Analyse longitudinaler Daten in PROC MIXED und PROC GENMOD

Transkript

1 Analyse longitudinaler Daten in PROC MIXED und PROC GENMOD Guido Büscher Kristina Unnebrink Universität Dortmund Abbott GmbH & Co. KG Vogelpothsweg 87 Knollstraße Dortmund Ludwigshafen Martina Kron Abbott GmbH & Co. KG Knollstraße Ludwigshafen Zusammenfassung In klinischen Studien werden häufig pro Patient zu verschiedenen Zeitpunkten medizinische Daten erhoben. Sollen diese longitudinalen Daten analysiert werden, kommen dafür nur Regressionsmodelle in Betracht, die die Abhängigkeit zwischen den erhobenen Daten berücksichtigen. Um bei stetiger Zielgröße Messwiederholungen in Linearen Modellen [1] zu berücksichtigen, steht in SAS die PROC MIXED zur Verfügung. Es werden Optionen vorgestellt, wie die Abhängigkeit der Beobachtungen durch die Wahl einer geeigneten Kovarianzstruktur unterschiedlich berücksichtigt werden können. Außerdem werden verschiedene Methoden zur Parameterschätzung betrachtet, die diese Abhängigkeit berücksichtigen, und verschiedene Methoden vorgestellt, mit denen die Freiheitsgrade für die Berechnung von Konfidenzintervallen und Tests bestimmt werden können. Soll dagegen bei kategorieller Zielgröße eine Logistische Regression [1] durchgeführt werden, bietet sich die Prozedur PROC GENMOD an. Bei dieser Prozedur werden bei polytomer Zielgröße Proportional Odds Modelle angepasst. Die Parameter werden mit der GEE-Methode geschätzt. Für die Korrelationsmatrix innerhalb der GEE-Methode können verschiedene Strukturen gewählt werden. Die verschiedenen Möglichkeiten der Modellierung werden gegenübergestellt und diskutiert und die Konsequenzen daraus an einem Beispiel illustriert. Es werden Entscheidungshilfen für die Wahl der Optionen und Empfehlungen für die Art der Modellierung gegeben. Schlüsselwörter: Messwiederholungen, Longitudinale Daten, MIXED Prozedur, GENMOD Prozedur, Freiheitsgrade, REML, GEE, ML, Kovarianzstrukturen 1 Einleitung In vielen Fragestellungen ist es sinnvoll, bei denselben Patienten mehrfach Daten zu erheben, z. B. um den Verlauf einer Krankheit zu beobachten. Es ist davon auszugehen, 71

2 G. Büscher, K. Unnebrink, M. Kron dass die so erhobenen Beobachtungen nicht unabhängig voneinander sind. Die Unabhängigkeit der Beobachtungen ist aber bei einem Großteil der vorhandenen Standardverfahren eine wichtige Voraussetzung so z. B. auch bei den klassischen Linearen Modellen. Im Rahmen dieser Arbeit werden Methoden vorgestellt, mit deren Hilfe die Abhängigkeit der Beobachtungen berücksichtigt werden kann. Die Abhängigkeit der Beobachtungen spiegelt sich in der Struktur der Kovarianzmatrix wider. Wird in den Linearen Modellen eine Diagonalmatrix mit identischen Einträgen auf der Hauptdiagonalen verwendet, wird von Unabhängigkeit der Messungen ausgegangen. Liegen die Daten dagegen als Messwiederholungen vor, ist zu vermuten, dass es ein Muster für die Korrelation zwischen den Beobachtungen an denselben Patienten im Verlauf der Zeit gibt. Je nach Zielgröße ist es z. B. möglich, dass der Grad der Korrelation zweier Beobachtungen im Laufe der Zeit abnimmt. Aus diesem Grund sollte je nach Datensituation eine passende Kovarianzmatrix gewählt werden. In dieser Arbeit werden zwei Strukturen der Kovarianzmatrix bei Messwiederholungen erläutert: die