Augmentationstherapie mit Antipsychotika bei therapieresistenter Zwangsstörung

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1 Zwangsstörungen Fortschritte in der Therapie, Priem am Chiemsee, 25. September 2015 Augmentationstherapie mit Antipsychotika bei therapieresistenter Zwangsstörung Dr. Markus Dold Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinische Abteilung für Biologische Psychiatrie Medizinische Universität Wien

2 Einleitung: Therapie der Zwangsstörung - Für die Behandlung von Zwangsstörungen wird die Kognitive Verhaltenstherapie mit der Durchführung von Expositionsübungen und anschließendem Reaktionsmanagement als Goldstandard angesehen. - Bei keinem oder nur geringem Ansprechen auf die psychotherapeutische Intervention und bei starker Ausprägung der Zwangssymptomatik kann eine zusätzliche medikamentöse Therapie empfohlen werden. - etwa 40-60% der Zwangspatienten sprechen auf eine SRI- Monotherapie nicht an, wobei ein Ansprechen im Regelfall durch eine 25-35%ige Reduktion im Y-BOCS-Score definiert wird (Pallanti und Quercioli, 2006). Pallanti S, Quercioli L (2006) Treatment-refractory obsessive-compulsive disorder: methodological issues, operational definitions and therapeutic lines. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 30:

3 Dold et al., in preparation Leitlinien zur Pharmakotherapie der Zwangsstörung 2006 National Institute for Clinical Excellence (NICE) 2007 American Psychiatric Association (APA), Guideline Watch March / 2012 World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) 2013 Schweizerische Gesellschaft für Zwangsstörungen (SGZ) National Institute for Clinical Excellence (NICE). Obsessive compulsive disorder: Core interventions in the treatment of obsessive compulsive disorder and body dysmorphic disorder. NICE, 2006 American Psychiatric Association (APA). Practice guideline for the treatment of patients with obsessive-compulsive disorder. Arlington, VA: American Psychiatric Association, Bandelow B, Zohar J, Hollander E et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorders. World J Biol Psychiatry 2008; 9: Schweiz Med Forum 2013;13(17): (basierend auf den WFSBP guidelines) 2013 DGPPN, S3-Leitlinie S3-Leitlinie Zwangsstörungen. Hohagen, F., Wahl-Kordon, A., Lotz- Rambaldi, W., Muche-Borowski, C. (Hrsg.). Springer-Verlag 2014 British Association for Psychopharmacology (BAP) 2014 Anxiety Disorders Association of Canada Baldwin DS, Anderson IM, Nutt DJ et al. Evidence-based pharmacological treatment of anxiety disorders, post-traumatic stress disorder and obsessive-compulsive disorder: a revision of the 2005 guidelines from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2014; 28: Katzman MA, Bleau P, Blier P et al. Canadian clinical practice guidelines for the management of anxiety, posttraumatic stress and obsessive-compulsive disorders. BMC Psychiatry 2014; 14(Suppl 1):S1

4 Leitlinienempfehlungen zur Pharmakotherapie der Zwangsstörung Priorisierung der SSRIs über Clomipramin Pharmakotherapie mit SNRI empfohlene SSRI- Dosierung empfohlene Clomipramin-Dosis Behandlungsdauer bis zur Evaluierung einer Non- Response APA Practise Guideline 2007 (2013) British Association for Psychopharmacology (BAP) 2014 S3-Leitlinie der DGPPN 2013 NICE 2005 WFSBP 2008 (2012) Ja Ja Ja Ja Ja greater response...with an SSRI dose that exceeds the officially max. dose bis zu 250mg/d bis zu 12 Wochen nicht empfohlen nicht empfohlen nicht empfohlen nicht empfohlen mindestens 12 Wochen bis zur max. zugelassenen Dosierung min. 12 Wochen, davon 6-8 Wochen in max. zugelassener Dosierung 12 Wochen medium to upper dose range bis zu 300mg/d Mindestdauer der Rückfallprophylaxe 1-2 Jahre 1 Jahr 1-2 Jahre 1 Jahr Vorgehen bei Non-response auf die initiale SRI Monotherapie Augmentation mit Antipsychotika empfohlen empfohlen empfohlen empfohlen empfohlen Wechsel auf Clomipramin empfohlen empfohlen SSRI dose-escalation empfohlen empfohlen empfohlen 2. Schritt in einem Stufenschema Partial response -> SGA augmentation Non-response -> Wechsel auf anderen SRI SGA Augmentation und Wechsel auf Clomipramin gleichrangig SGA Augmentation und Wechsel auf Clomipramin gleichrangig Therapie mit Clomipramin vor SGA augmentation SGA Augmentation empfohlen, aber kein Wechsel auf anderen SRI Dold et al., in preparation

