Bewertung von Vergiftungsfällen beim Menschen

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1 BUNDESINSTITUT FÜR RISIKOBEWERTUNG Bewertung von Vergiftungsfällen beim Menschen - Welchen wissenschaftlichen Stellenwert haben sie im Rahmen der Toxikologie? Axel Hahn Was uns erwartet Gefahrenerkennung Toxikologische Bewertungen von Stoffen Vergiftungen Toxikologie und Definitionen Erkenntnisse aus Vergiftungsfällen Stellenwert der Erkenntnisse Diskussion Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 2

2 Bundesinstitut für Risikobewertung Ca. 650 Mitarbeiter Ca. 150 Wissenschaftler Headquarter Berlin Arbeitsgebiete Nahrungsmittel und Zusatzstoffe Chemikalien Kosmetika Tierarzneimittel Zoonosen Pflanzen- und Holzschutzmittel Dokumentations- und Bewertungsstelle für Vergiftungen (DocCenter) Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 3 Risikobewertung im BfR Gefahrenerkennung DocCenter Expositionsbewertung Dosis-Wirkungs-Relation - Freisetzung von Stoffen - Eintritt in die Umwelt - Feststellung von betroffenen Personen - Aufnahmepfade - Dosis-Wirkungs-Beziehung - Endpunktspezifische Toxizität - Risiko-spezifische Dosis Risikocharakterisierung - Bereitstellung von Risiko Information - Unsicherheit der Daten Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 4

3 Gefahrenerkennung und Stoffentwicklung Gesamtstand in der technischen Welt (West/Ost) 1984: ca : - pro Jahr zusätzlich ca neue Chemikalien - Allgemeinbevölkerung kommt mit ca Chemikalien in Kontakt 1994: ca (Schätzung): ca Bisherige Bewertung von gefährlichen Stoffen: Toxikologisch nur wenige hundert Stoffe intensiv aufgearbeitet! Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 5 Gefahrenerkennung und Arzneistoffe (AMG) Systematische Forschung Physikalische -chemische Parameter Bei positiven Ergebnissen Tierversuche Eigenschaften in biologischen Systemen Toxizität (LD 50, chronisch) Tierversuche Spez. Wirkung Pharmakodynamik Pharmakokinetik Bei positiven Ergebnissen Erprobung am Menschen - Klinische Prüfung - Phase I (Freiwillige Probanden) Erkrankte Phase II (vs. Standardtherapie) Phase III (oft multizentrisch) Bei positiven Ergebnissen Arzneimittelzulassung (ca. 300 Produkte/Jahr EU Überwachung (Phase IV) Nebenwirkungen Interaktionen Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 6

4 Gefahrenerkennung und Chemikalien (ChemG) Systematische Forschung Physikalische -chemische Parameter Bei positiven Ergebnissen Hauptsächlich (!) tiertoxikologische Prüfungen nach dem Tonnage-Prinzip - Vorüberlegungen zu physikalisch-chemischen Parametern - SAR structure-activity-relationship usw. Grundstufe (1-t-Schwelle) -Haut-/Augenreizungen - Akute Toxizität (LD 50 oral, dermal, inhalativ) keine Einstufung >= mg/kg KG - Sensibilisierung (Haut) - Subakute Toxizität (28 Tage) - Geno-/Roproduktionstoxizität - Toxikokinetik Stufen 1 und 2 (ab 100-t-Schwelle) -Subchronische und chronische Toxizität (90 Tage) - Geno-/Reproduktionstoxizität - Kanzerogenität - Toxikokinetik Erfahrung beim Menschen Seit Ärztliche Mitteilungen bei Vergiftungen Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 7 Giftinformationszentren: 80 Zentren 33 Länder Gefahrenerkennung und Vergiftungen Netzwerke in Italien Frankreich England Skandinavien deutschsprachiger Raum EAPCCT Poisons Centres Directory Weltweit ca. 220 Zentren (Poison Control Centres) Erstes Zentrum 1953 in Chicago (USA) Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 8 8

5 Toxikologisches Monitoring in Deutschland nach 16e ChemG BfR Ärztliche Mitteilungen / 9 Giftinformationszentren (GIZ) / Industrie Industrie BfR Berlin Industrieverbände Frankfurt / Main GIZ Göttingen GIZ Berlin GIZ Bonn GIZ Erfurt GIZ Homburg GIZ Mainz GIZ Nürnberg GIZ München GIZ Freiburg Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 9 Anfragen in deutschen Giftinformationszentren in Deutschland GIZ West 1 GIZ Ost 10 / 9 GIZ Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 10