Autoregressive Struktur erster Ordnung und die unstrukturierte Kovarianzmatrix. Diese beiden Strukturen werden verglichen, diskutiert und anhand eines Beispiels illustriert. Die Wahl der Kovarianzstruktur hat einen Einfluss auf die Ergebnisse der Parameterschätzung, der Konfidenzintervalle und der p-werte der t- und F-Tests. Auf Grund der Abhängigkeiten der Beobachtungen sind andere Schätzmethoden als die üblicherweise in den klassischen Linearen Modellen verwendete Kleinste-Quadrate- Schätzung notwendig. Bei dieser Methode wird davon ausgegangen, dass die Kovarianzmatrix eine einfache Struktur besitzt, d. h. die Daten als unabhängige Beobachtungen vorliegen. Diese Voraussetzung ist bei Messungen an denselben Patienten nicht erfüllt. Deswegen sollten Schätzmethoden verwendet werden, welche die korrelierte Datenstruktur einbeziehen. In einem solchen Fall bietet sich für die Schätzung des Parametervektors eine Verallgemeinerung der Kleinste-Quadrate-Methode an. Auch bei der Maximum-Likelihood-Methode ist es möglich, die Korrelation zwischen den Beobachtungen zu berücksichtigen. Beide Methoden werden in dieser Arbeit vorgestellt und bieten Möglichkeiten, die Kovarianzmatrix zu schätzen. Außerdem werden die verallgemeinerten Schätzgleichungen zur Schätzung des Parametervektors vorgestellt. Auch diese Methode berücksichtigt die Korrelation der Beobachtungen. Mit der Restricted- Maximum-Likelihood-Methode wird eine weitere Methode zur Schätzung der Kovarianzmatrix vorgestellt. Die Abhängigkeit der Daten wirkt sich auch auf die Berechnung der Freiheitsgrade aus. Im klassischen Linearen Modell wird für die Berechnung der Freiheitsgrade die Residual-Methode verwendet. Es wird gezeigt, dass diese Methode bei Messwiederholungen ungeeignet ist, da sie die Abhängigkeit der Daten nicht berücksichtigt. Deswegen werden in dieser Arbeit die Methode von Satterthwaite sowie die Methode von Kenward und Roger erläutert. Diese beiden Methoden sind in der Lage, die Struktur der Kovarianzmatrix zu berücksichtigen. Außerdem wird auf die Between-Within-Methode eingegangen. Alle Methoden werden einander gegenübergestellt und an einem Beispiel illustriert. Ist die Zielgröße nicht normalverteilt, sondern liegt als eine binäre Variable vor, bietet sich die Logistische Regression an. Auch hier muss im Fall von Messwiederholungen 7

3 die Korrelation zwischen den Beobachtungen beachtet und spezifiziert werden. Die Parameterschätzung erfolgt mit der Methode der verallgemeinerten Schätzgleichungen. An einem Beispiel wird die Anwendung dieser Methode demonstriert. Lineare Regression.1 Programmcode Sollen longitudinale Daten mit Hilfe einer Linearen Regression analysiert werden, ist es nötig, Verfahren zu verwenden, welche die Abhängigkeit der Messungen berücksichtigen, da bei Messwiederholungen nicht davon auszugehen ist, dass die einzelnen Beobachtungen unabhängig voneinander sind. In SAS sind diese Methoden in der Prozedur PROC MIXED implementiert. Diese Prozedur lässt sich mit den einzelnen Statements und ihren Optionen darstellen durch PROC MIXED DATA= daten METHOD =... ; CLASS... ; MODEL... / DDFM =... ; REPEATED / TYPE =... SUBJECT =... R ; RUN ; Mit der Option SUBJECT im REPEATED-Statement wird angegeben, welche Variable die Versuchseinheit definiert, und mit der Option R wird