5 Methodik - Einschluss aller doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Studien, die die Effektivität einer Augmentationstherapie von SRIs mit Antipsychotika bei therapieresistenten Zwangsstörungen untersucht haben. - Systematische Literaturrecherche in medizinischen Datenbanken (ClinicalTrials.gov, Clinicaltrialsregister.eu, CENTRAL, EMBASE, PubMed/Medline, und PsycINFO) nach den Cochrane Kriterien. Studienselektion und Datenextraktion wurden unabhängig von zwei Autoren durchgeführt. - Outcomes: mittlere Reduzierung im Y-BOCS Summenscore während der aktiven Studienphase, dichotomes Therapieansprechen (Y-BOCS-Reduktion 35%), Zwangsgedanken und Zwangshandlungen. - Berechnete Effektstärken: Hedges s g für kontinuierliche Outcomes (mittlere Y- BOCS Veränderungen) und Mantel-Haenszel risks ratios für dichotome Endpunkte (z.b. Responderraten). Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: a n update meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.

6 Resultate: Eingeschlossene Studien Insgesamt konnten 14 klinische Studien zu Quetiapin (N=4, n=142), Risperidon (N=4, n=132), Aripiprazol (N=2, n=79, ), Olanzapin (N=2, n=70), Paliperidon (N=1, n=34) und Haloperidol (N=1, n=34) mit zusammen 491 Patienten eingeschlossen und analysiert werden. Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebocontrolled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.

7 Resultate: mittlere Y-BOCS total score Veränderung Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebocontrolled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.

8 Cohen`s Regel Eine SMD (standardisierte Differenz der Mittelwerte) von: 0.20 = kleiner Effekt 0.50 = mittlerer Effekt 0.80 = großer Effekt Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences. New York: Academic Press, 1969

9 Vergleich von 94 Metaanalysen somatischer Krankheitsbilder mit 33 Metaanalysen psychiatrischer Krankheitsbilder. Nicht-Psychopharmaka Psychopharmaka SMD (median) SMD (mean) % Konfidenzintervall Leucht S, Hierl S, Kissling W, Dold M, Davis JM. Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses. Br J Psychiatry 2012, 200:

10 Resultate: Anzahl der Patienten mit Therapieansprechen Responder-Raten: Antipsychotika: 29,8% Plazebo: 12,5% Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.

11 Resultate: Anzahl der Patienten mit Therapieansprechen Responder-Raten: Antipsychotika: 44,2% Plazebo: 29,9% Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: a metaanalysis of placebo-controlled randomized trials. Am J Psychiatry (9):

12 Resultate: Anzahl der Patienten mit Therapieansprechen Overall there was 16%-units more responders on active drug compared to placebo. With one exception significant differences varying between 13.5 and 19.3%-units were demonstrated for the individual antidepressants. Melander H, Salmonson T, Abadie E, van Zwieten-Boot B. A regulatory Apologia - a review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants. Eur Neuropsychopharmacol (9):623-7

13 Resultate: Zwangsgedanken Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.

14 Resultate: Zwangshandlungen Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.

15 Resultate: Metaregression mit der mittleren Olanzapindosis als Moderator Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047. Slope=0.0002, 95% CI: to 0.09; p=0.996.

16 Resultate: Publikationsbias Egger`s regression intercept test p=0.14. fail-safe N value of 160 Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.

