Nationale Referenzzentrale für Meningokokken

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1 Nationale Referenzzentrale für Meningokokken Jahresbericht 2011 Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES) Institut für medizinische Mikrobiologie und Hygiene Graz Beethovenstr. 6 A-8010 Graz Tel NS 61260, humanmed.graz@ages.at oder sigrid.heuberger@ages.at Ansprechpersonen: Dr. Sigrid Heuberger Dr. Georg Steindl Zusammenfassung Im Jahr 2011 wurden 66 invasive laborbestätigte Meningokokken-Erkrankungen (davon neun Todesfälle) an das Epidemiologische Meldesystem (EMS) für Infektionskrankheiten beim Bundesministerium für Gesundheit gemeldet. Daraus ergeben sich eine Inzidenz von 0,79 Erkrankte/ Einwohnerinnen und Einwohner, eine Letalität von 13,6 % sowie eine Mortalität von 0,11/ Entsprechend den mitgelieferten klinischen Daten verliefen von den 66 gemeldeten Erkrankungen 48,5 % als Meningitis, 21,2 % als Sepsis und 27,3 % als Sepsis mit Meningitis. Die Serogruppen-Verteilung der invasiven Meningokokken-Erkrankungen bei den 66 laborbestätigten Fällen war wie folgt: 57,6 % Gruppe B; 24,2 % Gruppe C; 4,6 % Gruppe Y; 1,5 % Gruppe W 135 ; 3,0 % polyagglutinabel (PA) sowie bei 9,1 % unbekannt. Entsprechend den Kriterien des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) zeigten sechs Stämme eine verminderte in vitro Empfindlichkeit gegenüber Penicillin (minimale Hemmkonzentration: > 0,064-0,25 µg/ml). Alle Isolate zeigten eine uneingeschränkte in vitro Empfindlichkeit gegenüber Ceftriaxon, Rifampicin und Ciprofloxacin. Summary In Austria, sixty-six cases of meningococcal disease were laboratory confirmed in The incidence rate was 0.79/ Nine deaths were registered, which results in a case-fatality ratio of 13.6 % and a mortality rate of 0.11/ population. The clinical presentation was meningitis in 48.5 % of cases, septicaemia

2 only in 21.2 %, and 27.3 % presented as meningitis & septicaemia combined. The distribution of the serogroups in the 66 laboratory confirmed cases was serogroup B in 57.6 %, serogroup C in 24.2 %, serogroup Y in 4.6 %, serogroup W 135 in 1.5 %, polyagglutinable in 3.0 % and 9.0 % were of unknown serogroup. According to the criteria of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) six isolates were in vitro intermediate resistant to penicillin. All isolates were in vitro sensitive to ceftriaxone, rifampicin, and ciprofloxacin. Einleitung Die Nationale Referenzzentrale für Meningokokken (NRZM) hat 2011 alle eingesandten Isolate nach Serogruppe, PorA und FetA typisiert. Die pora variable region (vr) Nummerierung bei der Genotypisierung (2. Abschnitt in der Antigenformel z.b. B: P1.7:16) entspricht der Nummerierung des früheren Serosubtyps (P1.2, 1.5, 1.7, 1.16 etc.). Die Mutationen werden mit Bindestrich am Serosubtyp gekennzeichnet (z.b bedeutet die Mutation 1 des Serosubtyps 2). Um die Epidemiologie übersichtlicher zu gestalten, werden die molekularbiologischen Serosubtypen Familien zugeordnet. Diese Familien fassen Varianten, welche aus Mutationen hervorgegangen sind, zusammen. Andererseits können die Mutationen aber bei der Früherkennung von feintypspezifischen Häufungen hilfreich sein. Das feta Gen (früher frpb genannt) kodiert für ein Eisen-regulierendes Protein. Derzeit sind 24 Varianten in 5 feta Varianten-Familien zusammengefasst. Die Nummerierung erfolgt analog zu den pora variablen Regionen, jedoch wird ein F vorangestellt z.b. C:P1.5,2:F3-3. Für die Datenanalyse wurden Fallklassifizierung und Falldefinition gemäß EU-Falldefinition 2008/426/EG angewandt. Ergebnisse Im Jahr 2011 wurden 66 Fälle von laborbestätigten invasiven Meningokokken- Erkrankungen an das Epidemiologische Meldesystem (EMS) für Infektionskrankheiten beim Bundesministerium für Gesundheit gemeldet. In 35 Fällen (53 %) wurde ein Isolat an die Nationale Referenzzentrale für Meningokokken eingesandt. In 24 Fällen (36,4 %) wurde mittels PCR die klinische Verdachtsdiagnose bestätigt. In sieben Fällen (10,6 %) bestand eine Laborbestätigung durch das Primärlabor, es wurde jedoch kein Material an die NRZM gesandt. In Abbildung 1 sind die im Zeitraum an der NRZM erfassten Meningokokken-Erkrankungen und -Todesfälle in Österreich dargestellt. Im Jahr 2011 wurden neun Todesfälle (Tabelle 1) mitgeteilt. Daraus ergibt sich eine Sterblichkeit von 13,6 %. Die Mortalität liegt bei 0,11/ Einwohnerinnen und Einwohner.

