Morbus Waldenström. Leitlinie. Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen
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- Paul Solberg
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1 Morbus Waldenström Leitlinie Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen
2 Herausgeber DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.v. Alexanderplatz Berlin Geschäftsführender Vorsitzender: Prof. Dr. med. Michael Hallek Telefon: +49 (0) Telefax: +49 (0) info@dgho.de Ansprechpartner Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann Medizinischer Leiter Quelle Die Empfehlungen der DGHO für die Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen entbinden die verantwortliche Ärztin / den verantwortlichen Arzt nicht davon, notwendige Diagnostik, Indikationen, Kontraindikationen und Dosierungen im Einzelfall zu überprüfen! Die DGHO übernimmt für Empfehlungen keine Gewähr.
3 Inhaltsverzeichnis 1 Was ist das? Was ist ein Morbus Waldenström? Krankheitszeichen Welche Krankheitszeichen sind typisch? Untersuchungen Wie wird ein Morbus Waldenström festgestellt? Was bedeutet die Stadieneinteilung? Gibt es besondere Risikogruppen? Behandlung Wie wird ein Morbus Waldenström behandelt? Wann wird behandelt? Wie sieht die Erstbehandlung aus? Wie wird bei einem Rückfall behandelt? Kontrollen Welche Kontrollen sind sinnvoll? In welchen Abständen? Weitere Infos Wer behandelt? Onkologische Zentren DGHO Mitgliederdatenbank Anschriften der Verfasser
4 Morbus Waldenström Stand: September Was ist das? 1.1 Was ist ein Morbus Waldenström? Der Morbus Waldenström gehört zu den indolenten, schmerzlosen Lymphomen. Er wird auch als Makroglobulinämie oder als lymphoplasmazytisches Lymphom bezeichnet. Die Lymphomzellen können sich im Körper ausbreiten, vor allem im Knochenmark, in den Lymphknoten und in der Milz. Zum Morbus Waldenström gehört, dass die Lymphomzellen Immunglobulin M (IgM) herstellen, ein besonders großes Eiweiß. Benannt wurde die Erkrankung nach dem schwedischen Arzt Jan Gösta Waldenström. Der Morbus Waldenström ist eine Erkrankung der B-Lymphozyten, einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen. Der Morbus Waldenström gehört zu den bösartigen Erkrankungen, verläuft aber bei den meisten Patienten langsam und nicht aggressiv. 2 Krankheitszeichen 2
5 2.1 Welche Krankheitszeichen sind typisch? Krankheitszeichen entstehen vor allem durch die Ausdehnung des Lymphoms im Knochenmark und durch die hohen Mengen von Immunglobulin M im Blut. Folgen der Ausdehnung im Knochenmark sind eine Verdrängung und Unterdrückung der normalen Blutbildung. Dies führt zu einem Mangel an Blutzellen. Die Folgen einer hohen Eiweißkonzentration im Blut sind Durchblutungsstörungen, die sich in unterschiedlichen Krankheitszeichen äußern können. Das Krankheitsbild wird als Hyperviskositätssyndrom bezeichnet. Typische Krankheitszeichen durch die Ausbreitung der Lymphomzellen und den Mangel an Blutzellen sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1: Krankheitszeichen bei Morbus Waldenström allgemeine Müdigkeit, Schwäche und Blässe der Haut durch den Mangel an Erythrozyten, auch als Anämie bezeichnet Infekte durch den Mangel an Leukozyten Blutungsneigung mit Blutergüssen ohne erkennbare Ursache, Nachblutung bei kleinen Verletzungen, kleine flohstichartige Blutpünktchen vor allem an den Beinen und Füßen durch den Mangel an Thrombozyten vergrößerte Milz Durchblutungsstörungen, vor allem an Fingern und Zehen, verstärkt bei Kälte Sehstörungen Nervenstörungen, z. B. Gangunsicherheit Bewusstseinsstörungen ungewollte Gewichtabnahme von mehr als 10 % des Körpergewichtes innerhalb von 6 Monaten (B-Symptom) Fieber > 38,3 0 C ohne erkennbare Ursache (B-Symptom) nächtliches Schwitzen ohne erkennbare Ursache, typischerweise zwischen 2 und 5 Uhr morgens (B-Symptom) 3 Untersuchungen 3.1 Wie wird ein Morbus Waldenström festgestellt? Die Krankengeschichte und eine komplette körperliche Untersuchung sind Grundlage der weiteren Untersuchungen. Für die sichere Feststellung eines Morbus Waldenström ist die Entnahme eines Knochenmarksaspirats und einer Knochenmarkbiopsie zum Nachweis der Lymphomzellen erforderlich. Zusätzlich muss eine monoklonale Vermehrung von IgM im Blut nachgewiesen werden. Vor Beginn der Behandlung eines Patienten sind ausführliche Untersuchungen (Staging) unerlässlich, siehe Tabelle 2. Tabelle 2: Untersuchungen bei Verdacht auf Morbus Waldenström Krankengeschichte und Krankheitszeichen, insbesondere B-Symptome körperliche Untersuchung 3
