie erhalten haben, mit Ausnahme einer vorangegangenen adjuvanten Immuntherapie. Ausschlusskriterien waren das Vorhandensein von ZNS-Läsionen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte oder aktiven Infektionen. Die Studie wurde nach einem Jahr vorzeitig beendet (Datenschnitt 3. Oktober 2011), als eine geplante Zwischenanalyse gezeigt hat, dass unter Vemurafenib sowohl das Gesamtüberleben signifikant von 9,9 auf 13,2 Monate, (Hazard Ratio 0,67; 95 Prozent Konfidenzintervall 0,54 bis 0,84, unter Einbeziehung der zensierten Patienten-Daten: HR 0,62; 9,6 vs. 13,2 Monate) als auch das progressionsfreie Überleben (1,6 vs. 5,3) signifikant verlängert waren. Zu diesem Zeitpunkt waren zirka ein Viertel der Patienten aus dem Dacarbazin-Arm in die Vemurafenib- Gruppe gewechselt (siehe Abbildung 1). Die Hazard Ratio für den Überlebensvorteil betrug bei einer ersten geplanten Zwischenauswertung zunächst 0,37 (95 Prozent Kl: 0,26 bis 0,55; p<0,001) (Stichtag 30. Dezember 2010). Vemurafenib N=337 =139 Datenschnitt 3. Oktober 2011 Dacarbazin N=338 AMT N=138 N=175 AMT N=99 Cross-over (CO) N= 81 N=23 N=59 N=100 N=9 AMT N=24 N=14 AMT N=114 N=63 N=89 AMT Vemurafenib N=40 nur Vemurafenib N=138 AMT CO Dacarbazin N=15 CO Dacarbazin N=43 AMT Dacarbazin N=51 nur Dacarbazin N=54 AMT=Andere Melanomtherapie Abbildung 1 Quelle: Dossier zur Nutzenbewertung gemäß Paragraf 35a SGB V - Modul 4A, Seite 66, Stand 17. Februar _Broschüre_Lehrtext_Malignes Melanom_FINAL_3.indd :38:56

5 Zu diesem Zeitpunkt waren noch 84 Prozent (95 Prozent CI, 78 to 89) der Patienten im Vemurafenib-Arm und 64 Prozent (95 Prozent CI, 56 to 73) aus der Dacarbazin-Gruppe am Leben. Aufgrund einer Empfehlung des Data-Safety Monitoring Boards wurde den Patienten aus dem Dacarbazin-Arm ab diesem Zeitpunkt ein Cross-over in den Vemurafenib-Arm ermöglicht. Eine mögliche Verzerrung der Ergebnisse durch Therapiewechsler ist daher zum ersten Datenschnitt am geringsten. Diese Angaben haben jedoch bedingt durch die kurze Beobachtungszeit und der damit verbundenen hohen Zensierungsrate*) eine eingeschränktere Ergebnissicherheit hinsichtlich nachhaltiger Therapieeffekte wie auch unerwünschter Wirkungen. Denn die mediane Nachbeobachtung betrug zum ersten Datenschnitt nur 3,8 Monate unter Vemurafenib und 2,3 Monate unter Dacarbazin. Daher müssen alle Datenschnitt- Zeitpunkte betrachtet werden. Der Einfluss des Therapiewechsels von Dacarbazin auf Vemurafenib wird vom G-BA als konservativ eingeschätzt, da dies eher zu einer Unterschätzung des Therapieeffekts hinsichtlich des primären Endpunktes Gesamtüberleben führt. *) Aufgrund der zeitlichen Begrenzung von klinischen Studien (aus ethischen und finanziellen Gründen) kann das erwartete Ergebnis, zum Beispiel Tod oder Therapieerfolg, bei den teilnehmenden Patienten auch erst nach Studienende oder gar nicht eintreten. Für diesen Patienten kann lediglich beobachtet werden, dass zu einem bestimmten Zeitpunkt eben kein Ereignis eingetreten ist, was als Zensierung bezeichnet wird. Unter Zensierung versteht man also die Anpassung der beobachteten Grundgesamtheit ohne Zählung eines Ereignisses. Der Patient wird hierbei bis zum Zeitpunkt seiner Zensierung in die Auswertung mit eingeschlossen. Eine Zensierung kann auch auftreten, wenn Personen die Studie verlassen. Dies passiert zum Beispiel, wenn sie nicht weiter an der Studie teilnehmen möchten oder wenn sie aus Gründen, die nicht mit der Studie im Zusammenhang stehen, sterben. 