3 Klinisches Bild Nach den klinischen Daten (Daten basierend auf Angaben der Einsenderinnen und Einsender, die Patientenproben oder Isolate an die Nationale Referenzzentrale für Meningokokken gesendet haben) manifestierten sich von den 66 gemeldeten Erkrankungen 32 als Meningitis, 14 als Sepsis, 18 als Sepsis mit Meningitis. Bei 2 der Erkrankungen wurden keine Angaben gemacht. Von den neun Todesfällen (Tabelle 1) wurden zwei durch eine alleinige Meningitis verursacht, bei den restlichen war das klinische Bild einer Sepsis gegeben (3x Sepsis, 3x Waterhouse-Friderichsen-Syndrom, 1x Sepsis mit Meningitis). Altersverteilung Die Altersverteilung 2011 zeigt die höchste Anzahl an Erkrankungen bei den Jährigen, wobei 21,2 % der Erkrankungen in diese Altersgruppe fallen. 74,2 % der Erkrankten waren unter 25 Jahren. Die höchste altersspezifische Inzidenz findet sich in der Altersgruppe <1 Jahr mit 10,2/ gefolgt von der Altersgruppe 1-4 Jahre mit 2,9/ und Jahre mit 2,8/ (Abbildung 2). Geschlechterverteilung 57,6 % der Meningokokken-Erkrankungen entfielen auf das weibliche, 42,4 % auf das männliche Geschlecht. Von den neun Todesfällen waren 6 weiblich und 3 männlich. Abbildung 1: Jährliche Inzidenz und Anzahl der registrierten Fälle laborbestätigter invasiver Meningokokken-Erkrankungen, Österreich, Erkrankungen Inzidenz ,60 1,40 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00

4 Inzidenz (Fälle/ Population) Abbildung 2: Inzidenz der Meningokokken-Erkrankungen nach Altersgruppen, Österreich, 2011 Inzidenz der Meningokokken-Erkrankungen nach Altersgruppen 2 12,00 10,00 8,00 G 6,00 4,00 2,00 0,00 Tabelle 1: Meningokokken-Todesfälle in Österreich, 2011 Alter (Jahre) Erkrankung Serogruppe 21 WFS* B 20 Meningitis C 9 Monate Sepsis C 6 Sepsis/Meningitis B 17 WFS C 10 Monate Sepsis B 1 Sepsis B 22 WFS B 64 Meningitis W135 *WFS Waterhouse-Friderichsen-Syndrom < Altersgruppen Labordaten Im Berichtsjahr 2011 erhielt die NRZM 78 rekultivierbare Meningokokkenstämme. Davon waren 35 Stämme einer meldepflichtigen invasiven Meningokokken- Erkrankung (IME) zuzuordnen. 45 Stämme wurden als Zufallsdiagnose bewertet. Von allen eingesandten Stämmen wurden die Serogruppe, der Genoserosubtyp (PorA, FetA) und Antibiotikaresistenz ermittelt. Bei 24 der 66 Erkrankungen konnte mittels PCR eine Laborbestätigung erreicht werden. Von diesen PCR-bestätigten Fällen wurde ebenfalls eine Serogruppen-Bestimmung sowie Genoserosubtypisierung durchgeführt [1]. Bei sieben Erkrankungen erhielt die NRZM kein Material, von 3 davon ist die Serogruppe bekannt (Tabelle 2).

