Depression * Praxis- und leitlinienorientierte Diagnostik und Therapie

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1 Depression * Praxis- und leitlinienorientierte Diagnostik und Therapie Tom Bschor bschor@schlosspark-klinik.de Schlosspark-Klinik Berlin Abteilung für Psychiatrie

2 Häufigkeit?

3 communication/reports/ecnp%20ebc%20report.ashx

4 Bipolar disorder 0,9

5 ECNP/EBC Report 2011 Wittchen et al., Eur Neuropsychopharmacol (2011) 21:

6 Psychiatrische Therapie Drei Säulen Somatotherapie Psychotherapie Soziotherapie

7 Antidepressiva-Verordnungen in Dtlnd. in Mio DDD Schwabe und Paffrath (Hg.), Arzneiverordnungs-Report 2014

8 Schwabe und Paffrath (Hg.), Arzneiverordnungs-Report 2014

9 Antidepressiva: Indikation?

10 Depression wann behandeln?

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12 February 2008 Volume 5 Issue 2 e45

13 Kirsch et al. (2008) Initial severity and antidepres sant benefits: a metaanalysis of data submitted to the Food and Drug Administrat ion. PLoS Med 5:e45

14 Fournier et al. Antidepressant Drug Effects and Depression Severity: A Patient-Level Meta-analysis. JAMA. 2010;303:47-53

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16 Leitlinienentwicklung 3-Stufen-Prozess S3: Leitlinie mit allen Elementen systematischer Entwicklung S2: Formale Evidence-Recherche oder formale Konsensfindung S1: Expertengruppe

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18 NICE, UK

19 NICE, UK

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21 Klassifikation nach ICD-10 F 32 bzw. F 33 Depressive Episode bzw. rezidiv. depressive Störung leicht 2 Hauptsymptome + 2 Zusatzssymptome 2 Wo mittelgradig 2 Hauptsymptome Zusatzssymptome 2 Wo schwer 3 Hauptsymptome + 4 Zusatzssymptome 2 Wo

22 Symptomatik 2 plus 2 über 2 Hauptsymptome ja nein Depressive Stimmung Interesse- / Freudlosigkeit Antriebsstörung / Energieverlust / Müdigkeit Zusatzsymptome ja nein Verlust von Selbstwertgefühl / Selbstvertrauen / übertriebene Schuldgefühle Todes- / Suizidgedanken Denk- / Konzentrationsstörungen Entscheidungsunfähigkeit Psychomotorische Unruhe oder Gehemmtsein Schlafstörungen Appetit- / Gewichtsverlust Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ):

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24 Welches?

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26 Antidepressiva: Wirkmechanismen Serotonerge Synapse Noradrenerge Synapse Serotonin somatodendritischer α 2 -Autorezeptor Noradrenalin MAO Präsynaptisches Neuron Serotonin- Rezeptoren Postsynaptisches Neuron Wiederaufnahmepumpe MAO Noradrenalin- Rezeptoren Angriffsorte von Antidepressiva tri- und tetrazyklische Antidepressiva, SNRI:, SSRI: Autorezeptor-Blocker (Mirtazapin, Mianserin, Trazodon): MAO-Hemmer:

27 Antidepressiva typische Eigenschaften verstärken Serotonin- u./o. Noradrenalin-Wirkung im Gehirn verzögerter Wirkungseintritt (> 14 Tage) Ansprechrate ca. 2/3 unterschiedliche Nebenwirkungen, bei modernen Medikamenten zumeist wenige keine Abhängigkeit nach erfolgreicher Behandlung mindestens sechs Monate weiter nehmen

28 Cipriani et al., Lancet 2009

29 Cipriani et al., Lancet 2009

30 Bundesliga 2013/2014: 16. Spieltag 17. Spieltag 1:4

31 Wirksamkeit und Akzeptanz in Relation zu Fluoxetin als Referenzpräparat; OR = Odds Ratio Cipriani et al., Lancet, 2009

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33 Wie?

