Dissertation. zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.)

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Günther Scholz
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1 Walzenkompaktieren und Trockengranulieren zur Verbesserung des Tablettierverhaltens anorganischer Hilfsstoffe am Beispiel von Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) vorgelegt der Mathematisch-Naturwissenschaftlich-Technischen Fakultät (mathematisch-naturwissenschaftlicher Bereich) der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg von Frau Diplom-Pharmazeutin Franziska Freitag geb. am in Berlin Gutachterin bzw. Gutachter: 1. Herr Prof. Dr. Peter Kleinebudde 2. Herr Prof. Dr. Karsten Mäder 3. Herr Prof. Dr. Peter C. Schmidt 4. Herr Prof. Dr. Wolfgang Grellmann Halle (Saale), urn:nbn:de:gbv: [

3 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis (alphabetisch) Abkürzungen von Materialien Glossar V VI VII 1 Einleitung und Problemstellung Ergebnisse und Diskussion Verarbeitung der reinen Substanzen Einführung Pulvercharakterisierung Elektronenmikroskopische Bilder Röntgendiffraktometrie Partikelgrößen, Dichten, Fließverhalten, spezifische Oberfläche und Feuchte Walzenkompaktieren mit verschiedenen Spalt- und Krafteinstellungen Walzenkompaktieren/Trockengranulieren Strategien aus der Literatur Der Gerteis-Walzenkompaktor mit Herz-System Tablettierung anorganischer Substanzen Literaturüberblick Herstellung von Granulaten und Tabletten aus MC Herstellung der Granulate MC3 Granulateigenschaften MC3 Tabletteneigenschaften Vergleich unterschiedlicher Magnesiumcarbonate Einfluss der Kompaktierkraft MC1, MC2, MC3, MC4 Granulateigenschaften MC1, MC2, MC3, MC4 Tabletteneigenschaften Mikrohärtebestimmung von Schülpen aus Magnesiumcarbonat Quecksilberporosimetrieuntersuchungen von Tabletten aus Magnesiumcarbonat Herstellung von Granulaten und Tabletten aus CC Einführung CC Granulateigenschaften CC Tabletteneigenschaften Zusammenfassung...45 I

4 2.2 Suche nach geeigneten Additiven Strategien zur Optimierung von Granulat- und Tabletteneigenschaften Herstellung von Granulaten und Tabletten aus CCl Herstellung der Granulate CCl mit Bindemittel Granulateigenschaften CCl mit Bindemittel Tabletteneigenschaften Herstellung von Granulaten und Tabletten aus MC Zusammenfassung Optimierung des Hilfsstoffanteils Einführung Herstellung von Granulaten und Tabletten aus CCl mit M CCl mit Bindemittel M80 Granulateigenschaften CCl mit Bindemittel M80 Tabletteneigenschaften Zusammenfassung Herstellung von Granulaten und Tabletten aus MC1 mit M80, P290, A MC1 mit Bindemittel M80, P290, A300 Granulateigenschaften MC1 mit Bindemittel M80, P290, A300 Tabletteneigenschaften Zusammenfassung Herstellung von Granulaten und Tabletten in einem größeren MaßstabX Einführung Herstellung von Granulaten und Tabletten MC1 mit 5 % A300 Granulateigenschaften MC1 mit 5 % A300 Tabletteneigenschaften Zusammenfassung Zusammenfassung und Ausblick II

5 4 Anhang Materialien Methoden Herstellung von Schülpen und Granulaten Charakterisierung von Ausgangsstoffen, Schülpen und Granulaten Mikrohärte der Schülpen Probenteilung bei Granulaten Bestimmung der Dichten Schütt- und Stampfdichte Partikeldichte Fließverhalten von Ausgangsstoffen und Granulaten Partikelgrößenverteilung Partikelgrößenverteilung der Ausgangsstoffe: Laserdiffraktometrie Partikelgrößenverteilung der Granulate: Rüttel- und Luftstrahlsiebung Spezifische Oberfläche Röntgendiffraktometrie Feuchte Thermogravimetrie Sorptions- und Desorptionsisothermen Halogen-Waage Herstellung und Charakterisierung von Tabletten Vorbereitung der Tablettierung Tablettierung Charakterisierung der Tabletten Relative Tablettendichten Druckfestigkeit der Tabletten Friabilität der Tabletten Zerfall der Tabletten Quecksilberporosimetrie Elektronenmikroskopische Aufnahmen Rasterkraftmikroskopie III