die geschätzte Kovarianzmatrix ausgegeben. In den folgenden Abschnitten wird nun auf Optionen zur Spezifikation der Kovarianzmatrix und der Schätzmethode sowie auf Optionen zur Berechnung der Freiheitsgrade eingegangen, welche in SAS implementiert sind. Details zu weiteren Optionen und Statements in der Prozedur können dem Handbuch [] entnommen werden.. Kovarianzmatrix Mit Hilfe der Option TYPE im REPEATED-Statement wird eine Struktur vorgegeben, die für die Kovarianz der Daten verwendet werden soll. In SAS sind verschiedene Strukturen implementiert. Für die Analyse von longitudinalen Daten bieten sich an: die Autoregressive Struktur erster Ordnung (AR(1)) (TYPE = AR(1)), die unstrukturierte Matrix (TYPE = UN). Die AR(1)-Struktur eignet sich, wenn Daten mit äquidistanten Zeitabständen analysiert werden sollen. Diese Struktur lässt sich für k Messwiederholungen darstellen durch 1 k 1 σ σ ρ K σ ρ 1 σ ρ M k σ ρ 1 σ σ M ρ k K O K σ ρ M σ k ; 73

4 G. Büscher, K. Unnebrink, M. Kron dabei bezeichnet σ die Varianz und ρ die Korrelation zwischen benachbarten Messwiederholungen. Bei dieser Struktur müssen zwei unbekannte Parameter geschätzt werden. Liegen ausreichend Beobachtungen vor, bietet sich die sehr flexible unstrukturierte Kovarianzmatrix an. Diese Matrix lässt sich darstellen durch σ 11 σ 1 K σ 1k σ 1 σ K σ k. M M O M σ 1k σ k K σ kk Bei dieser Struktur müssen sehr viele unbekannte Varianzen und Kovarianzen geschätzt werden. Dafür kann diese Struktur die wahre Kovarianzmatrix am besten abbilden. Weitere Strukturen sind bereits in SAS implementiert und können dem SAS-Handbuch entnommen werden. Für die Wahl einer den Daten am besten angepassten Kovarianzmatrix wird empfohlen, Modelle mit verschiedenen Strukturen zu berechnen und die Modelle mit einem Gütemaß, wie z. B. dem AIC-Kriterium, miteinander zu vergleichen. Eine ausführliche Diskussion zu verschiedenen Kovarianzstrukturen ist z. B. in [1] zu finden..3 Schätzmethoden Auch bei der Parameterschätzung müssen Methoden verwendet werden, welche die Abhängigkeit der Daten berücksichtigen. Für den Parametervektor wird in PROC MIXED der Verallgemeinerte-Kleinste-Quadrate-Schätzer verwendet (Generalized-Least- Squares GLS). Der Schätzer berechnet sich durch βˆ = ( X' V X) X' V y, wobei X ' die Transponierte der Designmatrix und y den Beobachtungsvektor bezeichnet. Die Kovarianzmatrix V ist unbekannt und muss geschätzt werden. Zum Schätzen der Kovarianzmatrix stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, welche mit Hilfe der Option METHOD im PROC-Statement ausgewählt werden können: Maximum-Likelihood-Methode (ML-Methode) (METHOD = ML), Restricted-Maximum-Likelihood-Methode (REML-Methode) (METHOD = REML) Der Vorteil der REML-Methode ist, dass sie einen kleineren Schätzfehler aufweist als die ML-Methode. Der ML-Schätzer für die Kovarianzmatrix ergibt sich durch das Maximum der logarithmierten Likelihood 1 n log V logr' V r const.. (1) Dabei ist V die Determinante der unbekannten Kovarianzmatrix und ( ' X) X V y r = y X X V '. Mit r ' sei die Transponierte des Vektors r bezeichnet. Mit V ist eine generalisierte Inverse der Matrix V gemeint. Mit const. wird ein konstanter Term bezeichnet, der bei der Maximierung nicht berücksichtigt werden muss. Der REML-Schätzer ergibt sich durch Maximieren der logarithmierten Likelihood 74