3.2 Sicherheitsdaten zu Vemurafenib Auch die unerwünschten Ereignisse unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsarmen signifikant zuungunsten von Vemurafenib. Die Einteilung der unerwünschten Ereignisse erfolgte nach der CTC-AE Klassifikation Version 4.0 des National Cancer Institutes der USA, eine Systematik, die speziell in der Onkologie für die Dokumentation von akuten Nebenwirkungen herangezogen wird. Nebenwirkungen CTC-AE Grad 3 (schwer) traten im Vemurafenib-Arm bei 50 Prozent der Patienten auf, unter Dacarbazin bei 30 Prozent. Bei zirka 38 Prozent der Patienten unter Vemurafenib war eine Dosisanpassung notwendig, bei 16 Prozent unter Dacarbazin. Sehr häufig wurden kutane Plattenepithelkarzinome und Keratoakanthome unter Vemurafenib diagnostiziert (18 Prozent unter Vemurafenib, < 1 Prozent unter Dacarbazin). Die Autoren berichten, dass die- se gutartigen Hautläsionen meist durch lokale Exzision entfernt werden konnten und in keinem Fall die Dosis angepasst werden musste. Es wurden aber auch neue primäre maligne Melanome diagnostiziert. Weitere häufige Nebenwirkungen zeigten sich in Form von Arthralgie, Hautausschlag, Abgeschlagenheit und Alopezie. Unter dem Zytostatikum Dacarbazin traten signifikant mehr Zytopenien auf. Es gab keine therapiebedingten unter Vemurafenib. Als Ursache für das Wachstum der Plattenepithelkarzinome wird derzeit eine verstärkte Signaltransduktion über die alternative Proteinkinase MAPK angenommen. Selbst die Autoren betonen, dass aufgrund der kurzen Beobachtungszeit keine verlässlichen Aussagen zur Langzeittoxizität möglich sind. Insgesamt seien die Nebenwirkungen aber tolerierbar und gut behandelbar gewesen. 3.3 Bewertung und Diskussion zu Vemurafenib Die Publikation der BRIM3 Studie im NEJM bezieht sich lediglich auf die Zwischenanalyse zum 30. Dezember Obwohl sich die Ergebnisse durch Cross-over (CO) entsprechend der zwei weiteren Analysen mit längerer Nachbeobachtung (Datenauswertung 31. März und 3. Oktober 2011) erwartungsgemäß annähern, bleibt ein signifikanter Überlebensvorteil von Vemurafenib sichtbar. Die Verlängerung des Gesamtüberlebens betrug zuletzt 3,6 Monate (Stichtag 3. Oktober 2011: HR=0,62; 95 Prozent KI: 0,49-0,84). Durch das offene Studiendesign der BRIM 3 Studie ist das Verzerrungspotenzial des Endpunkts progressionsfreies Überleben als hoch einzuschätzen. Außerdem fehlen Daten zum Langzeitüberleben. Ein Progress unter Vemurafenib ist aufgrund von Resistenzmechanismen wahrscheinlich meist nur eine Frage der Zeit. Das zeigt die begrenzte Ansprechdauer in den klinischen Studien. Der molekulare Mechanismus der Resistenzentwicklung wird derzeit erforscht (zum Beispiel MAPK- Reaktivierung, N-RAS Upregulierung). Folglich bleibt auch die Therapie mit Vemurafenib in der Regel palliativ. Im Rahmen der frühen Nutzenbewertung nach Paragraf 35a SGB V für neue Wirkstoffe sieht der G-BA für Vemurafenib einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Dacarbazin. In England fällt das Urteil härter aus. Das National Institute of Clinical Excellence (NICE) lehnt eine Empfehlung von Vemurafenib aus Sicht des Kosten-Nutzen-Verhältnisses ab _Broschüre_Lehrtext_Malignes Melanom_FINAL_3.indd :38:56