6 4.3 Zusammenfassung von Messwerten Ausgangssubstanzen Laserdiffraktometrie Thermogravimetrie Sorptionsisothermen Granulate und Mischungen Herstellung von Granulaten Fließeigenschaften von Mischungen und Granulaten aus MC1 und Pulvercellulosen Partikelgrößenverteilung von CC-Granulaten (1,5 mm Spaltweite) Tabletten Heckel-Plots Eigenschaften von Tabletten aus CC Porengrößenverteilungen (Quecksilberporosimetrie) Zerfall von Tabletten aus MC1, MC2, MC3, MC Gleichförmigkeit der Masse (Großmaßstab) Elastische Rückdehnung und E3 von Tabletten aus MC1 und Pulvercellulosen Eigenschaften von Granulaten und Tabletten aus MC1 und CCl mit BindemittelnX Rasterkraftmikroskopie Sonstiges Darstellung von Calcium- und Magnesiumcarbonaten (Pattinson-Verfahren) Pulvercellulose Literaturverzeichnis IV

7 Abkürzungsverzeichnis (alphabetisch) DAB Deutsches Arzneibuch D 50 DM DS DZ E2 E3 FA MW Mittlere masse- bzw. volumenbezogene Partikelgröße [µm] Drehmoment [Nm] Dosierschnecke Drehzahl [U/min] Energie [Nm], welche beim Tablettiervorgang auf die Tablette übertragen wird Energie [Nm], welche beim Tablettiervorgang an die Tablettiermaschine zurückübertragen wird Feinanteil [%] von Partikeln kleiner 90 µm; berechnet aus der masse- bzw. volumenbezogenen Partikelgrößenverteilung Mittelwert n Anzahl der durchgeführten Messungen; z. B. n = 3 Ph. Eur. Pharmacopeia Europaea (Europäisches Arzneibuch) PW Presswalze ρ p ρ m ρ schütt ρ schütt, rel. ρ stampf ρ stampf, rel. SD spez. OF spez. KK SS U/min USP Partikeldichte [g/cm³] berechnete Partikeldichte von Mischungen [g/cm³] Schüttdichte [g/cm³] relative Schüttdichte Stampfdichte [g/cm³] relative Stampfdichte Standardabweichung spezifische Oberfläche [m²/g] spezifische Kompaktierkraft [kn/cm] Stopfschnecke Umdrehungen pro Minute United States Pharmacopeia (Amerikanisches Arzneibuch) V

8 Abkürzungen von Materialien Magnesiumcarbonate Magnesiumcarbonat, schwer, Schüttdichte etwa 500 g/l, Ph. Eur. MC1 Magnesiumcarbonat, schwer, Schüttdichte etwa 400 g/l, Ph. Eur. MC2 Magnesiumcarbonat MC3 Magnesiumcarbonat, schwer, 182, Ph. Eur. MC4 Calciumcarbonate Calciumcarbonat, schwer CC Calciumcarbonat, leicht CCl Bindemittelscreening (MC3) Hydroxypropylmethylcellulose, Methocel E15 Premium LV EP HPMC Kollidon 30 K30 Kollidon VA 64 VA Mikrokristalline Cellulose, Avicel PH 102 MCC102 Pulvercellulose, Elcema F150 PC Magnesiumcarbonat (MC3), Granulat MC3gr Magnesiumcarbonat (MC3), Granulat mit mitkompaktiertem Binder (HPMC, K30, VA, MCC102, PC) MC3_Binder Bindemittelscreening und Bindemitteloptimierung (CCl) Avicel PH 101 MCC101 Kollidon 30 K30 Pulvercellulose, Arbocel M80 M80 Pulvercellulose, Arbocel P290 P290 Pulvercellulose, Arbocel A300 A300 Starlac StL Calciumcarbonat, leicht (CCl); gemischt mit 1 % Aerosil CCl 1 % Calciumcarbonat, leicht (CCl); gemischt mit 1 % Aerosil, Granulat CClgr Calciumcarbonat, leicht (CCl); gemischt mit 1 % Aerosil, Granulat mit untergemischtem Binder (MCC101, K30, M80, P290, A300, StL) CClu_Binder Calciumcarbonat, leicht (CCl); gemischt mit 1 % Aerosil, Granulat mit mitkompaktiertem Binder (MCC101, K30, M80, P290, A300, StL) CClm_Binder Calciumcarbonat, leicht (CCl); gemischt mit 1 % Aerosil, Granulat mit mitkompaktiertem Binder M80 in verschiedenen Anteilen* CCl_XM80 Bindemitteloptimierung (MC1) Pulvercellulose, Arbocel M80 M80 Pulvercellulose, Arbocel P290 P290 Pulvercellulose, Arbocel A300 A300 Magnesiumcarbonat (MC1), Granulat MC1gr Mischung von MC1 mit Binder M80 in verschiedenen Anteilen* M_XM80 Mischung von MC1 mit Binder P290 in verschiedenen Anteilen* M_XP290 Mischung von MC1 mit Binder A300 in verschiedenen Anteilen* M_XA300 Granulat aus MC1 mit Binder M80 in verschiedenen Anteilen* G_XM80 Granulat aus MC1 mit Binder P290 in verschiedenen Anteilen* G_XP290 Granulat aus MC1 mit Binder A300 in verschiedenen Anteilen* G_XA300 (* X = 5, 10, 15, 20, 25 %) Großmaßstab Magnesiumcarbonat, schwer, Schüttdichte etwa 500 g/l, Ph. Eur. Magnesiumcarbonat (MC1), Granulat, hergestellt mit dem Mini-Pactor Granulat aus MC1 mit 5 % A300, hergestellt mit dem Mini-Pactor Mischung aus MC1 mit 5 % A300 Granulat aus MC1 mit 5 % A300, hergestellt mit dem Polygran, Tablettierung auf Rundlauftablettiermaschine Granulat aus MC1 mit 5 % A300, hergestellt mit dem Polygran, Tablettierung auf Exzentertablettiermaschine MC1 MC1gr MC1grA300_Mini-Pactor MC1A300_Mischung MC1grA300_Polygran MC1grA300_Polygran_E VI