5 1 n p 1 log V logr' V r log X' V X const.. () Die Likelihoodgleichung in () unterscheidet sich von der in (1) durch die Berücksichtigung der Anzahl der Parameter p im zweiten Term, durch den additiven Term 1 log X' V X und in der jeweiligen Konstante [3]..4 Berechnung der Freiheitsgrade Im klassischen Linearen Modell wird die Residual-Methode für die Berechnung der Freiheitsgrade verwendet; dabei wird von der Unabhängigkeit der Beobachtungen ausgegangen. Die Freiheitsgrade berechnen sich bei dieser Methode durch n Rang X. Neben dieser Residual-Methode, die in PROC MIXED mit der Option DDFM = RESIDUAL im MODEL-Statement implementiert ist, stehen weitere Methoden zur Verfügung. Bei der Between-Within-Methode (DDFM = BETWITHIN) werden zur Berechnung der Freiheitsgrade die Residualen Freiheitsgrade aufgeteilt: in einen Anteil für zeitkonstante Effekte, welche sich im Laufe der Zeit bei einem Patienten nicht ändern und einen für Effekte, welche sich im Laufe der Zeit ändern. Die Freiheitsgrade für den t-test bzw. F- Test zu einer Einflussgröße, welche sich im Laufe der Zeit nicht ändert, sind zu berechnen aus einem Modell mit allen zeitkonstanten Effekten und der Regressionskonstante, in dem für jeden Patienten genau eine Beobachtung vorliegt. Für dieses reduzierte Modell werden nun die Residualen Freiheitsgrade berechnet und für die Tests der zeitkonstanten Variablen verwendet. Die Residualen Freiheitsgrade des gesamten Modells minus die Freiheitsgrade für die zeitkonstanten Einflussgrößen ergeben die Freiheitsgrade für die nicht zeitkonstanten Einflussgrößen. Bei der Satterthwaite-Methode (DDFM = SATTERTH) berechnen sich die Freiheitsgrade für einen t-test zur Hypothese H : c' β = 0 durch 0 ( c' Vc ˆ ) [ Var( c' Vc ˆ )] υ =, (3) wobei der Vektor c den zu testenden Kontrast definiert. Die Nennerfreiheitsgrade für einen F-Test zur Hypothese H0 : Cβ = 0 berechnen sich durch E( Q) υ = ; E ( Q) q dabei bezeichnet q den Rang der Matrix C, welche den zu testenden Kontrast definiert, E ( Q) den Erwartungswert von = q υm Q und υ m die zum m -ten Zeilenvektor aus m= 1υm C mit der Formel (3) berechnete Anzahl von Freiheitsgraden. Eine ausführliche Beschreibung und Herleitung dieser Methode ist [4] zu entnehmen. Eine weitere Methode für die Approximation der Freiheitsgrade, welche ebenfalls auf dem Ansatz von Satterthwaite beruht, ist die Methode von Kenward und Roger (DDFM = KENWARDROGER). Bei dieser Methode wird zunächst der Schätzer für die Kovarianzmatrix korrigiert, so dass der Schätzfehler bei kleinen Stichproben geringer 75

6 G. Büscher, K. Unnebrink, M. Kron ist; dieser korrigierte Schätzer sei mit ˆV * bezeichnet. Des Weiteren wird eine Adjustierung der Teststatistik durch den Skalierungsparameter δ, definiert als υ δ = * * (4) E ( F ) ( υ ) * vorgenommen. Die adjustierte Teststatistik F lässt sich durch δ F angeben. Die Freiheitsgrade berechnen sich dann durch q + υ = 4 + ; qγ 1 wobei γ definiert ist als * * Var ( F ) γ = (5) * * E ( F ) * * Die Berechnung des korrigierten Erwartungswerts ( E ( F )) und der korrigierten Varianz ( Var * * ( F ) ) aus den Formeln (4) und (5) ist in [5] beschrieben. Dort ist auch eine ausführlichere Motivation dieser Methode zu finden..5 Diskussion In PROC MIXED wird der Parametervektor