6 Risikofrüherkennung Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 11 Regelmäßige Jahresberichte CO-Intoxikationen 2008 Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 12

7 Humantoxikologische Einschätzungen der BfR Risikoreihe Neu! Risiko Tiere In Arbeit 2009 Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 13 Was sind Vergiftungen? Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 14

8 Gifte Noxen- Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 15 Häufigste Noxen ( Rezepturen im Verbraucherbereich) Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 16

9 Größtes Risiko im Kindesalter (ca. 2/3 der Vergiftungen ) Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 17 Zahlen zu Vergiftungen in Deutschland Datendefizit: Bisher keine bundesdeutsche Gesamtstatistik: Quellen in Deutschland: Statistisches Bundesamt, Jahresberichte BfR: Ärztliche Meldungen bei Vergiftungen BfR, Jahresberichte der 9 deutschen Giftinformationszentren (GIZ), Dunkelziffer??? Ca telefonische Beratungen in GIZ Ca Fälle bei Kindern (<= 14 j) Ca Ärztliche Meldungen bei Vergiftungen BfR Statistik für das Jahr 2007 (Kindersicherheitstag ): Grundlage 8 von 9 GIZ, Todesfälle Stat. Bundesamt Europa Ca Anrufe in GIZ (? 50% Kinder) Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 18

10 Der Begriff Vergiftungen Eine Vergiftung ist eine gesundheitsbeeinträchtigende Einwirkung von chemischen, tierischen, pflanzlichen, bakteriellen oder sonstigen Stoffen auf den Körper. Die Aufnahme kann über den Verdauungskanal, die Atmungsorgane, die unverletzte Haut, Augen, durch Wunden oder durch Injektion erfolgen. Der Schweregrad der Gesundheitsbeeinträchtigung wird von der aufgenommenen Menge (Dosis) bestimmt, der Einwirkungsart (akut/chronisch), der Art der Schädigung und von der Besonderheit der Einzel- oder Summenstoffwirkung Vergiftungen sind stoffbezogene, meist vorübergehende, Gesundheitsbeeinträchtigungen, in nur wenigen Fällen ernste stoffbezogene Erkrankungen! Vergiftungen sind in der Mehrzahl der Fälle unbeabsichtigte Ereignisse (ungewollte Überdosierungen, Verwechselungen, unerwünschte Produktwirkungen usw.) Speziell bei Kindern spricht man besser von Ingestionen : Darunter werden ungewollte orale Aufnahme (Verschlucken) von Verbraucherprodukten, Medikamenten, Pflanzen, Fremdkörper usw. verstanden, ohne das ernste Gesundheitsbeeinträchtigungen auftreten. Fachlexikon Toxikologie, 4. Auflage, Springer Verlag 2009, Berlin - Heidelberg Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 19 Definition Vergiftungen Vergiftung = stoffbezogene Beeinträchtigung (durch Toxizität) der Gesundheit bzw. Erkrankung? Paracelsus? Hahnemann Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 20

11 Toxische Wirkung und Habersche Regel C x t = constant Giftkonzentration ( c ) Für die meisten toxischen Stoffe gilt, dass ihre toxische Wirkung von der Wirkung (Dosis) und der Einwirkzeit abhängt. In einfacher Näherung kann deshalb damit das Produkt aus Konzentration ( c) und Einwirkzeit ( t) als konstant angesehen werden. Einwirkungszeit ( t ) Die Welt der realen Vergiftungen: Einwirkungen von Produkten (Summe von Einzelstoffen) Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 21 Dosis Wirkung Modell 1: Schwellenwert 15 Zahl der Krebsfälle 10 5 Normalwert Schaden 2,5 Schwellenwert Dosis des Giftstoffes Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 22

12 Dosis Wirkung Modell 2: Ohne Schwellenwert 15 Zahl der Krebsfälle ,5 Schaden Dosis des Giftstoffes Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 23 Reale Dosis-Wirkungen? (Homesis) Theoretischer Schaden Beobachtete Wirkung Es gibt natürliche Schwellenwerte! Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 24