5 Serogruppen Von den 66 laborbestätigten Meningokokken-Erkrankungen wurden bei 38 Erkrankungen (57,6 %) Meningokokken der Serogruppe B, bei 16 Erkrankungen (24,2 %) Meningokokken der Serogruppe C, bei 3 Erkrankungen Meningokokken der Serogruppe Y (4,6 %), und bei einer Erkrankung Serogruppe W 135 (1,5 %) als Erreger festgestellt. Zwei Erkrankungen waren polyagglutinabel und daher keiner Serogruppe zuzuordnen. In Abbildung 3 sind, unterteilt nach Serogruppen, die im Zeitraum erfassten Meningokokken-Erkrankungen dargestellt. Die Anzahl der invasiven Meningokokken-Erkrankungen nach Bundesland und Serogruppenverteilung sowie die Bundesland-spezifischen Inzidenzen der IME zeigen Tabelle 3. Tabelle 2: Fälle an invasiver Meningokokken-Erkrankung nach Geschlecht, Alter, klinischer Manifestation, Serogruppe und Resistenzverhalten, Österreich, 2011 Charakteristika Anzahl der Fälle total N=68 N Geschlecht Männlich 28 42,4 Weiblich 38 57,6 % Inzidenz/ Alter <1 8 10, , , , , , , , ,3 Importiert 1 1,5 - Klinische Manifestation Meningitis 32 48,5 - septischen Krankheitsbild 14 21,2 - Meningitis und septischen Krankheitsbild 18 27,3 - keine Angabe 2 3,0 Serogruppen B 38 57,6 - C 16 24,2 - Y 3 4,6 - W ,5 Polyagglutinabel (PA) 2 3,0 unbekannt (UNK) 6 9,1 Resistenzverhalten nach EUCAST v N=35

6 01-05 Penicillin S ( 0,064 g/ml) 29 82,9 I (> 0,064 g/ml < 0,25 g/ml) 6 17,1 R ( 0,5 g/ml) 0 - Rifampicin (Prophylaxe) S ( 0,25mg/mL) Ceftriaxon S ( 0,125 g/ml) Ciprofloxacin (Prophylaxe) S ( 0,032 mg/ml) Abbildung 3: Meningokokken-Erkrankungen nach Serogruppen, Österreich, Tabelle 3: Meningokokken-Serogruppen-Verteilung und Inzidenz in den Bundesländern, 2010 Meningokokken Erkrankungen Serogruppen Bundesland Inzidenz Fälle B C PA UNK Y W135 Fälle/ N n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Kärnten 1, ,7 1 14, Steiermark 0, ,0 5 41, , Wien 0, ,3 2 14,3 1 7,1 1 7,1 1 7,1 0 - Niederösterreich 0, ,2 2 15,4 1 7,7 4 30, Vorarlberg 0, ,7 1 33,3 Oberösterreich 0, ,6 4 36, Tirol 0, ,0 1 25, Burgenland 0, , Salzburg 0, , Gesamt 0, , ,2 2 3,0 6 9,1 3 4,6 1 1,5

7 PorA und FetA Genotypen Mittels Genotypisierung wurden in 59 invasiven Proben 21 verschiedene Kombinationen der variablen PorA Regionen 1, 2 und 3 (vr1,2,3) charakterisiert. Von den 3 Serogruppe Y Erkrankungen war nur ein 1 Isolat verfügbar. Von dem W135 Todesfall war kein Material an die NRZM geschickt worden. Bei den Gruppe B-Meningokokken wurden 16 verschiedene PorA vr1,2,3 Kombinationen identifiziert. Die häufigste Antigenformel B: P1.18-1,14,36 kommt fünfmal vor. Alle anderen Serogruppe B Antigenformeln wurden nur ein- bis dreimal gefunden (Abbildung 4). Bei 10 Serogruppe B Erkrankungen waren die variablen PorA Regionen nicht typisierbar (nt). Die Serogruppe C Isolate verteilen sich auf fünf PorA vr1,2,3 Kombinationen. Die Antigenformel C:P1.5,2,36-2 kommt insgesamt 10x vor. Alle anderen Serogruppe C Antigenformeln wurden nur ein- oder zweimal gefunden (Abbildung 4) Bei 1 Serogruppe C Erkrankung waren die variablen PorA Regionen nicht typisierbar (nt). Bei den drei Serogruppen wurden 10 FetA Varianten von 3 Familien festgestellt. Die Verteilung der FetA Varianten nach Serogruppen zeigt Abbildung 5.