6 Dem Beschluss des G-BA war eine Nutzenbewertung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) vorangegangen, in welche die BRIM3 Studie als einzige patientenrelevante Studie eingegangen ist. Für das Gesamtüberleben erteilte das IQWiG sogar das Ausmaß erheblich, aber ebenso für das Schadenspotenzial. Deshalb stufte das Institut den Zusatznutzen von erheblich auf beträchtlich herab. Diese Saldierung von Wirkung und Nebenwirkung wurde in der Fachwelt heftig diskutiert, es fehle dafür eine wissenschaftliche Methodik. Bei onkologischen Präparaten ist zum Zeitpunkt der Zulassung häufig unklar, ob sich im klinischen Alltag die Lebensqualität verbessert. Gründe für die lückenhafte Evidenz sind Mängel im Studiendesign (wie etwa hoch-selektierte Patientengruppen oder kurze Untersuchungszeiträume). Beispielsweise durften die Patienten der BRIM3 Studie nicht mit systemischen Krebsmedikamenten vorbehandelt sein und alle Patienten mussten einen guten Allgemeinzustand vorweisen (ECOG Performance Status 0 bis 1). Laut einer Metaanalyse ist gerade der Performance Status ein wichtiger prognostischer Faktor für das Überleben beim metastasierten malignen Melanom. Sicherheitsdaten zur Langzeitanwendung von Vemurafenib, zum Beispiel zum Risiko für maligne Nebenwirkungen. Das offene Studiendesign stört die Bewertung der Nebenwirkungen, aber auch der vorzeitige Studienabbruch. Gerade in der Onkologie werden immer häufiger Studien nach einer positiven Zwischenanalyse vorzeitig abgebrochen aufgrund der Effektivität. Eine Untersuchung kritisiert dieses Vorgehen scharf. Denn es besteht die Gefahr, dass die Wirkung systematisch überschätzt und Nebenwirkungen unterschätzt werden. Selbst die Autoren der BRIM3 Studie schließen aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit höhere Raten an Nebenwirkungen nicht aus. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die Food and Drug Administration der USA (FDA) sehen zum Zeitpunkt der Zulassung ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für Vemurafenib. Fragwürdig erscheint, dass sich die Zulassungen in den USA und der EU unterscheiden. Die FDA hat die Zulassung auf Patienten mit V600E Mutation begrenzt, da Vemurafenib bei Patienten mit anderen Mutationstypen als V600E in der BRIM3 Studie nicht ausreichend untersucht wurde. Dem ungeachtet schließt die EMA keine Mutationstypen aus und bezieht sich allgemein auf die V600 Mutation. Die Konsultationsfassung der deutschen S3-Leitlinie sieht für Vemurafenib im Stadium IIIC/IV einen Empfehlungsgrad A (starke Empfehlung) und ein Evidenzlevel 1b vor. Daneben fehlen Eine systematische Literaturrecherche in PubMed ergab, dass zur Wirksamkeit von Vemurafenib bis heute nur die eine publizierte Phase-III-Studie vorliegt (BRIM 3) _Broschüre_Lehrtext_Malignes Melanom_FINAL_3.indd :38:57

7 4. Ipilimumab Yervoy 4.1 MDX Studie Wirksamkeitsdaten zu Ipilimumab Der Zulassung von Ipilimumab wurde die Phase-III-Studie MDX zugrunde gelegt. In dieser doppelblinden, randomisierten und kontrollierten Studie wurden 676 Patienten mit einem unresezierbaren (Stadium III) oder metastasiertem (Stadium IV) Melanom eingeschlossen. Die Patienten waren bereits vortherapiert, das heißt, die Erkrankung war entweder progredient oder die Vortherapie wurde nicht vertragen (Dacarbazin, Temozolomid, Fotemustin, Carboplatin, Interleukin-2). In dieser Studie waren unter anderem Patienten mit nicht behandelten ZNS-Metastasen ausgeschlossen. Die Studie war dreiarmig konzipiert, die Patienten wurden im Verhältnis 3:1:1 randomisiert und entweder mit Ipilimumab in Kombination mit einem experimentellen Tumorvakzin (gp100; dieses beinhaltet ein tumor- assoziiertes Antigen und zielt auf eine verstärkte Immunantwort gegen das