13 Toxizität und Zeitbezug (Pragmatischer Ansatz) Akute Toxizität Alle spezifischen Symtome (Phänomene), die im unmittelbaren Zusammenhang mit der Einnahme bzw. Verabreichung des Stoffes auftreten. Zeitraum nicht genau definiert. (BfR z.b. innerhalb 24 Stunden). Chronische Toxizität Auftreten von Symptomen (Phänomene, Erkrankungen) nach chronischer (längerer) Einwirkung von meist niedrigen, wiederholten, alternierenden (stochastischen) Dosen in unterschiedlicher Höhe. Ein gewisser Zusammenhang kann z.b. mit der Haberschen Regel erklärt werden. Die chr. Toxizität ist nicht genau definiert (BfR z.b. nach 30 Tagen). Oft treten Symptomen mit einer Latenzzeit durchaus Monaten bzw.jahren auf. Z.B. bei der Krebsentstehung kann eine Latenzzeit von mehren Jahrzehnten auftreten (z.b. Asbest, Arsen Jahre). Die Lebenserwartung kann dabei die Beobachtungszeit limitieren. Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 25 Erkenntnisse aus Vergiftungsfällen im BfR? Noxe Wege: - Magen / Darm - Lunge - Haut - kombiniert? Exposition Modus: - Akut - Chronisch Symptome: - Organsystem - Reihenfolge d. Auftretens - therapeutische Möglichkeiten - Konzentrationen in Körperflüssigkeiten Symptome??? Symptome Krankheitswert DD.: Befindlichkeits- Störungen Erkrankung (stoffverursacht) Heilung (meist) Spätschäden Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 26

14 Vorsicht: Falsche Evidenz-basierte Erkenntnisse Tierversuch Tierversuch Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 27 DD: Psychosomatische Beschwerden (Selbsteinschätzung)! Anzahl der befragten Personen Durchschnittsalter 7. Jahrgangsstufe n=793 12,8 Jahre 8. u. 9. Jahrgangsstufe n= ,4 Jahre Erwachsene n= ,3 Jahre Händezittern 12,5 % 15,0 % 7,8 % starkes Herzklopfen 17,1 % 18,8 % 14,9 % Schweißausbrüche 8,8 % 8,1 % 11,1 % Nervosität 26,8 % 32,0 % 37,4 % Konzentrationsschwierigkeiten 27,2 % 31,6 % 26,5 % Schlaflosigkeit/Schlafstörungen 19,0 % 19,3 % 28,9 % Alpträume 10,3 % 8,1 % 9,8 % Mind. eine vegetative Beschwerde 52,0 % 56,1 % 55,9 % Magenschmerzen 19,8 % 19,8 % 20,2 % Übelkeit 18,5 % 17,1 % 9,5 % Kopfschmerzen 37,1 % 40,6 % 43,6 % Schwindelgefühle 19,1 % 23,5 % 17,8 % Durchfall/Verstopfung 9,5 % 6,9 % 12,4 % Appetitlosigkeit 17,6 % 20,2 % 8,7 % Mind. eine somatische Beschwerde 55,6 % 58,7 % 58,2 % Mind. eine veg./somatische Beschwerde 68,3 % 70,4 % 72,6 % Nach J. Mansel, P.Kolip SFB-Projekt Prävention und Intervention im Kindes- und Jugendalter Uni Bielefeld 1994 Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 28

15 Toxische Symptome sind mengenabhängig! aufgenommene Menge Gering Unspezifische Phase Oral: Übelkeit Erbrechen Durchfall Inhalativ: Husten Reizungen Dermal: Reizungen Groß Evtl. spezifische Phase Oral: Nur bei sehr wenigen Stoffen bekannt! E 605 Atropin zeitliche Reihenfolge oft zweizeitig Inhalativ: evtl. Lungenödem Dermal: Verätzungen Oral: Präfinal: Letal Unspezifische finale Phase Symptome evtl. organbezogen z.b. Leber- und/oder Nierenstörung, Herzrhythmusstörungen, usw. Final: Meist sukzessives Multiorganversagen! Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 29 Symptommuster Acetylsalicylsäure (akut) Subtherapeutische Dosen Therapie Leichte Vergiftungen und Überdosierungen Mittelschwere und schwere Intoxikationen Orale Dosen: < 10 mg/kg KG mg/kg KG > 75 mg/kg KG Letaldosen: Kinder/Erwachsene ab mg/kg KG Serumkonzentrationen: < 100 µg/ml µg/ml µg/ml < 400 µg/ml Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 30