34 Antidepressivum adäquate Dauer, adäquate Dosis

35 Taylor et al. Early Onset of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressant Action. Systematic Review and Meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 2006 best-fit model HAM-D Plazebo (N=2254) versus SSRI (N=3618)

36 Antidepressivum adäquate Dauer, adäquate Dosis

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38 Zeitlicher Ablauf einer antidepressiven Pharmakotherapie (1. Behandlungsstufe) Start Medikation Erreichen der Standard -dosis Entscheidungstag Response? Ja: Übergang in Erhaltungstherapie Nein: Änderung der Behandlungsstrategie Zeit ggfls. Aufdosierungsphase (so kurz wie möglich) Wirklatenz: 3-4 Wochen, bei älteren Patienten bis 6 Wochen

39 Schweregrad Die drei Phasen der Depressionsbehandlung Wirkung Remission Genesung Rezidiv Rückfall o o o Wirkung Behandlungsphasen Akuttherapie Erhaltungstherapie (6-9 Monate) Rezidivprophylaxe (1 oder mehrere Jahre) Zeit

40 Antidepressivum adäquate Dauer, adäquate Dosis Non-Response?

41 Antidepressiva bei therapieresistenter Depression spezifische Vorerfahrungen beachten häufigste Fehler: zu kurz, zu wenig - ausreichende Dosierung - mindestens 4 Wochen Serumspiegelkontrollen bei Non-Response: 4 Wo. Hochdosistherapie 1 X ausgereiztes TZA bei Non-Response: Tranylcypromin-Versuch bei Non-Response: Umstellen auf AD mit anderem Wirkprofil Kombination: 2 AD verschiedener Wirkprofile bei wahnhafter Depression: + Neuroleptikum

43 TDM-Gruppe der Hiemke et al.: Pharmacopsychiatry 2011; 44: Serumspiegelempfehlungen für Antidepressiva Levels of recommendation 1 = Strongly recommended 2 = Recommended 3 = Useful 4 = Potentially useful

45 Besserung (Abnahme ab Baseline) 99 depressive Patienten (HAMD 17 18) wurden über 3 Wochen ambulant mit 50 mg/tag Sertralin behandelt. 11 Patienten remittierten (HAMD 17 8). Die übrigen (N=75) wurden blind randomisiert und erhielten 50 oder 150 mg/tag über 8 Wochen. Am Ende dieser Zeitspanne waren 40% dieser Patienten in Remission. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen Antidepressive Wirkung von Sertralin Woche 1 Woche 3 Woche 4 Woche 6 Woche 8 HAM-D 17 -item change score (LOCF). Group x time: F=0.83; d.f.=5,73; NS. 50 mg (N=37) 150 mg (N=38) 1. Schweizer E et al. Int Clin Psychopharm 2001;16:

46 Therapieresistente Depression: Hochdosisbehandlung Licht und Qvitzau: Psychopharmacology (2002) 161:

47 Therapieresistente Depression: Hochdosisbehandlung nach 3 Wo 20mg/d Fluoxetin Fluoxetin 60 mg/d Fluoxetin 20 mg/d Schweizer et al. J Clin Psychiatry (1990) 51:8-11

48 Therapieresistente Depression: Hochdosisbehandlung Paroxetin 40 mg/d (N=50) Paroxetin 20 mg/d (N=36) Benkert et al. Acta Psychiatr Scand (1997) 95:

49 Therapieresistente Depression: Hochdosisbehandlung Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci ;255:

50 Paroxetin- Hochdosisbehandlung und Serotonin-Transporter- Blockade Ruhé HG et al.: Evidence Why Paroxetine Dose Escalation is Not Effective in Major Depressive Disorder: A Randomized Controlled Trial With Assessment of Serotonin Transporter Occupancy. Neuropsychopharmacology (2009) 34,

51 Paroxetin-Hochdosisbehandlung und Serotonin-Transporter-Blockade Ruhé HG et al.: Evidence Why Paroxetine Dose Escalation is Not Effective in Major Depressive Disorder: A Randomized Controlled Trial With Assessment of Serotonin Transporter Occupancy. Neuropsychopharmacology (2009) 34,

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56 Non- Response Non- Response Non- Response

57 MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL): 6286 Treffer 3 Studien Non- Response Bschor und Baethge, Acta Psychiatr Scand 2010

58 Fluoxetin vs. Mianserin bei Fluoxetin-Non-Respondern Ferreri et al., Acta Psychiatr Scand Wochen 6 Wo. Fluoxetin (20 mg/d) Non- Respons e Fluoxetin (20 mg/d) Mianserin (60 mg/d) Randomisierung Fluoxetin-Mianserin- Kombination

59 Nortriptylin vs. Fluoxetin bei Nortriptylin-Non-Respondern Shelton et al. J Clin Psychiatry 2005; 66: Responseraten nach 8 Wochen (%) n. s. Non- Respons e Wo. Nortriptylin (75 bis 175mg/d) Randomisierung Olanzapin- Fluoxetin Fluoxetin Olanzapin Nortriptylin

60 Fluoxetin vs. Venlafaxin bei Venlafaxin-Non-Respondern Corya et al. Depres & Anxiety 2006;23: Randomisierung Non- Respons e 7 Wo. Venlafaxin (75 bis 375mg/d) Randomisierung 7 Wo. Nortriptylin (75 bis 175mg/d) Non- Respon se