9 Glossar Brikettierung und Granulierung: Form der Trockengranulierung (englisch: slugging ). Im ersten Schritt wird das Material auf einer Tablettiermaschine zu größeren Tabletten verpresst, welche dann in einem zweiten Schritt zu Granulaten zerkleinert werden. Bruchfestigkeit [N]: Kraft, welche notwendig ist, um eine Tablette durch Druck zu zerbrechen. Das Gerät besteht aus zwei Backen, die sich gegenüberstehen. Einer der Backen bewegt sich auf den anderen zu. Die Backenflächen sind flach und größer als die Kontaktzone zur Tablette sowie senkrecht zur Bewegungsrichtung angeordnet. In der Literatur wird neben [N] auch oft die Einheit [kg] verwendet. (Ph. Eur.) Deckeln von Tabletten: Abstoßung oder Abschilferung einer oder mehrerer Schichten von der Tablettenoberfläche während des Ausstoßens aus der Matrize. (Schierstedt, Müller, 1982) Druckfestigkeit [N/mm²]: Größe, welche aus Höhe, Durchmesser und Bruchfestigkeit einer Tablette nach Fell und Newton (1970) berechnet wird. Fließspannung [MPa]: Druck, der ein Maß für das Fragmentierungsverhalten von Materialien darstellt. Er wird berechnet durch Bildung des reziproken Wertes vom Anstieg des Heckel-Plots eines Tablettierzyklus. Es wurde der Bereich des aufsteigenden Astes des Heckel-Plots genutzt, wo der Korrelationskoeffizient 0,999 betrug. Fragmentierung: Zerbrechen eines Partikels in eine Anzahl kleinerer Einzelpartikel während eines Pressvorgangs. (Alderborn, Nyström, 1996) Kompaktibilität: Fähigkeit eines Materials, durch Ausbildung von Bindungen ein Kompaktat zu formen. (Alderborn, Nyström, 1996) Kompressibilität: Fähigkeit eines Materials, durch Anwendung einer Kraft verdichtet zu werden. (Alderborn, Nyström, 1996) Packungsdichte: Volumenanteil der dispersen Phase einer Packung. (Schubert et al., 1990) Spezifische Kompaktierkraft [kn/cm] am Walzenkompaktor: Kraft, die auf das zu kompaktierende Material je cm Walzenbreite einwirkt. Tablettierdruck [MPa] an der Tablettiermaschine: Druck des Oberstempels auf das Tablettiergut in der Matrize, berechnet aus Oberstempelkraft und -fläche. VII

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3 Zusammenfassung und Ausblick Im Rahmen des Projekts Untersuchung der Eignung von Walzenkompaktierung und Trokkengranulierung zur Verbesserung des Tablettierverhaltens von pharmazeutischen Stoffen wurden