16 Symptommuster Acetylsalicylsäure (akut) Serumkonzentrationen: < 100 µg/ml µg/ml µg/ml < 400 µg/ml Unerwünschte Nebenwirkungen Enzympolymorphismen? Durchgängige toxische Symptomatik wenige alle Patienten G-I-Syndrom Übelkeit, Erbrechen Selten (!) -anaphylatide Reaktionen -Exantheme -Fieber -Kopfschmerzen -Konjunktivitis -Tinnitus -Thrombozyten Funktionsstörungen -Leukozyten Funktionsstörungen - Schwitzen usw Übelkeit, Erbrechen, selten Durchfälle Magen-Darm- Blutverlust Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle Magen-Darm- Blutverlust ZNS-Symptome: Unruhe, Erregung, Schwindel, Tinnitus Zeit (!) Niedrigdosierbereich? Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle Magen-Darm- Blutverlust Verstärkte ZNS-Symptome: Hyperventilation Starke Störung des Säure-Basen- Haushaltes Akolose Azidose, Keto-se Finale Symptomatik: Kreislauf-/Nierenver sagen Hirnödem, Lungenödem - Tod Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 31 Humantoxikologische BfR-Einzelfallbewertung 3 Ebenen-Modell: Zusammenhang Exposition vs. Symptomatik 1.Ebene Zusammenhang Räumlich u. zeitlich? Kein Zusammenhang Produkt /Stoffidentifikation! 2. Ebene Symptome Stoff/Produktspezifisch? 3. Ebene Symptome Expositionsabhängig? Dechallenge/Rechallenge Zusammenhang zwischen Symptomen und Exposition Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 32

17 BfR- Fall Bewertung: Dosis-Wirkung Beziehung Schweregrad der Gesundheitsstörung (Tox. Score) Fatal Schwer Toxizität Hoch Todesfälle Symptome Mittel Fälle Gering Keine? Paracelsus ( ) Toxizität Gering NOAEL Keine Gering Mittel Hoch Grad: Exposition Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 33 Vorsicht bei Verbraucherprodukten: Extremfälle sind möglich Letaldosen (meist Kinder) nach Kasuistiken ( akut, orale Aufnahme) Ethanol (alk. Getränke) Ethylenglykol (Frostschutzmittel) Methanol (ex. Verdünner) Kochsalz (Kleinkinder) Benzin (KfZ, Verdünner) Lampenöl (Deko-Lampen) ab ca mg/kg KG ab ca mg/kg KG ab ca mg/kg KG ab ca. 800 mg/kg KG ab ca. 800 mg/kg KG ab ca. 200 mg/kg KG Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 34

18 Lerneffekt: Lampenöle und Grillanzünder Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 35 Lampenöle: Gefährliche Zubereitungen! Chemisch: Paraffine / Petroleumdestillate! 5 Todesfälle bei Kindern ! z.t. schwere Pneumonien jährlich wurden über 120 Kinder in Kliniken aufgenommen Lampenöle: Gefährlichste Haushaltschemikalie für Kinder! Fakten aus Deutschland! Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 36

19 Physiko-chemische Eigenschaften von Paraffinen / Petroleumdestillaten Sehr niedrige Viskosität (<= 2 mpa x s) Sehr geringe Oberflächenspannung (<= 25 mn/m) Niedriger Dampfdruck (<= 5kPa) Geringe Wasserlöslichkeit Kurzkettigkeit (<= C16) O 2 Lampenöl Layer CO 2 Gefährdungsprinzip: Störungen des alveolären Gasaustausches! Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 37 Einstufung / Kennzeichnung Paraffine / Petroleumdestillate (1980) Spektogramm: C 8 C 16 Bewertung: Harmless / Nicht giftig! LD50 Maus oral: 22 g / Kg KW. Einstufung: keine R u. S Sätze: Keine Regulierung: keine Nach Tierdaten! Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 38