mit Hilfe der Verallgemeinerten-Kleinste- Quadrate-Methode geschätzt. Für die Schätzung der Kovarianzmatrix sind sowohl die ML-Methode als auch die REML-Methode implementiert. Die REML-Methode ist der ML-Methode vorzuziehen, da bei der REML-Methode der Schätzfehler kleiner ist. Für die Berechnung der Freiheitsgrade bietet sich bei der Analyse von Messwiederholungen die Residual-Methode und die Between-Within-Methode nicht an, da bei diesen beiden Methoden die Struktur der Kovarianzmatrix nicht berücksichtigt wird. Die Methode von Satterthwaite und die Methode von Kenward und Roger berücksichtigen dagegen die Struktur der Kovarianzmatrix. Durch die Korrektur des Varianzschätzers und der Teststatistik eignet sich die Methode von Kenward und Roger vor allem bei kleinen Stichprobenumfängen (n < 100). Simulationsstudien [6] zeigen, dass diese Methode das vorgegebene Niveau besser einhält als die Methode von Satterthwaite. Bei größeren Stichproben haben diese Korrekturen nur geringe Konsequenzen, sodass die Methode von Satterthwaite angewendet werden kann. Bei sehr großen Stichproben (n > 400) ist die Wahl der Methode nicht von Bedeutung, da die Verteilung der Teststatistik beim t- Test durch die Normalverteilung approximiert werden kann. Die Verteilung von q F, wobei F die F q,n -verteilte F-Statistik ist, kann durch eine χ q -Verteilung approximiert werden. 76

7 3 Logistische Regression 3.1 Programmcode Um eine Logistische Regression für Daten mit Messwiederholungen durchzuführen, bietet sich die Prozedur PROC GENMOD an. Bei dieser Prozedur besteht wie auch schon bei PROC MIXED die Möglichkeit, eine Kovarianzstruktur anzugeben, um die Abhängigkeit der Daten bei der Analyse zu berücksichtigen. Die Prozedur lässt sich in SAS aufrufen durch PROC GENMOD DATA = daten ; CLASS...; MODEL... / DIST = BIN WALD WALDCI ; REPEATED SUBJECT =... / TYPE =... CORRW ; RUN ; Dabei wird mit der Option SUBJECT im REPEATED-Statement wie auch schon in der MIXED-Prozedur angegeben, welche Variable den Patienten definiert, an dem mehrere Beobachtungen gemessen wurden. Mit TYPE wird eine Struktur für die Korrelationsmatrix vorgegeben. Hier stehen auch die Strukturen zur Verfügung, welche bei der MIXED-Prozedur vorgestellt wurden. Die Korrelationsmatrix kann mit der Option CORRW im REPEATED-Statement ausgegeben werden. Mit der Option DIST wird die Verteilung der Zielgröße festgelegt. Im Falle einer Logistischen Regression ist dies die Binomialverteilung (DIST = BIN). Einige weitere Verteilungen, die in SAS implementiert sind, sind die Multinomial- (DIST = MULT), die Negativbinomial- (DIST = NEGBIN) und die Poissonverteilung (DIST = POI). Abhängig von der Verteilung der Zielgröße wird von SAS eine Standard-Link-Funktion verwendet. Bei einer Binomialverteilung ist dies die Logit-Funktion, bei einer Multinomial- die kumulative Logitfunktion und bei einer Negativbinomial- oder einer Poissonverteilung die Logfunktion. Mit der Option LINK im Model-Statement kann eine Linkfunktion auch direkt angewählt werden. Details zu weiteren Optionen und Statements in der Prozedur können dem Handbuch [] entnommen werden. 3. Schätzmethode In PROC GENMOD werden der Parametervektor und die Korrelationsmatrix mit der Generalized-Estimating-Equations-Methode (GEE-Methode) geschätzt. Bei dieser Schätzmethode wird zunächst ein Modell auf der Basis der Generalisierten Linearen Modelle aufgestellt. In einem zweiten Schritt wird die Struktur der Korrelationsmatrix R festgelegt. Dabei sollte eine Struktur gewählt werden, die der wahren Struktur möglichst ähnlich ist. Da die Komponenten dieser Korrelationsmatrix unbekannt sind, muss diese geschätzt werden. Dies geschieht mit der Momentenmethode. Die Kovarianzmatrix V von y lässt sich angeben durch 1 1 V = ϕc RC ; 77

