Berichte aus der Pharmazie. Guido Radtke

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Karola Schmidt
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1 Berichte aus der Pharmazie Guido Radtke Herstellung von Retardmatrixpellets durch Direktpelletierung mit der wäßrigen Polymerdispersion Eudragit RS 30 D in der Wirbelschicht unter NIR-In-Prozeß-Kontrolle D61 (Diss. Universität Düsseldorf) Shaker Verlag Aachen 1998

2 - INHALTSVERZEICHNIS - A EINFÜHRUNG UND ZIELSETZUNG DER ARBEIT 1 B FEUCHTEMESSUNG 4 I. Grundlagen 4 1. Der Spektralbereich des nahen Infrarotlichtes (NIR) 4 2. Anwendungsgebiete 5 3. Vorteile des NIR gegenüber MIR 8 4. Meßsysteme Quantitative NIR-Spektroskopie Theorie der NIR-Reflexionsanalyse (NIRA) Chernometrie Multiple lineare Regression / spezielle Algorithmen Hauptkomponentenregression (PCR) Partial Least Square Regression (PLSR) 21 II. NIR-Feuchtemessung Filtermonochromatorsystem (WSG) Aufbau des Meßsystems On-Iine-Messungen Durchführung Ergebnisse und Diskussion Korrektur des Meßsignals Schlußfolgerungen Quarzkeilinterferometer (Rotor-WSG) Aufbau und Funktionsweise des Meßsystems Chemometrie Modellerstellung Einfluß der Korngröße Einfluß der Zusammensetzung In-Prozeß-Messungen 46 NAHINFRAROT (NIR) - SPEKTROSKOPIE ZUR IN-PROZESS- -I-

3 III. Probenentnahmestation mit Rückführoption 51 IV. NIR- Korngrößenbestimmung von Rotor-WSG-Matrixpellets 55 V. Schlußfolgerungen zur NIR-Messung 59 C MATRIXPELLETDIREKTAUFBAU IN DER WIRBELSCHICHT 60 I. Ausgangsstoffe Modellarzneistoff Theophyllin Granulierflüssigkeit Wäßrige Polymerdispersion Eudragit RS 30 D Variation der Granulierflüssigkeit Unverträglichkeiten von Eudragit RS 30 D mit viskositätserhöhenden Hydrokolloiden Weichmacher Triacetin Mikrokristalline Cellulose 71 II. Direktpelletierung im konventionellen Wirbelschichtgranulator (WSG)72 1. Aufbau des Wirbelschichtgranulators Vorversuche und Auswahl wichtiger Einflußgrößen Faktorenversuchsplan Durchführung Ergebnisse Auswertung und Diskussion Mean Dissolution Time MDTso mittlere Korngröße di, Rundheit und Fließeigenschaften Einfluß der Temperung auf die Arzneistofffreisetzung Einfluß der Gutfeuchte während der Herstellung auf die Arzneistofffreisetzung und Beurteilung der Reproduzierbarkeit Freisetzungskinetik Schlußfolgerungen zur konventionellen WSG 100 III. Direktpelletierung im Rotor-Wirbelschichtgranulator (Rotor-WSG) Aufbau des Rotor-Wirbelschichtgranulators Vorversuche 104

4 3. Direktpelletierung mit Feuchteplateau Durchführung Ergebnisse Einfluß auf die Arzneistofffreisetzung Einfluß auf die Korngröße Einfluß auf die Ausrundung und die Fließeigenschaften der Pellets Schlußfolgerungen zur Direktpelletierung mit Feuchteplateau Direktpelletierung unterhalb der MFT Durchführung Ergebnisse Diskussion Reproduzierbarkeit der Herstellung und Vergleich mit der konventionellen WSG Einfluß der Temperung auf die Pelleteigenschaften Schlußfolgerungen zur Direktpelletierung unterhalb der MFT Direktpelletierung mit Vorbefeuchtung der Pulvervorlage Ergebnisse Schlußfolgerungen zur Direktpelletierung mit Vorbefeuchtung 146 IV. Abschließende Diskussion zur Direktpelletierung: rotierende und konventionelle Wirbelschicht im Vergleich 148 D FREISETZUNGSSTABILITÄT VON ROTOR-WSG-MATRIXPELLETS 150 I. Weichmacherhaltige Matrixpellets 150 II. Weichmacherfreie Matrixpellets 151 III. Schlußfolgerungen zur Stabilität 153 E EXPERIMENTELLER TEIL 155 I. NIR-Spektroskopie (Geräte) NIR-Filtermonochromatorsystem FT-NIR-Quarzkeilinterferometer 155 II. Untersuchung der Polymerdispersion Mindest-Filmbildetemperatur(MFT) 156

5 2. Klebpunkt Dichte Viskosität Oberflächenspannung 158 III. Untersuchung der Granulate bzw. Pellets Gravimetrischer Wassergehalt (Referenz) Theophyllinfreisetzung und MDT 8 o 159 ' 3. Siebanalyse und mittlere Korngröße di, Bulkdichten und Hausner-Faktor Fließverhalten Schüttwinkel Rundheit Bruchfestigkeit Abrieb Rasterelektronenmikroskopie (REM) 165 IV. Auswahl statistischer Verfahren 165 V. Bezugsquellennachweis 166 VI. Verzeichnis wichtiger Abkürzungen 167 VII. Anhang 168 F ZUSAMMENFASSUNG 170 G LITERATURVERZEICHNIS 174 -IV-

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