20 Produktanalyse: Paraffine / Petroleumdestillate Analyse aus ca Ärztliche Meldungen 16e ( ) ChemG : 670 Fälle mit Schweren Gesundheitsstörungen / Aspiration In der Kategorie Brennstoffe Lampenöl farbig / klar Grillanzünder klar Petroleum n.n.b Andere % 7% 6% Feuerschlucker! Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 39 Einstufung / Kennzeichnung Paraffine / Petroleumdestillate (2000) Spektogramm C 8 C 16 Bewertung: Aspirationsgefährlich! LD oral Kind: 0.8 g (1 Fall)! Klassifizierung: Gesundheitsschädlich R u. S - Sätze: R 65 Regulierung: 2000: EU Verbot für gefärbte parfümierte Lampenöle Nach Humandaten! Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 40

21 Beispiel Verätzungen Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 41 Verätzungen durch Maschinen-Geschirr-Spül-Mittel Auswertungen von ca Vergiftungsfällen aus 11 GIZ auf der Basis von ca gut dokumentierten Einzelfällen (MAGAM-Studie) Aus der Sicht der GIZ in D, A und CH ist bei Augenexpositionen mit Maschinen-Geschirr-Spül-Mittel nicht mit ernsthaften Augenschäden zu rechnen Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 42

22 Stellenwert von Vergiftungsfällen? Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 43 BfR Monitoring Vergiftungen Input Meldungen 16e Abs. 2 Ärzte Hinweise 16e Abs. 3 Giftinformationszentren BfR Kommission (GiKo) ca /a Fall Datenbank ca ! Produkt Datenbank ca ca /a Meldungen INDUSTRIE Gesetzliche Meldungen Gefährliche Produkte Biozide Wasch -u. Reinigungsmittel (Kosmetika BVL) Output Human Daten Sammlung Bewertung Analysen Publikationen ca /a 9 GIZ Risiko Identifizierung Freiwillige Meldungen Sofortmitteilung innerhalb 14 Tagen an Ministerien, Hersteller/Vertreiber, Industrieverbände Kasuistik DB Produktinformation Sofort-Meldungen Summarische Meldungen Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 44

23 Vergiftungsfälle mit schwerwiegenden Folgen (BfR) Jahr Produkt Toxikologisch relevante Substanz Betroffene(r) Folgen Vorschlag BfR (V) und Ergebnisse (E) 2004 Gartenfackel Paraffine, farblos Kleinkind Ateminsuffizienz, Tod V: Aufklärung E: aufgenommen 2004 Lampenölleuchte Paraffine, farblos Kleinkind Ateminsuffizienz, Tod V: Aufklärung E: aufgenommen 2005 Waschmittel Tensid Älterer Tod Keine 2005 gewerblicher Geschirrspülmaschinen- Reiniger Kaliumhydroxid Ältere Verätzung, schwer Keine 2005 Backmohn Morphin Säugling Ateminsuffizienz V: Richtwerte/Höchstmenge, Kontrolle, Maßnahmen zur Senkung des Opiatgehalts E: erfolgt 2006 Waschmittel Tensid Ältere Tod Keine 2007 Zelt-Imprägnierspray nicht zu entscheiden Erwachsene Lungenödem V: Untersuchung 2008 Manuelles Geschirrspülmittel Tenside Ältere Schaumaspiration, Tod V: Aufklärung 2008 Schuhimprägnierspray nicht zu entscheiden Erwachsener Lungenödem V: Untersuchung Zusätzlich jährlich summarische Mitteilungen Blaue Briefe Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 45 Erkenntnisse aus Vergiftungsfällen? Noxe Wege: - Magen / Darm - Lunge - Haut - kombiniert? Exposition Modus: - Akut - Chronisch Symptome: - Organsystem - Reihenfolge d. Auftretens - therapeutische Möglichkeiten - Konzentrationen in Körperflüssigkeiten Symptome??? Symptome Krankheitswert DD.: Befindlichkeits- Störungen Erkrankung Haben einen wesentlichen (stoffverursacht) Stellenwert! Heilung (meist) Spätschäden Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 46

24 Zusammenfassung Gefahrenerkennung Toxikologische Bewertungen von Stoffen Vergiftungen Toxikologie und Definitionen Erkenntnisse aus Vergiftungsfällen Stellenwert der Erkenntnisse Diskussion Kolloquium Toxikologie - Wintersemester 2009/2010, Axel Hahn Seite 47 Fragen? BUNDESINSTITUT FÜR RISIKOBEWERTUNG