61 Wechsel des Antidepressivums eine sinnvolle Strategie? Systematische Literatursuche und Metaanalyse Bschor und Baethge, Acta Psychiatr Scand 2010 S3 Leitlinie Unipolar Depression:

62 Anteil Non-Remission Romera I et al. Early switch strategy in patients with major depressive disorder. A double-blind, randomized study. J Clin Psychopharmacol 2012;32: Non- Response Duloxetin Duloxetin mg/d Escitalopram Escitalopram 10 mg/d 4 Wo. Escitalopram mg/d 4 Wo.

63 Souery et al. Citalopram versus desipramine in treatment resistant depression: Effect of continuation or switching strategies. A randomized open study The World Journal of Biological Psychiatry, 2011; Early Online, 1 12 Methods. One hundred eighty-nine patients who failed to respond to a previous antidepressant were randomised to four arms: fi rstly they received citalopram or desipramine for a 4-week period; secondly, those who failed to respond were treated for a further 4-week period with the same antidepressant (citalopram-citalopram and desipramine-desipramine arms) or switched to the alternate one (citalopram-desipramine and desipramine-citalopram arms).

64 Souery et al. Citalopram versus desipramine in treatment resistant depression: Effect of continuation or switching strategies. A randomized open study The World Journal of Biological Psychiatry, 2011; Early Online, 1 12

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67 Non- Response Non- Response

68 Antidepressi va- Kombinationen * randomisierte, doppelblinde Studien (1) 1) Signifikante Unterschiede. Bezogen auf Response-Raten, sofern nicht anders angegeben. Response- und Signifikanzkriterien wie in der jeweiligen Studie verwendet. Abkürzungen: AD: Antidepressivum; AMI: Amitriptylin; DESI: Desipramin; EKT: Elektrokrampftherapie; FLUOX: Fluoxetin; KOMB: Kombinationsbehandlung; MADRS: Montgomery-Åsberg-Depressions-Rating-Skala; mono: Monotherapie; N: Anzahl der untersuchten Patienten;Li: Lithium; PAROX: Paroxetin; SSRI: selektive Serotonin-Wiederaufnahme- Hemmer; TZA: trizyklisches Antidepressivum; Wo.: Wochen Bschor 2007/2010

69 Antidepressi va- Kombinationen * randomisierte, doppelblinde Studien (2) Bschor 2007/2010

70 Antidepressiva-Kombinationen: randomisierte, doppelblinde Studien Bschor 2007/2010

71 Antidepressiva-Kombination: Vermutetes Wirkprinzip Ohne Pharmakon Wiederaufnahme-Hemmer + Autorezeptor-Blocker somatodendritischer 5-HT 1A - Autorezeptor Serotonin Autorezeptor-Blocker Serotonin- Rezeptoren Präsynaptisches Neuron Postsynaptisches Neuron Wiederaufnahmepumpe Wiederaufnahme- Hemmer

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73 Therapieresistente Depression pharmakologische Behandlungsstrategien: Antidepressiva / Therapieoptimierung Augmentation Therapiealgorithmen

74 Substanz 1 Substanz 2 Kombination Non- Response Substanz 1 Substanz 2 Augmentation

75 Augmentationsstrategien bei therapieresistenter Depression Lithium Triiodthyronin (T3) Thyroxin Buspiron Pindolol Antikonvulsiva Östrogen Dopaminagonisten/ Psychostimulanzien atypische Neuroleptika Evidenz-Level A B C C C C C C World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, Part 1: Acute and continuation treatment of major depressive disorder (2002). World J Biol Psychiatr 2:59-69 C

76 Metaanalyse doppelblinder, plazebokontrolierter Studien zur Wirksamkeit einer Lithiumaugmentation (N = 10 Studien) (Bauer M, Crossley NA, Gerber S, Bschor T 2006)

77 Metaanalyse doppelblinder, plazebokontrolierter Studien zur Wirksamkeit einer Lithiumaugmentation (N = 10 Studien) (Bauer M, Crossley NA, Gerber S, Bschor T 2006) response rates 53/ 24/ NNT = 5

78 Lithiumaugmentation: Durchführung additiv in der Akutbehandlung depressiver Syndrome, wenn mit Antidepressiva-Monotherapie keine Response erzielt werden konnte eher rasche Aufdosierung anzustrebende Serumspiegel: wie bei prophylaktischer Behandlung: 0,6-0,9mmol/l Mindestdauer: 2 Wochen bei Response: Lithium und Antidepressivum für mindestens 6 Monate fortführen