17 Direktvergleiche (head-to-head trials) Li et al., 2005 (cross-over, 9 Wochen) Maina et al., 2008 (single-blind, 8 Wochen) Selvi et al (singleblind, 8 Wochen) Shoja Shafti and Kaviani, 2015 (double-blind, 12 Wochen) RIS 1mg vs HAL 2mg vs PLA (n=16) RIS vs OLA (n=50) RIS 3mg vs ARI 15mg (n=41) QUE vs ARI (n=44) RIS und HAL signifikant besser als PLA hinsichtlich Zwangsgedanken, nur Trend für Zwangshandlungen. Für den Gesamt-Y- BOCS-Score nur HAL signifikant besser als PLA (p = 0,005), nicht jedoch RIS (p = 0,065). Keine signifikanten Gruppenunterschiede (25% Y-BOCS Reduktion bei RIS und 27% bei OLA). RIS signifikant besser als ARI. Nur QUE signifikant besser als PLA (p = 0,01), nicht jedoch ARI (p = 0,06).

18 Augmentation mit Antipsychotika in den aktuellen Therapieleitlinien Baldwin DS, Anderson IM, Nutt DJ et al. Evidence-based pharmacological treatment of anxiety disorders, post-traumatic stress disorder and obsessive-compulsive disorder: a revision of the 2005 guidelines from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2014; 28: Katzman MA, Bleau P, Blier P et al. Canadian clinical practice guidelines for the management of anxiety, posttraumatic stress and obsessive-compulsive disorders. BMC Psychiatry 2014; 14(Suppl 1):S1

19 Schlussfolgerungen und Diskussion - Eine Augmentation mit Antipsychotika bei SRI-resistenten Zwangsstörungen kann als evidenzbasierte Behandlungsstrategie angesehen werden. - Etwa ein Drittel der Patienten erreichen unter der antipsychotischen Augmentationsmedikation ein Therapieansprechen. - Antipsychotika wirken sowohl auf Zwangsgedanken als auch auf Zwangshandlungen. - Hinsichtlich der Studienabbruchsraten gibt es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Antipsychotika- und Plazebogruppen. - Keine der eingeschlossenen Einzelstudien wandte eine Hochdosistherapie mit Antipsychotika an. - Unklar ist, ob sich alle SRI für eine Augmentationstherapie mit Antipsychotika eignen ober ob bestimmte SRI bevorzugt verwendet werden sollten. Dold M, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an update meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18(9). pii: pyv047.

20 Landeros-Weisenberger A. Dimensional predictors of response to SRI pharmacotherapy in obsessive-compulsive disorder. J Affect Disord 2010; 121: The various OCD symptom dimensions as predictors of response to SRI treatment -pathologisches Horten und Sammeln sowie Symmetrie sind besonders häufig mit einer Therapierefraktärität auf SRIs vergesellschaftet (Stein et al., 2007a) -besonders aggressive, sexuelle und religiöse Zwangsgedanken sowie Kontrollzwänge scheinen Prädiktoren für ein überdurchschnittliches Ansprechen auf SRIs zu sein (Stein et al., 2007a; Landeros-Weisenberger, 2010). -Möglicherweise auch genetische Prädiktoren

21 Venlafaxin bei Zwangsstörungen Evidenz aus randomisierten Studien Design Interventionen Ergebnisse Yaryura- Tobias und Neziroglu, 1996 Doppelblind, randomisiert kontrolliert, n=30 Venlafaxin bis zu 225mg vs. Placebo Keine signifikanten Wirksamkeitsunters chiede Albert et al., 2002 Einfach verblindet, randomisiert kontrolliert, 12 wochen, n=73 Venlafaxin mg vs. Clomipramin mg Keine signifikanten Wirksamkeitsunters chiede 50% Responder unter CMI und 36% unter VEN; bessere Tolerabilität von VEN Denys et al., 2003 Doppelblind, randomisiert kontrolliert, 12 Wochen, n=150 Venlafaxin bis 300mg vs. Paroxetin bis 60mg Keine signifikanten Wirksamkeitsunters chiede Keine Plazebo- Gruppe Denys et al., 2004 Doppelblind, randomisiert kontrolliert, 12 Wochen, n=43 Venlafaxin bis 300mg vs. Paroxetin bis 60mg Paroxetin signifikant effektiver als Venlafaxin Non-Responder aus Denys et al. (2003) double-blind switch study

22 Escitalopram in obsessive compulsive disorder Stein DJ, Andersen EW, Tonnoir B, Fineberg N (2007). Escitalopram in obsessive-compulsive disorder: a randomized, placebocontrolled, paroxetine-referenced, fixed-dose, 24-week study. Curr Med Res Opin 23:

23 N=9 n=2268