8 G. Büscher, K. Unnebrink, M. Kron 1 dabei bezeichnet R die Korrelationsmatrix, C eine Diagonalmatrix mit den Werten der Varianzfunktion auf der Hauptdiagonalen und ϕ den Skalierungsparameter im Generalisierten Linearen Modell. Im Falle einer Logistischen Regression hat dieser den Wert Eins. Der Schätzer für den Parametervektor ergibt sich durch Lösen von D ' V ( y µ ) = 0 ; ˆ µ dabei bezeichnet D die Matrix, welche durch geschätzt wird und µˆ den geschätzten β Erwartungswertvektor. Die Lösung erfolgt mittels eines iterativen Verfahrens, welches sich beschreiben lässt durch: 1. berechne einen Anfangsschätzer für den Parametervektor durch den Verallgemeinerten-Kleinste-Quadrate-Schätzer unter der Annahme von unabhängigen Beobachtungen;. berechne die Korrelationsmatrix basierend auf dem Schätzer für den Parametervektor; 3. berechne den Schätzer für die Kovarianzmatrix V ; 4. berechne den Schätzer für den Parametervektor neu durch βˆ βˆ Dˆ Vˆ ' Dˆ Dˆ ' Vˆ = y µ {[ ] [ ( i i )] } ( m+ 1) ( m). βˆ m Die Schritte -4 werden so lange wiederholt, bis der Schätzer konvergiert. Eine ausführliche Diskussion dieser Methode ist in z. B. in [7] oder [8] zu finden. 3.3 Alternative zu PROC GENMOD Alternativ zu PROC GENMOD kann auch die CATMOD Prozedur verwendet werden. Bei dieser Prozedur können allerdings keine quantitativen Einflussgrößen berücksichtigt werden. Die Schätzmethode, die bei dieser Prozedur verwendet wird, ist die Verallgemeinerte-Kleinste-Quadrate-Methode. Bei dieser Methode wird von einer unstrukturierten Kovarianzmatrix ausgegangen. 4 Beispiel 4.1 Lineare Regression: PROC MIXED Es seien die in Tabelle 1 dargestellten fiktiven Daten gegeben. Es sei vorausgesetzt, dass die Zielgröße normalverteilt ist. Die Zielgröße wurde bei jedem Patienten an drei Zeitpunkten gemessen. Die Patienten wurden in zwei Altersklassen eingeteilt. Bei der Variable Score handelt es sich um eine quantitative Variable, die Variablen Altersklasse ( Klassen) und Geschlecht ( Klassen) sind dagegen qualitativ. 78

9 Tabelle 1: Gegebener Beispieldatensatz für das Lineare Modell Patientennummer Zeitpunkt Altersklasse Geschlecht Score Zielgröße ,8, ,6 3, , 1,44 1 8,6 4,9 9,3 4,15 3 3,5 6, ,4, ,8 0, ,7 1, , 3, ,3 5, , 4, ,7 4,16 5 3,5 1, ,5 1, ,8, ,1 4, , 4, ,8, ,1 1, , 4, ,7 3, ,5 4, ,5 4,0 Die Kovarianzmatrix wird mit der REML-Methode geschätzt. Es ergeben sich die folgenden geschätzten Kovarianzmatrizen bei einer Autoregressiven Struktur erster Ordnung und für eine unstrukturierte Kovarianzmatrix,43 1,3 0,6 0,19 0,76 0,69 COV AR(1) = 1,3,43 1,3, COV UN = 0,76 4,15 3,19 0,6 1,3,43 0,69 3,19 4,1 Bei beiden Kovarianzmatrizen ist zu sehen, dass die Stärke der Kovarianz mit größerem Abstand der Beobachtungen schwächer wird. Die geschätzten Kontraste bei einer AR(1)-Struktur und bei einer unstrukturierten Matrix sind in Tabelle angegeben. 79