6 großes Blutbild mit Zellzählung, Differentialblutbild und Retikulozyten Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), Gesamteiweiß, Eiweiß - Elektrophorese GOT, GPT, AP, Gamma GT, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker LDH, Beta 2 Mikroglobulin Quick - Wert, PTT Immunglobuline quantitativ im Blut und im Urin Immunphänotypisierung bei leukämischem Verlauf Bildgebende Verfahren, falls klinisch erforderlich Spiegelung des Augenhintergrunds, vor allem bei Sehstörungen im Rahmen des Hyperviskositätssyndroms Vor Beginn einer Behandlung sind Untersuchungen der Lungenfunktion und des Herzens (ÉKG, Echokardiographie) erforderlich. Sie dienen der Beurteilung von Risiken durch die Chemotherapie. 3.2 Was bedeutet die Stadieneinteilung? Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Ann-Arbor-Klassifikation. Da beim Morbus Waldenström das Knochenmark befallen ist, werden alle Patienten in das Stadium IV eingeordnet. 3.3 Gibt es besondere Risikogruppen? Für die Prognose entscheidend sind Alter Beta-2-Mikroglobulin Mangel an Blutzellen (Blutbild) Immunglobulin M Diese vier Faktoren wurden im Prognose-Index International Scoring System for Waldenström s Macroglobulinemia (ISSWM) zusammengefasst. Im ISSWM werden drei Risikogruppen unterschieden, siehe Tabelle 3 und 4. Tabelle 3: Risikofaktoren beim Morbus Waldenström Alter > 65 Jahre Hämoglobin 11,5 g/dl Thrombozyten /µl Beta 2 Mikroglobulin > 3 mg/l IgM > 70 g/l Tabelle 4: Berechnung des Prognose-Index beim Morbus Waldenström Risiko Berechnung der Risikofaktoren Anmerkung niedrig 0 1 Patienten im Alter über 65 Jahre werden immer in die mittlere Risikogruppe eingestuft mittel 2 oder Alter über 65 Jahre hoch 3 5 4
7 4 Behandlung Wie wird ein Morbus Waldenström behandelt? Wann wird behandelt? Patienten mit Morbus Waldenström werden nur und erst dann behandelt, wenn belastende Krankheitszeichen auftreten: B-Symptome, Mangel an Blutzellen, Einschränkung der Lebensqualität durch den Morbus Waldenström, Hyperviskositätssyndrom, Nervenstörungen durch das Immunglobulin M. Die Behandlung richtet sich nach dem Allgemeinzustand und nach eventuell vorhandenen, anderen Erkrankungen des Patienten. Bisher wurden nur sehr wenige vergleichende Studien veröffentlicht. Ein Schema für die Entscheidungen über die Behandlung ist in Abbildung 1 dargestellt. Abbildung 1: Entscheidung über die Erstbehandlung beim Morbus Waldenström Legende: Hyperviskosität - Dickflüssigkeit des Bluts aufgrund der hohen Konzentration an Immunglobulin M mit Krankheitszeichen, Plasmapherese Eiweißaustausch; Wie sieht die Erstbehandlung aus? 1. Beim Hyperviskositätssyndrom ist eine Plasmapherese, d. h. ein rascher Austausch des Eiweiß, notwendig. Dies allerdings nur selten erforderlich. Daran schließt sich eine medikamentöse Behandlung an. 2. Standard für die Induktion bei Patienten in gutem Allgemeinzustand ist die Immunchemotherapie. Das ist die Kombination von Rituximab mit einer Chemotherapie. Mögliche Formen der Immunchemotherapie sind R-CHOP und R-Bendamustin, siehe Tabelle 5. 5
8 3. Bei älteren Patienten in schlechtem Allgemeinzustand ist eine Einzelbehandlung mit Rituximab die Alternative. Allerdings ist das Ansprechrate mit % niedriger als bei der Immunchemotherapie. Auch die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung ist deutlich kürzer. Das Ansprechen auf eine Rituximab-Behandlung bei Patienten mit Morbus Waldenström kann verzögert sein. Die mittlere Zeit bis zum Ansprechen liegt bei über 4 Monaten. Gerade zu Beginn einer Behandlung kann es sogar zu einem Anstieg des IgM mit dem Risiko für ein Hyperviskositätssyndrom kommen. Bei Patienten mit IgM Werten über 50 mg / dl sollte deshalb vor Gabe von Rituximab die Eiweißkonzentration durch eine Plasmapherese gesenkt werden. 4. Die Radioimmuntherapie ist in der Regel bei Patienten mit Morbus Waldenström wegen des hohen Risikos einer Schädigung des Knochenmarks nicht einsetzbar. 