8 Abbildung 4: PorA Feintypisierung von Meningokokken der Serogruppen B, C und Y, Österreich, 2011

9 Abbildung 5: FetA Feintypisierung der Meningokokken Serogruppen B, C und Y, Österreich, 2011 Resistenzverhalten Zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) wurde der Epsilon-Test auf Müller-Hinton Agar + 5% Pferdeblut eingesetzt. Der Auswertung wurden die Grenzwerte des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) zu Grunde gelegt. Die Isolate der 35 kulturell bestätigten Fälle wurden auf Empfindlichkeit gegen Penicillin, Ceftriaxon, Rifampicin und Ciprofloxacin getestet. Bei sechs Fällen zeigte sich eine verminderte in vitro Empfindlichkeit gegen Penicillin (minimale Hemmkonzentration: >0,064 - <0,25 µg/ml). Alle Isolate zeigten eine uneingeschränkte in vitro Empfindlichkeit gegen Ceftriaxon, Rifampicin und Ciprofloxacin. Diskussion Im Jahr 2011 wurden im Epidemiologischen Meldesystem (EMS) für Infektionskrankheiten beim Bundesministerium für Gesundheit und an der Nationalen Referenzzentrale für Meningokokken 66 laborbestätigte invasive Meningokokken-Erkrankungen registriert. Die resultierende Inzidenz ist mit 0,79 Fällen pro Personen die niedrigste seit 1995 (Beginn der Meldepflicht Meningitis und Septikämie). Im Gegensatz dazu ist die Letalität (13,6%) die höchste seit 1995 registrierte. Abbildung 6 zeigt die Anzahl der Erkrankungen mit dazugehöriger Letalität. Betrachtet man die 48-monatliche (4-Jahres-) Periodizität (Jahresgipfel in den Jahren 1997, 2001, 2005 und 2009) [2] wäre im Jahr 2013 wieder ein Anstieg zu erwarten. Ein Vergleich der jahreszeitlichen Verteilung der Anzahl der Erkrankungen 2011 mit

10 dem Durchschnitt der jahreszeitliche Verteilung der vorhergehenden Jahre (Abb.7) zeigt, dass in den Monaten Jänner, Mai und Dezember 2011 ein Rückgang um jeweils mehr als 50 % an invasiven Meningokokken-Erkrankungen zu verzeichnen war. Abbildung 6: Jährliche Anzahl an laborbestätigten invasiven Meningokokken-Erkrankungen und deren Letalität (Anzahl der Todesfälle/Anzahl der Erkrankungsfälle), Österreich, Abbildung 7: Vergleich der durchschnittlichen monatlichen Anzahl an Erkrankungen in den Jahren (blau) mit der monatlichen Anzahl an Erkrankungen 2011 (rot), Österreich Die niedrige Österreich-weite Inzidenz 2011 spiegelt sich in den Bundesländerspezifischen Inzidenzen wider. Das Bundesland Kärnten verzeichnete mit 1,25 Fällen pro Personen, trotz eines Rückgangs der Erkrankungen von 22 % gegenüber 2010, die höchste Inzidenz (SG B: 85,7 %; SG C: 14,3 %). In allen anderen Bundesländern wurden Inzidenzen von < 1 Fall pro Personen registriert. Die