10 G. Büscher, K. Unnebrink, M. Kron Tabelle : Geschätzte Kontraste bei AR(1)-Struktur und bei unstrukturierter Kovarianzmatrix AR(1)-Struktur Unstrukturiert Schätzer Standardfehler Schätzer Standardfehler Regressionskonstante 4,661 1,08 5,36 0,4437 Gruppe 1 vs. -0, ,87-1,6631 0,1855 Score -0,0501 0,1530-0, ,05606 Geschlecht 1 vs. -1,0764 0,8663-1,3797 0,035 Das AIC-Kriterium bei dem Modell mit AR(1)-Struktur ist 84. Für das Modell mit unstrukturierter Kovarianzmatrix ist das AIC-Kriterium 76, d. h. dass mit der unstrukturierten Kovarianzmatrix eine besserer Modellfit erreicht wird. Die Freiheitsgrade, Werte der t-statistik und die p-werte sind bei AR(1)-Struktur bzw. unstrukturierter Kovarianzmatrix in Tabelle 3 und 4 dargestellt. Tabelle 3: Freiheitsgrade, Wert der t-statistik und p-wert bei AR(1)-Struktur für verschiedene Methoden zur Berechnung der Freiheitsgrade Residual Betweeen-Within FG 1 t-statistik p-wert FG 1 t-statistik p-wert Regressionskonstante 0 3,55 0, ,55 0,0164 Gruppe 1 vs. 0-0,00 0, ,00 0,9993 Score 0-0,34 0, ,34 0,7386 Geschlecht 1 vs. 0-1,4 0,84 5-1,4 0,691 Satterthwaite Kenward und Roger FG 1 t-statistik p-wert FG 1 t-statistik p-wert Regressionskonstante 18,6 3,55 0,00 18,6 3,41 0,0030 Gruppe 1 vs. 6,4-0,00 0,9993 6,4-0,00 0,9993 Score 16-0,34 0, ,31 0,7583 Geschlecht 1 vs. 6,06-1,4 0,599 6,06-1,9 0,444 1 Freiheitsgrade Es ist zu sehen, das bei der Residual-Methode bei allen Kontrasten die Zahl der Freiheitsgrade gleich 0 ist. Bei der Between-Within-Methode sind die Freiheitsgrade unterschiedlich, je nachdem ob es sich bei dem Kontrast um einen zeitkonstanten oder nichtzeitkonstanten Kontrast handelt. Die Freiheitsgrade sind bei der Methode von Satterthwaite und bei der Methode von Kenward und Roger identisch, allerdings unterscheiden sich bei diesen beiden Methoden die Werte der t-statistik, da bei der Methode von Kenward und Roger wie beschrieben auch eine Adjustierung der Teststatistik erfolgt. 80

11 Tabelle 4: Freiheitsgrade, Wert der t-statistik und p-wert bei unstrukturierter Kovarianzmatrix für verschiedene Methoden zur Berechnung der Freiheitsgrade Residual Betweeen-Within FG 1 t-statistik p-wert FG 1 t-statistik p-wert Regressionskonstante 0 11,77 < 0, ,77 < 0,0001 Gruppe 1 vs. 0-8,96 < 0, ,96 0,00003 Score 0-1,3 0, ,3 0,750 Geschlecht 1 vs. 0-6,78 < 0, ,78 0,0011 Satterthwaite Kenward und Roger FG 1 t-statistik p-wert FG 1 t-statistik p-wert Regressionskonstante 5,58 11,77 < 0,0001 5,58-7,54 0,004 Gruppe 1 vs. 4,9-8,96 0,0006 4,9-5,8 0,0035 Score 5,63-1,3 0,69 5,63-0,79 0,4641 Geschlecht 1 vs. 4,58-6,78 0,0015 4,58-4,37 0, Freiheitsgrade Die Ergebnisse bei unstrukturierter Kovarianzmatrix sind ähnlich wie bei AR(1)-Struktur. Allerdings ist festzuhalten, dass die Freiheitsgrade für die Between-Within-Methode bei allen Kontrasten gleich 5 sind, obwohl die Anzahl der Freiheitsgrade laut Berechnungsvorschrift gemäß SAS-Handbuch genauso groß sein müsste wie bei AR(1)- Struktur. 