5. Der Stellenwert der Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation ist derzeit im Rahmen der Erstbehandlung nicht gesichert 6. Eine Erhaltungstherapie gehört beim Morbus Waldenström nicht zum Standard in der Erstbehandlung. Tabelle 5: Kombinierte Immunchemotherapie (Regime) Schema Medikamente Tage der Behandlung Wiederholung R-FC Rituximab Fludarabin Cyclophosphamid Tag 0 (oder 1) Tag 2 und 3 Tag 2 bis 4 alle 4 Wochen 4 6 Zyklen R-Bendamustin Rituximab Tag 0 (oder 1) Tag 1 und 2 alle 4 Wochen 4 6 Zyklen R-CHOP Rituximab Cyclophosphamid Doxorucibin Vincristin Prednison Tag 0 (oder 1) Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1-5 alle 3 Wochen 6 Zyklen Rituximab Monotherapie Rituximab Tag 1, 8, 15 und 22 alle 4 Wochen 4 6 Zyklen Wie wird bei einem Rückfall behandelt? 1. Bei einer Zeit von über 6 Monaten zwischen Ende der Erstbehandlung und dem Rückfall kann ein erneuter Versuch mit einer Immunchemotherapie gemacht werden. 2. Eine Behandlung mit einer Kombination, die Fludarabin enthält, verlängert die Zeit bis zum erneuten Rückfall im Vergleich mit Chlorambucil. Die Gesamtüberlebenszeit wird dadurch allerdings nicht verlängert. 3. In einer Reihe von kleineren Studien wurde die Wirksamkeit neuer Ansätze beim Morbus Waldenström gezeigt, z. B. mit Bortezomib oder mit Thalidomid. Größere Studien zur Bestätigung dieser Ergebnisse stehen aus. 4. Bei jüngeren Patienten kann individuell eine Konsolidierung mit Hochdosistherapie und allogener Stammzelltransplantation diskutiert werden. 6
9 5 Kontrollen 5.1 Welche Kontrollen sind sinnvoll? In welchen Abständen? Unter Behandlung und unmittelbar nach Behandlung Ziele sind die Erkennung von Komplikationen und Nebenwirkungen. Dazu dienen Krankengeschichte und körperliche Untersuchung Blutbild, Differentialblutbild, LDH Leber- und Nierenwerte, gegebenenfalls weitere Laboruntersuchungen Nach der Hälfte der Induktion, nach Abschluss der Induktion sowie bei Verdacht auf Fortschreiten der Krankheit oder auf Komplikationen Ziel ist die Kontrolle des Krankheitsverlaufs Kontrolle der Laborbefunde (IgM) und der Krankheitsherde, die vor der Behandlung auffällig waren Ausschluss von Komplikationen (Leber- und Nierenwerte, Echokardiographie, Röntgen Brustkorb, gegebenenfalls Lungenfunktion) Nach Abschluss der Behandlung Morbus Waldenström ist eine chronische Krankheit. Rückfälle können auch nach Jahren auftreten. In den ersten 2 Jahren nach Erreichen einer Remission sind Verlaufskontrollen als Nachsorge (Erkennung von Rückfällen, Erkennung von Langzeitnebenwirkungen z. B. der Schilddrüse, Auftreten von Zweiterkrankungen) in dreimonatigen Abständen sinnvoll, ab dem dritten Jahr in zwölfmonatigen Abständen. Hierzu gehören Krankengeschichte und körperliche Untersuchung Blutbild, Differentialblutbild LDH, Leber- und Nierenwerte Kontrolle der Laborbefunde (IgM) und der Krankheitsherde, die vor der Behandlung auffällig waren weiterführende Untersuchungen je nach Befunden oder Beschwerden 7 Weitere Infos Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe: Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome: 7
10 8 Wer behandelt? 8.1 Onkologische Zentren Liste zertifizierter Onkologischer Zentren: DGHO Mitgliederdatenbank DGHO Mitgliederverzeichnis: 9 Anschriften der Verfasser Prof. Dr. med. Christian Buske Universitätsklinikum Ulm Innere Medizin III Inst. f. Experimentelle Tumorforschung Albert-Einstein-Allee Ulm Tel: Fax: Prof. Dr. med. Martin Dreyling Klinikum der Universität München Med. Klinik und Poliklinik III Großhadern Marchioninistr München Tel: Fax: Prof. Dr. med. Michael Herold Helios Klinikum Erfurt GmbH 4. Medizinische Klinik Hämatologie / internistische Onkologie Nordhäuser Str Erfurt Tel: Fax: michael.herold@helios-kliniken.de 8
11 Prof. Dr. med. Mathias J. Rummel Klinikum der Justus-Liebig-Universität Giessen Medizinische Klinik IV StiL-Studienzentrale Klinikstr Gießen Tel: Fax: Disclaimer Mein Onkopedia richtet sich an Patienten, Angehörige und alle Interessierten. Es basiert auf den aktuellen Leitlinien der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. für Ärzte, zusammengefasst in Onkopedia. Diese werden in Kooperation mit der OeGHO Österreichische Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der SGMO Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Onkologie, der SGH+SSH Schweizerische Gesellschaft für Hämatologie und der GPOH Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, erstellt. Fachbegriffe und Medikamente sind in einem getrennten Verzeichnis erklärt. Mein Onkopedia bietet Informationen, es ersetzt in keinem Fall die persönliche ärztliche Betreuung bei Erkrankung und Beschwerden. 9
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