Melanom ab (HLA-A*0201 restringiert)) therapiert, mit Ipilimumab und Placebo, oder mit gp100 und Placebo als Monotherapie (Kontrollgruppe). Als Induktionstherapie erhielten die Patienten vier Dosen Ipilimumab (3 mg/kg KG) im Abstand von drei Wochen. Eine Reinduktionstherapie war möglich, wenn der Krankheitsverlauf nach der zwölften Woche für mindestens drei Monate stabil war. Als primärer Endpunkt wurde das Gesamtüberleben unter der Ip+gp100-Kombination erfasst, im Vergleich zur gp100-monotherapie. Sekundäre Endpunkte waren der Überlebensunterschied zwischen den anderen Therapie- armen, Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und progressionsfreies Überleben. Die Ergebnisse für den primären Endpunkt Gesamtüberleben sind in nachfolgender Tabelle dargestellt: Da jedoch Ipilimumab nicht gegen Placebo getestet wurde und es keine placebokontrollierte Studie mit gp100 bei fortgeschrittenem Melanom gibt, bleibt die Stärke des Behandlungseffektes von Ipilimumab gegen eine Scheinbehandlung unklar und es ist fraglich, ob beziehungsweise inwieweit die gp100-vakzinierung den Effekt von Ipilimumab beeinflusst hat. Zwischen den beiden Ipilimumab-Armen war bezogen auf das Gesamtüberleben kein signifikanter Unterschied feststellbar. Auch deshalb wird angenommen, dass gp100 nicht interagiert. Ergänzend hat der Hersteller zur Zulassung Ergebnisse einer weiteren Phase-III-Studie eingereicht (CA ). Die Studie verglich die Kombination von Ipilimumab und Dacarbazin mit einer Dacarbazin-Monotherapie in der Erstlinientherapie. Allerdings wurde hier Ipilimumab mit 10mg/kg KG dosiert. Diese Studie zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil von 2,1 Monaten für die Kombinationstherapie mit Ipilimumab (11,2 vs. 9,1 Monate). Die Zulassungserweiterung beschränkt sich dennoch auf die 3mg/kg Körpergewicht Dosierung. Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben/ITT-Analyse Ipilimumab + gp100 Ipilimumab + Placebo gp100 + Placebo Anzahl Patienten Anzahl Ereignisse Monate (Median) (95% Kl) 10,0 (8,5-11,5) 10,1 (8,0-13,8) 6,4 (5,5-8,7) HR geg. gp100 (95% Kl) 0,68 (0,55-0,85) 0,66 (0,51-0,87) P-Wert (statified logrank) geg. gp100 0,0004*) 0,0026*) *ITT: Intention to treat; Kl: Konfidenzintervall; HR: Hazard Ratio) statistisch signifikant Quelle: European Public Assessment Report, published 2011/07/ _Broschüre_Lehrtext_Malignes Melanom_FINAL_3.indd :38:57

8 4.2 Sicherheitsdaten zu Ipilimumab Die Behandlung mit Ipilimumab in der MDX Studie ging teilweise mit erheblichen unerwünschten Ereignissen einher. 10,2 Prozent der Patienten mussten Ipilimumab deshalb absetzen, überwiegend wegen sogenannter immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (iraes). Die iraes (zirka 60 Prozent unter Ipilimumab, 32 Prozent unter gp100; p< 0,001) lassen sich durch den postulierten Wirkmechanismus der T-Zell-Aktivierung erklären. Grad 3/4 iraes (CTC-AE v.3.0) traten bei zehn bis 15 Prozent der Ipilimumab-Patienten auf und bei drei Prozent der Kontrollgruppe. Die häufigsten iraes betrafen die Haut (Exantheme, Pruritus), den Gastrointestinaltrakt (Diarrhoe, Enterokolitis), die Leber (Hepatitis) und das endokrine System (Endokrinopathien). Die Autoren argumentieren, dass der Großteil der iraes mit Corticosteroiden und gegebenenfalls Immunsuppressiva gut kontrolliert werden konnte. Unter Ipilimumab traten aber zwölf therapiebedingte auf. Die EMA und FDA haben dem Hersteller im Rahmen des Risk Management Plans unter anderem eine spezielle Yervoy - Patientenkarte als Auflage gemacht. Dort ist aufgeführt, wann sich Patienten beim Arzt melden müssen, um gegebenenfalls eine Therapie der iraes rechtzeitig einzuleiten. Vor jeder Ipilimumab-Dosis müssen Patienten auf Symptome der iraes untersucht werden und es müssen Leber- und Schilddrüsenfunktion analysiert werden. 