11 Steiermark (0,99/ ; SG B: 50 %; SG C: 41,7 %) verzeichnet zum ersten Mal seit 2007 einen deutlichen Rückgang der Serogruppe C Erkrankungen [3]. In Vorarlberg (0,81/ ; SG Y: 66,7; SG W135: 33,3 %) wurden keine SG B oder SG C Erkrankungen gemeldet. In Salzburg beobachtete man mit 0,19 Fällen/ Personen (davon eine Serogruppe C Erkrankung) die niedrigste Inzidenz (Tabelle 3). Die Letalität zeigte seit 2007 einen steigenden Trend und lag mit 13,6 % (9 Todesfälle / 66 Erkrankungsfälle) etwas höher als im Vorjahr (2010: 12 %) und deutlich höher als die Gesamtletalität im Zeitraum von 1995 bis Diese Zunahme der Todesfälle im Verhältnis zu der Anzahl der Erkrankungen ist bei der Serogruppen-spezifischen Letalität als Zunahme der Todesfälle bei Serogruppe B und C zu sehen (Abb.8). Wie schon 2010 zeigt sich auch 2011 eine höhere Letalität der impfpräventablen Serogruppe C-Erkrankungen (18,8 %) im Vergleich zur Letalität der Serogruppe B- Erkrankungen (12,8 %). Serogruppe W135 und Y haben eine vergleichsweise hohe Letalität, die Todesfälle traten aber sporadisch auf. Abb. 8. Jährliche Letalität der SG B (blau)- und SG C (rot)-meningokokken-todesfälle mit Trendlinien Ein Vergleich der altersspezifischen Verteilung der Todesfälle 2011 mit den vorhergehenden Jahren (Abb.9) zeigt eine Verschiebung der Spitze in der Altersgruppe der Jährigen zu den Jährigen in den Jahren 2010 und Der in den letzten Jahren zu beobachtende Peak bei der Altersgruppe 1-4 Jahre fehlt 2011.

12 Abbildung 9: Altersspezifische Verteilung der Todesfälle Für 2012 wurde in den Österreichischen Impfplan eine Empfehlung zur Impfung von Kindern ab dem 11. Lebensjahr mit einem Meningokokken-Konjugatimpfstoff aufgenommen. Die Epidemiologie der Meningokokken-Erkrankungen zeigt einen Peak an Erkrankungen und Todesfällen in den Altersgruppen Jahre. Die Hoffnung ist, dass diese Impfung eine Nivellierung dieses Gipfels bewirken wird und gleichzeitig über eine Herdenimmunität Erkrankungen bei Kleinkindern verhindern kann. Die Dauer dieses Impfschutzes wird derzeit mit 5-10 Jahren angenommen. International wird eine Auffrischungsimpfung mit 16 Jahren diskutiert. Da nur eine optimale epidemiologische Überwachung der invasiven Meningokokken- Erkrankungen eine Hilfestellung hinsichtlich weiterer Impfempfehlungen geben kann, bitten wir weiterhin um eine konsequente Einsendung aller Meningokokken-Isolate sowie bei nicht-kultureller Bestätigung einer invasiver Meningokokken-Erkrankung um Einsendung sonstigen Untersuchungsmaterials (PCR-DNA, Mikroskopie-Präparate, Hautbiopsien von Petechien, etc.). Danksagung Wir bedanken uns bei allen einsendenden Laboratorien, Krankenhäusern und Gesundheitsbehörden, ohne deren Hilfe epidemiologische Untersuchungen der Meningokokken-Erkrankungen in Österreich nicht möglich wären, für die Unterstützung.

13 Literatur [1] Harrison OB, Brueggemann AB, Caugant DA, van der Ende A, Frosch M, Gray S, Heuberger S, Krizova P, Olcen P, Slack M, Taha MK, Maiden MC. Molecular typing methods for outbreak detection and surveillance of invasive disease caused by Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae, a review. Microbiology 2011 Aug; 157(Pt 8): [2] Jahresbericht Meningokokken 2010: S. Heuberger. ken_2010.pdf [3] Steindl G, Liu Y, Schmid D, Orendi U, Kormann-Klement A, Heuberger S (2011) Epidemiology of invasive meningococcal disease in Austria Wien Klin Wochenschr 123 [Suppl 1]:10-14.