4. Logistische Regression: PROC GENMOD Für die Logistische Regression wurde die Zielgröße dichotomisiert in Werte größer gleich und Werte kleiner. Für die Korrelationsmatrix ergibt sich bei AR(1)-Struktur und bei unstrukturierter Korrelationsmatrix: 1 0,13 0,0 1 0,33 0,35 COR AR(1) = 0,13 1 0,13, COR UN = 0,33 1 0,79 0,0 0,13 1 0,35 0,79 1 Die Schätzwerte für die Kontraste mit der GEE-Methode, die Standardfehler und die p- Werte sind in Tabelle 5 zu finden. Tabelle 5: Geschätzte Kontraste, Standardfehler und p-wert bei AR(1)-Struktur und unstrukturierter Kovarianzmatrix AR(1)-Struktur Unstrukturiert Schätzer Standardfehlefehler p-wert Schätzer Standard- p-wert Regressionskonstante -0,310 1,48 0,834-0,615 1,03 0,55 Gruppe 1 vs. -0,830 0,91 0,361-0,740 0,88 0,403 Score -0,073 0,15 0,636-0,076 0,09 0,404 Geschlecht 1 vs. -0,00 1,09 0,999-0,01 0,97 0,998 81

12 G. Büscher, K. Unnebrink, M. Kron 5 Empfehlungen Für ein Lineares Modell bietet sich in SAS die Prozedur PROC MIXED an, um Lineare Modelle mit Messwiederholungen anzupassen. Dabei besteht die Möglichkeit, verschiedene Strukturen für die Kovarianzmatrix anzugeben. Für die Analyse sollten verschiedene Kovarianzstrukturen ausprobiert und dann das Modell verwendet werden, welches das kleinste AIC-Kriterium aufweist. Als Schätzmethode für die unbekannten Parameter der Kovarianzmatrix sollte die REML-Methode verwendet werden, da sie einen kleineren Schätzfehler aufweist als die ML-Methode. Für die Berechnung der Freiheitsgrade bieten sich die Residual- und die Between- Within-Methode nicht an, da diese beiden Methoden nicht die Abhängigkeit der Daten berücksichtigen. Bei einem kleinen Stichprobenumfang ( n < 100) sollte die Methode von Kenward und Roger verwendet werden, da diese Methode das vorgegebene Niveau besser einhält als die Methode von Satterthwaite. Bei einem mittleren Stichprobenumfang sollte die Methode von Satterthwaite angewendet werden. Bei großen Stichproben ( n > 400) ist die Wahl der Methode zu Berechnung der Freiheitsgrade nicht von Bedeutung, da in diesem Fall die Verteilung der t-statistik durch die Normalverteilung und die Verteilung von q F, wobei F die F-Statistik ist, durch eine χ -Verteilung approximiert werden kann. Im Fall einer Logistischen Regression bietet sich die GENMOD-Prozedur in SAS an. Bei dieser Prozedur besteht ebenfalls die Möglichkeit, eine Struktur der Korrelationsmatrix anzugeben. Diese Matrix und der Parametervektor werden dann mit der GEE- Methode geschätzt. Literatur [1] Davis, C.S., Statistical Methods for the Analysis of Repeated Measurements, Springer-Verlag, 00. [] SAS Institute Inc. SAS/STAT 9.1 User s Guide. SAS Institute Inc [3] Littell, R.C., Milliken, G.A., Stroup, W.W. und Wolfinger, R.D., SAS System for Mixed Models, SAS Institute Inc [4] Fai, A.H.T. und Cornelius, P.L., Approximation F-tests of Multiple Degree of Freedom Hypotheses in Generalized Least Squares Analyses of Unbalanced Splitplot Experiment, Journal of Statistical Computing and Simulation, 54, , [5] Kenward, M.G. und Roger, J.H., Small Sample Inference for Fixed Effects from Restricted Maximum Likelihood, Biometrics, 53, , [6] Schaalje, G.B., McBride, J.B. und Fellingham, G.W., Approximation to Distribution of Test Statistics in Complex Mixed Linear Models Usind SAS Proc Mixed, In 8

13 Proceedings of the Twenty-Sixth Annual SAS User Group International Conference, 001. [7] Liang, K.Y. und Zeger, S.C., Longitudinal Data Analysis Using Generalized Linear Models, Biometrika, 73, 13-, [8] Diggle, P.J., Liang, K.Y. und Zeger, S.L. Analysis of Longitudinal Data, Oxford University Press,