4.3 Bewertung und Diskussion zu Ipilimumab Für die Zweitlinientherapie des metastasierten Melanoms gibt es derzeit keinen Therapiestandard. Die Zulassungsbehörden FDA und EMA sehen zum Zeitpunkt der Zulassung eine positive Nutzen-Risiko-Bilanz. Aber selbst in einer solch desolaten Therapiesituation sollte eine Lebensverlängerung von 3,6 Monaten gegen mögliche Nebenwirkungen abgewogen werden. Kritikpunkte gibt es zum Studiendesign. Alle Patienten in der Studie hatten einen guten Allgemeinzustand, denn ein ECOG Performance Status >1 war ein Ausschlusskriterium. Inwieweit Patienten im Klinikalltag mit schlechterem Allgemeinzustand profitieren, bleibt unklar. Zusätzlich waren alle Patienten HLA-A 0201-positiv, da der Impfstoff auf diesen Marker restringierte Peptide enthält. Die Frage, ob der HLA-A 0201 Status einen prädiktiven Effekt für die Wirksamkeit von Ipilimumab hat, wurde in einer prospektiven Biomarker Studie untersucht, der Einfluss der BRAF Mutation retrospektiv analysiert. Für beide Zielstrukturen fand man keinen Hinweis, dass bei Nichtvorliegen die Substanz zu anderen Ergebnissen führt. Der G-BA ordnet die Aussagesicherheit, also die Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Ipilimumab in die Kategorie Hinweis ein. Da der Nutzenbewertung nur diese eine Studie zugrunde liegt, wird die Studiengröße (Anzahl der eingeschlossenen Patienten) vom G-BA in seinen tragenden Gründen zum Beschluss für einen Beleg als zu gering eingestuft. Das Ausmaß wird als beträchtlich quantifiziert, da es sich beim primären Endpunkt Gesamtüberleben gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care um eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer und somit einer bisher nicht erreichten deutlichen Verbesserung des therapierelevanten Nutzens handelt. Dem Beschluss war auch in diesem Fall eine Bewertung des IQWiG vorangegangen. Laut dem Institut wird für das Gesamtüberleben das Ausmaß erheblich erreicht, aber ebenso für das Schadenspotenzial. Deshalb stufte es den Zusatznutzen von erheblich auf beträchtlich herab. In punkto Lebensqualität zeigte sich laut IQWiG kein Vorteil für Ipilimumab. Dieser Saldierung von Wirkung und Nebenwirkung schloss sich der G-BA allerdings nicht an. Im Juni 2011 wurde die weitere Phase-III-Studie CA zu Ipilimumab und Dacarbazin publiziert. Die Studie zeigt eine ähnliche Verlängerung des Gesamtüberlebens, hatte aber eine völlig andere Studienpopulation (ohne Vorbehandlung/First-line), eine andere Dosierung (10mg/kg KG), ein anderes Dosisregime (Induktionstherapie mit Erhaltungstherapie) und eine andere Begleitmedikation (plus Dacarbazin). Den Zulassungsbehörden war diese zweite Studie zum Zeitpunkt der Zulassung bereits bekannt. Im FDA-Medical Report und im EPAR wird eine Postmarketing Studie gefordert, die 3mg/kg Ipilimumab direkt mit der 10mg/kg Dosierung vergleicht. Erste Daten werden für 2017 erwartet. Bis dahin bleibt das optimale Dosisregime unklar. Die Zulassungserweiterung vom November 2013 beschränkt sich nach wie vor auf die 3 mg Dosierung. Die Konsultationsfassung der deutschen S3-Leitlinie sieht für Ipilimumab im Stadium IIIC/IV einen Empfehlungsgrad A (starke Empfehlung) und einen Evidenzlevel 1b vor _Broschüre_Lehrtext_Malignes Melanom_FINAL_3.indd :38:57