79 Placebo = Augmentation mit atypischen Neuroleptika J. Craig Nelson CJ, Papakostas GI: Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: A meta-analysis of placebocontrolled randomized trials. Am J Psychiatr 2009 Vgl. auch: Komossa K, Depping AM, Gaudchau A, Kissling W, Leucht S. Second-generation antipsychotics for major depressive disorder and dysthymia. Cochrane Database Syst Rev ;:CD doi: / CD pub2 NNT = 9

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81 Schlafphasenvorverlagerung Schlafentzug Tag Ausschluss NON-RESPONDER Schlaf Tag Schlaf Schlaf Tag 53 Tag 64 Schlaf Tag 75 Schlaf Tag Schlaf Tag Schlaf Tag 10 8

82 EKT wirksamste antidepr. Behandlungsmethode Hauptindikation: therapieresistente Depression sicher und verträglich Haupt-NW: mnestische Störungen

83 Therapieresistente Depression pharmakologische Behandlungsstrategien: Antidepressiva / Therapieoptimierung Augmentation Therapiealgorithmen

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85 Therapiealgorithmen zur Depressionsbehandlung Der Berliner Stufenplan ein Beispiel Therapie- Behandlung Dauer stufe Stufe Absetzstufe / Schlafentzugsbehandlung 3 10 T. Stufe 3 Antidepressiva-Monotherapie (Standarddosis) 2 Wo. Stufe 4 Antidepressiva-Monotherapie (Hochdosis) 2 Wo. Stufe 5 Lithiumaugmentation 4 Wo. Stufe 6 AD-Auswaschphase (Lithium-Monotherapie) 2 Wo. Stufe 7 MAO-Hemmer (+ Lithium) 2 Wo. Stufe 8 MAO-Hemmer-Hochdosis (+ Lithium) 2 Wo. Stufe 9 Absetzstufe 5 T. Stufe 10 Elektrokrampftherapie (3 Anw./Woche) 4 Wo. Remission BRMS < 7 2-wöchige Stufenverlängerung Partial- Response Δ BRMS > 6 Re-Test nach 1 Woche Remission bestätigt Rückfall BRMS > 7 2-wöchige Stufenverlängerung Übergang in Erhaltungstherapie Non-Response Δ BRMS < 6 Nächste Stufe BRMS = Bech-Rafaelsen Melancholie-Skala

86 Stufenplan zur stationären Somatotherapie depressiver Erkrankungen ICD-10: depressive Episode F 31-34, F43.21 N = 148 Berliner Stufenplan n = 74 (100%) Kontrollgruppe n = 74 (100%) Dropouts n = 33 (44,6%) Completer n = 41 (55,4%) Completer n = 62 (83,8%) Dropouts n = 12 (16,2%) keine Remission n = 1 (1,4%) Vollremission n = 40 (54,1%) Vollremission n = 29 (39,2%) keine Remission n = 33 (44,6%) Bauer, Adli et al. Survival Analyse: log rank = 13,87; p < 0,001

87 Nicht remittiert Kontrollierte und randomisierte Studie zur Wirksamkeit eines antidepressiven Therapiealgorithmus Survival Analyse (ITT) Stufenplan, N = 74; Freie Behandlung, N = % 90% Strategiewechsel 2,9 Anzahl Psychopharmaka 1,8 3 80% 1 70% p < 0,01 p < 0,01 60% Stufenplan Freie Behandlung 50% 40% Stufenplan Freie Behandlung 30% 20% 10% HR = 2,0 (p = 0,004) 0% Studiendauer (Wochen) Bauer, Adli et al.

88 Berliner Stufenplanstudie Stufenplangruppe - prozentuale Verteilung der vollremittierten Patienten pro Stufe - Lithiumaug mentation 41% MAO-I+Li 7% AD- Hochdosis 20% SE 5% AD-Monoth. 27% Anzahl Kumul. Häufigkeit Patienten (%) Schlafentzug 2 4,9 AD-Monotherapie 11 31,7 AD-Hochdosis 8 51,2 Lithiumaugmentation 16 90,2 MAO-Hemmer+Lithium 3 97,6 Nicht-remittiert Bauer, Adli et al.

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90 The German Algorithm Project - GAP 3 SSTR 1 (Lithiumaug.) SSTR 2 (Hochdosis) SSTR 3 (AD-Wechsel) CDES TAU Hazard- Ratio SSTR 1 vs. TAU p SSTR 2 vs. TAU SSTR 3 vs. TAU CDES vs. TAU Adli et al., submitted

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