9 5. Therapiekosten 6. Zusammenfassung und Ausblick Vemurafenib wird, soweit vertragen, bis zur Krankheitsprogression eingenommen. Die Brutto-Kosten liegen derzeit bei 412,67 Euro/DDD, die Therapie für ein Jahr kostet somit gut Euro (Lauer Taxe 15. November 2013). Die Kosten für den nach Fachinformation zwingend vorgegebenen Screening-Test müssen hinzugerechnet werden. Der Test (Cobas 4800 BRAF V 600 Mutation Test) wird ebenfalls von Roche angeboten. Theoretisch müsste jeder Patient mit nicht resezierbarem oder metastasiertem malignem Melanom auf eine BRAF-Mutation getestet werden, dadurch entstehen zusätzliche Kosten. Das IQWiG schätzt, dass sich im Jahr 2012 zirka GKV-Patienten in der Zielgruppe für Vemurafenib befinden, womit sich die Gesamtkosten für ein Jahr auf zirka 200 Millionen Euro belaufen dürften. Ipilimumab wird gewichtsadaptiert dosiert. Für einen 75 kg schweren Patienten kostet die Induktionstherapie mit vier Dosen gut Euro (Lauer Taxe 15. November 2013; Berechnung erfolgte nach der Hilfstaxe Milligramm genau). Die Kosten für Dacarbazin belaufen sich für einen Patienten mit 1,86 m2 KOF (75 kg, 1,70 m) auf zirka Euro für ein Jahr. Die Entwicklung von Vemurafenib und Ipilimumab ist als wichtiger Fortschritt in der Therapie des malignen Melanoms zu werten. Die beiden Substanzen stellen Patienten und Ärzteschaft aber auch vor neue Herausforderungen: Während unter Vemurafenib eine Resistenzentwicklung früher oder später zu erwarten ist, erfordern insbesondere die immunvermittelten Nebenwirkungen von Ipilimumab eine äußerst verantwortungsvolle Patientenführung und ein interdisziplinäres Nebenwirkungsmanagement. Zulassungsrechtlich ist es momentan möglich, bei BRAF-Mutation und Progress unter Vemurafenib auf Ipilimumab zu wechseln. Das wird von Ärzten bereits empfohlen, ohne dass es dafür verlässliche klinische Daten gibt. Eine entsprechende Phase-II-Sicherheitsstudie rekrutiert hierfür derzeit Patienten (Clinical Trial: NCT ). Umfangreiche Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit werden ebenfalls außerhalb von klinischen Studien unter Alltagsbedingungen gesammelt. Indessen versucht die pharmazeutische Industrie die Anwendungsgebiete der beiden Wirkstoffe rasch auszuweiten. Eine klinische Phase-I/II-Studie untersucht derzeit die Kombination von Vemurafenib und Ipilimumab (NCT ). Ob Nebenwirkungen vorhersagbar sind, wenn zielgerichtete Therapien im Alltag frei kombiniert werden, ist sicher diskussionswürdig. Für Dabrafenib, einem weiteren BRAF-Kinase-Inhibitor, und Trametinib (neue Wirkstoffgruppe MEK-Inhibitor) wurde die Zulassung durch die FDA Ende Mai 2013 erteilt, die EMA wird darüber ebenfalls entscheiden. Dabrafenib hat inzwischen ebenfalls die Zulassung durch die EMA erhalten. Für Trametinib ist sie beantragt. In der klinischen Erforschung zur Behandlung des malignen Melanoms befinden sich weitere neuartige Wirkprinzipien wie igg 4 Antikörper (Nivolumab), PD-1 Blocker (Lambrolizumab) oder auch ein oncolytischer Virus (Talimogen Laherparepvec) _Broschüre_Lehrtext_Malignes Melanom_FINAL_3.indd :38:57

10 Impressum Herausgeber: Kassenärztliche Vereinigung Bayerns Elsenheimerstraße München Autor: Dr. Kerstin Behnke (KVB) Grafik und Layout: Stabsstelle Kommunikation Bilder: istockphoto.com Stand: November _Broschüre_Lehrtext_Malignes Melanom_FINAL_3.indd :38:57